恩替卡韋聯合胸腺肽α1用于干擾素治療失敗的慢性乙型肝炎64例療效分析

劉偉　姜紅

[摘要]目的 觀察干擾素治療失敗的慢性乙型肝炎患者，使用恩替卡韋（ETV）聯合胸腺肽α1（Tα1）進行抗病毒治療的效果。方法 選擇64例患者，患者血清谷丙轉氨酶（ALT）均高于正常值2倍以上且不超過正常10倍；乙型肝炎表面抗原（HBsAg）乙型肝炎E抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）均呈陽性；停用干擾素治療52周以上，期間均未接受抗病毒治療和免疫調節劑治療。隨機分為治療組（ETV+Tα1）和對照組（單用ETV）各32例。觀察治療52周。定期檢查肝功能、腎功能、肝纖維化、HBV-DNA及乙型肝炎病毒標記物（HBVM）等指標變化。結果 療程結束，在肝功能改善及HBV-DNA定量下降方面，治療組與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；在肝纖維化各項指標和HBeAg血清學轉換方面，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；治療組總有效率為78.12%（25/32）明顯高于對照組的40.62%（13/32）差異有統計學意義（P<0.05）。結論 臨床醫師在對待由各種原因而導致干擾素治療失敗的CHB患者，選擇ETV聯合Tα1進行抗病毒治療，安全性和耐受性良好，可使大部分CHB患者獲得持久的血清學應答，而長期受益。

[關鍵詞]乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎；干擾素；恩替卡韋；胸腺肽α1

[中圖分類號]R512.62 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）12-33-04

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的全球性公共問題，且HBV-DNA載量越高而發生乙型肝炎相關肝硬化及肝癌的危險性越高。治療cHB關鍵是，最大限度抑制HBv復制。干擾素（IFN）應用于臨床治療CHB已有20余年，目前仍是臨床醫生首選抗病毒藥物之一。但因其療效有限，且副作用較多，部分患者因治療應答不佳或耐受性差中斷治療或未達到有效療程而導致治療失敗。對待這部分CHB患者的治療是臨床上較棘手的問題。

為了研究對干擾素治療失敗的CHB患者的抗病毒治療，我們應用ETV聯合Tα1對這部分患者進行治療和觀察，臨床上取得較好的療效。現報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

本研究從2008年5月～2014年5月止，選擇臨床病例64例，男36例，女28例。年齡20～54，平均（40.1±9.0）歲；病程3～21年。平均8.6年；診斷符合我國2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的標準。所有入選患者均用過IFN治療（聚乙醇干擾素25例，普通干擾素39例），療程26～72周；其中IFN治療應答不佳者（用藥26周以上HBV-DNA定量下降幅度<2Log copies/mL）26例；干擾素耐受不佳者38例（長期低熱、乏力6例，中度脫發以上8例，白細胞下降明顯9例，惡心腹脹5例，精神抑郁、嚴重焦慮或味覺嗅覺異常5例，嚴重斑丘疹、白斑3例，感覺運動神經異常2例）。所有病例均停用IFN至少52周以上，期間未曾用過抗病毒藥及免疫調節劑；ALT均高于正常值2倍以上，且不超過10倍；HBsAg、HBeAg、HBcAb、HBV-DNA均呈陽性；排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性、藥物性、脂肪性和自身免疫性肝病及嚴重心、腦、腎疾病。隨機分為治療組和對照組各32例，兩組患者在性別、年齡、病程、實驗室檢測指標等方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

治療組給予ETV（上海施貴寶制藥有限公司，H20052237）0.5mg口服，1次/d；Tα1（邁普新成都地奧公司，H20020545）1.6mg，皮下注射，3次/周。對照組單用ETV，其方法、劑量及療程與治療組相同。兩組均用藥觀察52周。

1.3觀察指標

治療前后定期觀察兩組肝功能、肝纖維化、HBVM、HBV-DNA以及血常規、腎功能、心肌酶譜、心電圖和肝膽B超等。同時觀察藥物不良反應。

1.4療效判定指標

完全應答：肝功能及肝纖維化指標復常；HBV-DNA陰轉；HBeAg血清學轉換。部分應答：肝功能及肝纖維化指標標基本復常；HBV-DNA陰轉；HBeAg陰轉。無應答：未達到完全應答和部分應答標準者。

1.5統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標變化

兩組患者治療13周后肝功能指標即得到明顯改善；26周時，治療組與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05）；隨著抗病毒用藥時間延長，52周時兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者治療后血清肝纖維化指標改善情況

