PET/CT在子宮內膜癌中的應用

劉豆豆　劉亦菲　張廷杰　程木華

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·述評·

PET/CT在子宮內膜癌中的應用

劉豆豆劉亦菲張廷杰程木華

通訊作者簡介：程木華，醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師?，F任中山大學附屬第三醫院核醫學科主任，中山大學附屬第三醫院核醫學教研室主任，中山大學醫學影像核醫學課程負責人之一，廣東省中西醫結合學會核醫學專業委員會副主任委員，廣東省醫療行業協會醫學影像管理分會的副主任委員，中華醫學會核醫學分會治療學組委員，中國醫學影像技術研究會核醫學分會委員，廣東省醫學會核醫學分會常委，JNPC雜志編委，多個國內外雜志特邀審稿專家。精通單光子發射計算機體層攝影術/計算機X線體層掃描(SPECT/CT)、正電子發射型計算機體層攝影術/計算機X線體層掃描(PET/CT)的各種疾病影像診斷及疑難雜癥的影像分析；擅長甲狀腺系列疾病診治，尤其在甲狀腺疾病的鑒別診斷，甲狀腺癌、甲狀腺功能亢進131I治療和皮膚血管瘤敷貼治療等方面具有豐富臨床經驗。主要從事分子核醫學的基礎及臨床研究，獲得國家自然科學基金以及參與省部科研基金等支持的多個科研課題。近5年發表學術論文60多篇，其中SCI雜志收錄論文10多篇，參編6本專著。1997年獲中山醫科大學醫療成果三等獎1項，2013年獲計算機軟件著作權專利1項，2014年獲廣東省科技成果獎三等獎1項。

子宮內膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，總體預后較好，準確的術前分期及評估子宮外受累風險決定了手術方式和范圍。正電子發射型計算機體層攝影術/計算機體層掃描不僅在診斷子宮內膜癌盆腔、腹主動脈旁淋巴結轉移、遠處轉移及評價預后、復發診斷等方面具有其獨特的價值，而且原發灶的最大標準攝取值、腫瘤代謝總體積和病灶總糖酵解量等參數更有望作為術前評估子宮內膜癌預后的重要無創性指標。

正電子發射體層攝影術；子宮內膜癌；復發；淋巴結轉移

子宮內膜癌(EC)是女性婦科常見的腫瘤之一，約占女性總惡性腫瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]。美國癌癥協會最新數據，2016年預計EC新發60 050例(7%)、死亡10 470例(4%)，其中預計新發人數已超過宮頸癌(12 990例)，是女性繼乳腺癌、肺癌、結直腸癌外的第四大惡性腫瘤，占婦科惡性腫瘤的首位[2]。在我國，隨著人均壽命的延長、飲食結構的改變、節育器和性激素替代治療的應用，EC發病率正逐年上升，2015年預計EC的發生率和死亡率分別為63.4/100 000和21.8/100 000[3]。EC臨床癥狀典型，75%患者就診時為早期，總體預后較好，Ⅰ～Ⅳ期的5年平均生存率分別為85%、70%、50%、18%，但仍有20%～25%的患者在3年內復發，合并區域盆腔淋巴結、腹主動脈旁淋巴結轉移的EC患者生存率分別僅為57.0%、49.4%[4-5]。

EC分Ⅰ型和Ⅱ型，其中以Ⅰ型最常見，約占90%，好發于絕經早期，多在子宮內膜增生的基礎上發生癌變，分化及預后良好；Ⅱ型為非子宮內膜樣腺癌，包括漿液型乳頭狀癌、透明細胞癌及癌肉瘤等，好發于老年女性，預后差，較早發生轉移或浸潤。目前按FIGO分期及組織分化程度將Ⅰ型EC分為G1～G3級(高-中-低分化)，低危指Ⅰ型G1 /G2級FIGO ⅠA期，中危指Ⅰ型G1 /G2級FIGO ⅠB期或Ⅰ型G3級FIGO ⅠA期，高危指Ⅱ型G3級FIGOⅠB 或FIGO Ⅱ～ Ⅳ期[6]。EC治療首選手術，術式的選擇和范圍取決于EC分期及子宮外受累的風險，因此術前準確地評估原發灶范圍、子宮肌層浸潤深度、子宮頸、子宮旁受累程度、淋巴結或遠處轉移情況，術后定期監測以評估復發、轉移對手術方式的選擇及判斷預后至關重要。

一、EC18F-FDG PET顯像原理

與傳統影像學檢查相比，正電子發射型計算機體層攝影術/計算機體層掃描(PET/CT)在病變形態、解剖改變前便可發現代謝、功能的異常，從而可提前發現早期的病變。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET的主要原理是靜脈注射的葡萄糖類似物18F-FDG，通過細胞膜上的葡萄糖轉運體進入細胞，被胞漿中的己糖激酶磷酸化，后者既不能被特異度的果糖-1-激酶進一步分解，也不能去磷酸化而溢出，故而長時間滯留于細胞內。胞漿中6-磷酸-18F-FDG的量反映了組織細胞的葡萄糖代謝水平，而大部分惡性腫瘤葡萄糖高代謝特點使其呈18F-FDG高攝取。正常子宮體呈低代謝，絕經前婦女的卵巢和子宮內膜FDG攝取隨月經周期呈生理性波動，排卵期和月經期子宮內膜的標準攝取值(SUV)通常高于增殖期和分泌期，而卵巢約81%FDG攝取在卵泡晚期及黃體早期增高。絕經后婦女的子宮內膜及卵巢攝取18F-FDG非常少，若絕經后子宮內膜或卵巢、附件局限性代謝增高，一般需要進一步檢查或隨訪，而卵巢在排除良性病變前基本上考慮為惡性[7-10]。了解女性生殖系統在月經周期中各階段攝取18F-FDG情況，對子宮內膜的生理、病理性改變的鑒別至關重要。因此對于絕經前患者，PET/CT檢查的理想時間應是月經周期前或后。

二、PET/CT在EC原發灶的應用價值

分段診斷刮宮和宮腔鏡檢查為術前診斷EC類型和級別的金標準，但不能判斷肌層浸潤的深度及周圍侵犯情況，不能用于分期，同時分段診刮為非直視下操作，診刮組織物有限，其準確度易受影響，特別是EC合并子宮內膜不典型復雜性增生時容易漏診，因此術前需結合影像學檢查評價EC的范圍[11]。惡性腫瘤細胞增殖快，糖酵解增高，典型的EC在PET/CT上常表現為增厚的子宮內膜或腫塊，18F-FDG高攝取。但是子宮內膜增生、子宮內膜炎、子宮內膜息肉及宮腔積膿等良性病變也攝取18F-FDG，呈假陽性[12]。繼發于子宮內膜增生基礎上的小灶性癌變(部分ⅠA)，由于PET空間分辨率較低，當腫瘤細胞尚不足以表現出糖代謝改變時呈假陰性。Kakhki等[13]的薈萃分析中發現雖然PET/CT在診斷EC原發灶的敏感度和特異度高達81.8% (77.9%～85.3%)和89.8% (79.2%～96.2%)，但是仍不推薦PET/CT作為EC篩查及原發灶初始診斷的首選影像學檢查方法。因為MRI對EC肌層浸潤深度的診斷準確度高達90%以上，Gallego等[14]在51例EC患者的前瞻性研究中，發現表觀彌散系數(ADC)診斷子宮肌層浸潤深度與術中冰凍切片的準確度一致，均為90.2%，比MRI常規序列準確度更高，甚至提出若術前行MRI常規序列+彌散加權成像(DWI)+ADC圖，將有望免去冰凍組織切片檢查。

三、PET/CT在EC分期中的應用價值

子宮肌層浸潤的深度決定EC的臨床分期，小于50%為ⅠA期，大于50%為ⅠB期，ⅠB期提示患者中-高危，大約30%ⅠB期患者發生淋巴結轉移，而淋巴結轉移是預后不良的指征。PET/CT評價肌層受累深度仍有一定的局限性，特別是ⅠA期。Antonsen等[15]分析了318例ⅠA～ⅣB EC患者PET/CT、MRI和二維超聲的表現，同時對比了均行3種影像學檢查的133例患者診斷腫瘤浸潤程度的情況，其中PET/CT的敏感度、特異度及準確度分別88.9%、43.5%、63.9%，MRI和二維超聲相應為88.9%、57%、66.7%和69.4%、74.4%、73.2%，PET/CT及MRI有相似的功效，二維超聲雖然敏感度相對較低，但是特異度和準確度最高，PET/CT及MRI的陰性預測值均在92%以上，提示PET/CT可以篩選出無深肌層浸潤的患者，從而避免過度手術，特別是育齡期及一般情況差的患者。在宮頸侵犯方面，三者特異度和準確度均較高，但是敏感度均較低。