兩組患者治療26周和52周時，血清HA、PC-111及LN均明顯改善，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）；治療組52周時，肝纖維化指標下降明顯，與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 HBVM指標變化和HBV-DNA定量水平變化

兩組患者經抗病毒治療后，能快速抑制HBV復制。隨著用藥時間增加HBV-DNA陰轉、HBeAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率均升高。在觀察中我們發現，治療組中HBV-DNA陰轉最早出現在第2周（對照組則出現在第4周）；HBeAg陰轉最早出現在第4周（對照組出現在第8周）；HBeAg血清轉換最早出現在第6周（對照組出現在第14周）。兩組病毒學指標陰轉情況見表3。

2.4治療52周療效對比

治療組完全應答19例，部分應答4例，總有效率71.87%（23/32）；對照組完全應答9例，部分應答6例，總有效率46.87（15/32），兩組比較差異有統計學意義P<0.05。

2.5用藥安全及不良反應

治療組2例，對照組3例服用ETV初期患者有胃部不適感、腹脹，隨用藥時間增加，癥狀逐漸消失；治療組有3例Tα1用藥初期有低熱、乏力、嗜睡等癥狀，繼續用藥后癥狀逐漸消失。兩組未發生耐藥情況，未見其他不良反應。

3.討論

近年來，醫學界對CHB的抗病毒治療已達成共識。即最大限度地長期抑制HBV復制或消除HBV，達到減輕肝細胞炎癥、壞死及纖維化，延緩和防止各種并發癥的發生。改善患者生活質量。IFN可通過直接抗病毒作用抑制HBV復制，同時具有調節免疫功能作用，而廣泛用于臨床。然而IFN作為一種蛋白質，具有一定的免疫原性，治療后可刺激機體免疫系統產生相應的抗體，這可能是影響療效的因素之一。對有家族乙肝背景的患者、HBV攜帶者、肝功能輕度異常的CHB以及機體對HBV的免疫應答能力低或呈免疫耐受者，治療效果均不理想。此外由于IFN的副作用較多，部分病人不能耐受而中斷治療或療程不足導致治療的失敗。針對這部分CHB患者選擇合理的抗病毒治療方案，是臨床亟待解決的課題。

ETV是目前公認的抗HBV一線藥物之一。ETV為鳥嘌呤核苷酸類似物，通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽。三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV-DNA正鏈合成。從而阻止病毒核酸合成，達到強有力的抑制HBV復制。減輕肝組織的炎癥和壞死程度。同時該藥還有高耐藥基因屏障，耐藥基因屏障是指發生耐藥所需要的變異位點數目。數目越多，說明耐藥的基因屏障越高，發生耐藥的幾率越低。反之發生耐藥的幾率就會越高。只有三個耐藥位點（rtT184、rtS202和rt M205）同時變異才會耐藥。這使得ETV在治療中保持極低的耐藥率。然而CHB的抗病毒治療需要長期用藥，ETV產生耐藥性也只是時間的問題。而一旦出現耐藥性，無疑會降低療效。另外，ETV無調節機體免疫作用。治療一年內對CHB患者的HBeAg陰轉及HBeAg血清學轉換率，亦遠低于以調節免疫為基礎的IFN治療。

Tα1是一類人工合成的具有28個氨基酸組成的高純度蛋白質，它能夠協同人體的免疫調節功能，改善機體的免疫狀況。由于CHB患者的細胞免疫存在不同程度的損害，表現為CD4+、CD8+T淋巴細胞數量減少，導致人體的自主防御功能降低，抗病毒能力減弱。而Tα1能通過增強T淋巴細胞亞群Th1細胞的活性，并提高人體自然殺傷細胞活性，促進內源性IFN形成，最終增強人體抗炎及抗感染能力，而充分發揮更加持久的抗病毒能力。

臨床研究顯示：治療組聯合用藥52周，在肝纖維化指標、HBeAg陰轉及HBeAg血清轉換等方面，均優于對照組（P<0.05）。且用藥安全不良反應少。治療組總有效率高達71.87%，明顯高于對照組的46.87%。說明應用ETV快速、強效抑制HBV-DNA復制，聯合Tα1疊加了抗病毒治療效果，減輕肝臟炎癥、壞死及纖維化。Tα1的后續作用可持續提高機體免疫功能，較好地促進HBeAg血清學轉換，使CHB患者獲得比較穩定的免疫學控制，減少耐藥率的發生，而長期受益。因此，對于臨床上IFN治療失敗而迫切需要治療的CHB患者，選擇ETV聯合Tα1優于單用ETV，不失為一種理想的治療方案，大部分患者可獲得持久的血清學應答，值得臨床應用。