研究表明，區域淋巴結轉移是影響EC預后的重要因素，FIGO建議把盆腔淋巴結轉移評為ⅢC1期，主動脈旁淋巴結轉移評為ⅢC2期，而腹腔或腹股溝區淋巴結轉移評為Ⅳ期。對淋巴結轉移灶早期、準確的判斷在EC分期上至關重要。PET/CT作為無創的檢查，結合病灶代謝及解剖的優勢，可在術前發現常規CT及MRI未能確診的、在淋巴結形態及密度改變前的5～9 mm微小淋巴結轉移灶，以及單純的腹主動脈旁淋巴結轉移和腸系膜、腹腔等遠處隱匿性的轉移灶。雖然有學者認為，MRI在診斷淋巴結轉移上有一定的優勢，但是Park等[16]分析比較53例患者的PET/CT和MRI表現，發現無論是盆腔淋巴結還是腹主動脈旁淋巴結，PET/CT均較MRI有較高的敏感度和特異度。Antosen等[15]的研究也證實PET/CT較MRI的敏感度更高(85.7% vs. 57.1%)。但是 Kitajima等[17]卻發現磁共振彌散加權成像(DWI)較PET/CT有較高的敏感度(83% vs. 38%)，但是特異度 (51% vs. 96%) 及準確度(57% vs. 86%)均較低，這可能與DWI主要反映的是細胞內水分子擴散有關，DWI的信號受細胞密度、細胞膜完整性以及T2信號的影響，若細胞密度足夠高或者存在T2穿透效應，即使正常的淋巴結也可表現為高信號。Kakhki等[13]分析16篇文章，結果顯示PET/CT診斷淋巴結轉移的敏感度雖然僅有72.3%，但是特異度和準確度卻高達92.9%和95%。Crivellaro等[18]比較了76例臨床Ⅰ期高危EC患者術后病理與PET/CT顯像結果，發現診斷淋巴結轉移的敏感度達78.6%，但是特異度和陰性預測值高達98.4%和95.3%，并且淋巴結轉移與原發灶最大標準攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝總體積 (MTV)、病灶總糖酵解量(TLG)相關。多項研究均表明，PET/CT在診斷淋巴結轉移中有較高的特異度，但是敏感度相對稍低，可能是病灶攝取FDG的量受病灶葡萄糖轉運體、己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的水平影響，只有當病灶含有足夠的腫瘤細胞(104～107)才能使增強的葡萄糖代謝在PET/CT上表現出來，而對低級別或組織學為漿液型或黏蛋白型癌的檢出率欠佳[19]。

在初始診斷時，4%～6%的EC患者已經發生遠處轉移[5]。Kakhki等[13]報道，PET/CT診斷轉移灶的敏感度和特異度均在95%以上，Grisaru等[20]的研究發現PET/CT診斷轉移灶的準確度高達100%，比同期傳統影像學(MRI, CT, 超聲) 多發現28%的病灶，這主要是因為PET/CT為全身顯像，其對病灶的檢出率較局部檢查更高，特別是隱匿的、非常規位置的病灶，比如網膜、腹盆腔外組織(鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結等)以及肌肉內轉移灶，Ho等[21]和Ortas等[22]就分別報道了經PET/CT發現EC右側棘突旁肌內轉移及早期EC僅腹股溝淋巴結轉移的少見病例，而這些特殊部位的遠處轉移灶往往是傳統影像學檢查容易忽略的。

四、PET/CT評估EC療效、復發及其預后的價值

EC缺乏特異性的腫瘤標記物，使臨床評估療效、監測復發和轉移有一定的困難，PET/CT在病灶大小變化的基礎上結合SUV的變化反映療效。Nishiyama等[23]發現利用病灶18F-FDG攝取變化評價治療反應的敏感度和特異度高達90%和80%。Sharma等[24]隨訪了101例懷疑復發的EC患者(51例復發)，PET/CT診斷復發的敏感度、特異度及準確度分別達88.9%、93.6%和91%，其中76例患者在1個月內同時給予傳統影像學檢查(CI)評價復發與否，發現PET/CT相對CT(包括增強CT)和(或)MRI對治療后可疑復發的患者在診斷復發時有更高的特異度(96.4% vs. 62%)、準確度(92.1% vs. 76.3%)、陽性預測值(97.7% vs. 78.4%) 和陰性預測值(84.3% vs. 72%)，但是兩者的敏感度相當(89.5% vs. 85.1%)。Kadkhodayan等[25]報道PET/CT診斷EC治療后復發的敏感度高達95.8%，特異度為92.5%，并改變了22%～35%患者的治療方式。Ozcan Kara等[26]的研究也證實了這點，該研究中PET/CT診斷EC治療后復發的敏感度更高達100%，敏感度及準確度明顯優于傳統影像及腫瘤標記物糖鏈抗原125。鑒于低劑量CT較差的組織分辨率，很多臨床工作者建議采用PET結合增強CT評估EC復發，但是Kitajima等[27]對比了PET增強CT與低劑量CT，發現兩者在評價復發方面無明顯差異。

PET/CT不僅可提供影像資料，還可進行定量分析，其中常用定量指標為SUVmax，與腫瘤的增殖、侵襲性以及葡萄糖轉運體的表達有關。多項研究發現，原發灶SUVmax越高，病灶侵襲性越強、預后越差、越易復發或轉移[7,28-32]。Nakamura等[30]隨訪了106例EC患者，發現原發灶SUVmax較高的患者無疾病進展生存率及總體生存率均低于原發灶SUVmax相對低的患者，Ⅲ、Ⅳ期患者尤為明顯。多項研究證實原發灶SUVmax是總生存率的獨立預后因素，并且原發灶SUVmax在16.42～18.51為判斷預后的截斷值[30-32]。但是，SUVmax僅代表腫瘤單一的代謝最活躍點，不能評估整個腫瘤負荷，故而有學者提出了其他的定量指標，例如MTV和TLG。Liu等[33]收集了15例ⅣB期患者治療前的PET/CT，發現MTV和TLG可很好地預測總生存率，當MTV大于450 ml時預后非常差，需要更積極的治療方式，但是該研究樣本量太少并且有選擇性偏倚。Shim等[34]分析了84例Ⅰ～Ⅳ期EC患者術前MTV與TLG，當MTV ≥ 17.15 ml 、TLG ≥ 56.43時，患者更易發生淋巴結轉移及術后復發，是預測腫瘤復發的獨立因素。但是，目前有關MTV和TLG在EC中應用的研究比較少，并且尚無勾畫MTV的統一標準，使得這2個參數在臨床上應用仍受到一定的限制。

五、展　望

PET/CT在EC盆腔、腹主動脈旁淋巴結轉移、遠處轉移及評價預后、復發診斷等方面具有其獨特的價值，不僅可以指導手術方式的選擇，避免不必要的過度手術，而且原發灶SUVmax、MTV、TLG更有望作為一種術前評估預后的重要無創性參數。但是，PET/CT顯像在EC術前診斷存在不足，即便在子宮肌層浸潤方面，其效能僅與MRI相似。但是，將PET/CT與MRI設備的結合應用，不僅彌補了PET/CT在評估原發灶浸潤范圍的不足，提高了單純MRI診斷淋巴結轉移的準確度，而且最大化地降低了術后盆腔結構紊亂對鑒別腫瘤復發的影響，增加了肝臟轉移瘤檢出的敏感度。也許將來PET/MRI有可能為EC的診斷開創新的格局。

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(本文編輯：林燕薇)

Application of PET/CT in endometrial carcinoma

Liu Doudou, Liu Yifei, Zhang Tingjie, Cheng Muhua.

Department of Nuclear Medicine, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China Corresponding author, Cheng Muhua，E-mail:chmarka@163.com

Endometrium carcinoma is one of the most common malignant tumors in gynecology, and the overall prognosis is good. Accurate preoperative staging and assessment of the risk of ectopic involvement determine the surgical approach and scope. PET/CT has a unique value in diagnosis of endometrium carcinoma, lymph node metastases of pelvic and para-aortic, distant metastasis, evaluating prognosis and recurrence diagnosis, etc. Furthermore, parameters such as maximum standard uptake value of primary lesion, total volume of cancer metabolism and total lesion glycolysis, etc, are expected to be the important non-invasive index to evaluate the prognosis of endometrial carcinoma.

Positron emission tomography; Endometrial carcinoma; Recurrence;Lymph node metastasis

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.08.001

510630 廣州，中山大學附屬第三醫院核醫學科

，程木華，E-mail:chmarka@163.com

2016-05-05)