他克莫司聯合中藥治療特發性膜性腎病1例報道并文獻復習

楊魯瑩　郭兆安　裴可

[摘要]隨著腎活檢技術的不斷提高、普及，特發性膜性腎病（IMN）的檢出率越來越高。他克莫司作為2012年KIDGO指南重點推薦治療IMN的藥物，顯示出其明顯的療效。該例IMN患者采用中西醫結合的治療方案，用他克莫司，并聯合激素，同時配合自擬方劑益氣通絡飲加減運用，短期內尿蛋白持續降低，白蛋白逐漸升高，取得滿意臨床效果。

[關鍵詞]他克莫司；特發性膜性腎病；中藥；病例報道

[中圖分類號]R692.6 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）12-225-04

隨著腎活檢技術的不斷提高、普及，特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）的檢出率越來越高，據文獻報道，IMN約占原發性腎小球疾病的9.89%。他克莫司作為2012年KIDGO指南重點推薦治療IMN的藥物，顯示出其明顯的療效。茲就他克莫司聯合中藥治療IMNl例報道如下并復習文獻。

1.病例資料

病史：患者孫×，男，40歲，因“反復雙下肢水腫伴尿蛋白陽性19個月”于2015年4月23日第1次來我院就診。患者19個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，遂于當地醫院住院治療，給予活血化瘀、改善循環、減少尿蛋白等對癥支持治療，并于2013年9月22日給予強的松60mg，晨起頓服。出院后多次復查24h尿蛋白定量未見減少。2014年1月10日于山東省立醫院行腎活檢，病理診斷：膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期），并于2014年1月22日給予環磷酰胺0.6g靜脈滴注，后因肝功損害，未繼續使用，并自行停服強的松。為求進一步治療，遂來我院，癥見：雙下肢凹陷性水腫，雙膝關節疼痛，體力尚可，余無明顯不適，納眠可，大便質稀，日2次，排便不暢，夜尿2～3次，舌黯苔薄白，脈沉弦。

體格檢查。T：37℃，P：83次/min，R：19次/min，BP：130/100mm Hg。患者一般情況可，查體合作，皮膚黏膜無黃染、瘀斑及紫癜，淺表淋巴結未觸及腫大，耳鼻口無異常，眼瞼無浮腫，咽部無充血，雙側扁桃體無腫大，頸軟，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，心率83次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢凹陷性水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查。尿常規：尿蛋白3+，潛血1+；24h尿蛋白定量：10.806g；血常規：血紅蛋白162g/L，紅細胞5.42×10¹²/L，血小板197×10⁹/L；血生化：白蛋白26g/L，白球比1.2，總膽固醇11.16mmol/L，甘油三酯3.56mmol/L，低密度脂蛋白8.14mmol/L，肌酐86.21umol/L，尿素氮6.30mmol/L，胱抑素1.38mg/L；雙腎彩超：雙腎實質回聲略增強，左腎10.3cm×5.5cm，右腎11.9cm×6.4cm；感染系列：（一）。

腎活檢電鏡所示：腎小球系膜細胞及系膜基質無明顯增生擴大，毛細血管壁基底膜彌漫型增厚，基底膜上皮下可見較多的電子致密物沉積，節段性釘突形成，足突細胞彌漫性足突融合；免疫熒光結果：共檢查4個腎小球，沿毛細血管壁顆粒狀熒光分布：IgA-，IgG+++，C3+，F-，IgM-，Clq；HE及特殊染色：共查見21個腎小球，顯示腎小球毛細血管壁彌漫輕度增厚，系膜區節段輕度增殖。系膜細胞3～4個/增殖區，系膜基質節段輕度擴大，MASSON染色腎小球毛細血管壁散在噬復紅蛋白沉積，腎小管灶性萎縮，其余部分上皮細胞腫脹，顆粒空泡變性，可見少量蛋白管型，腎間質灶性水腫纖維化，伴少量淋巴細胞及單核細胞浸潤，間質內細小動脈管壁無增厚。病理診斷：膜性腎病（Ⅰ-Ⅱ期）。

診斷結果。中醫診斷：水腫（氣虛血瘀、絡脈瘀阻）；西醫診斷：膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期）。

2.治療經過

先給予雷公藤多苷片40mg Tid及降脂、改善微循環等，后因肝功能出現異常，于2015年6月3日開始改為嗎替麥考酚酯1g Bid，配合活血化瘀及自組方劑益氣通絡飲加減治療，后于2015年7月15日又加用強的松60mg Qd治療，治療80余天后效果不理想，尿蛋白定量持續在9.61～5.32g/24h。遂于2015年8月26日改為他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司，H20084514）早3mg、晚2mg，聯合強的松55mg Qd，配合補鈣、降脂、活血及中藥益氣通絡飲加減服用，兩周后復查血藥濃度為13.59ng/mL（正常參考值8～13ng/mL，>18ng/mL潛在中毒），尿常規：尿蛋白2+，潛血-；尿蛋白定量3.99g/24h，遂將他克莫司改為早晚各2mg，同時逐漸減少強的松用量。服用他克莫司后至2015年10月21日復診期間，患者尿蛋白定量持續降低，其變化為7.55g→3.99g→3.56g→2.17g→1.36g，白蛋白持續升高，其變化如圖1所示，現患者癥狀基本緩解。

3.討論

特發性膜性腎病是成人腎病綜合征最常見病因之一，約占原發性腎小球疾病的9.89%。目前，對于IMN的發病機制尚未完全闡明，其臨床表現輕重不一，預后差別也較大。IMN患者臨床及病理改變有其獨特的特點。

不同性別IMN患者的臨床、病理特點存在差異。張亞莉等對482例IMN患者的臨床及病理資料進行分析，結果發現：IMN好發于中老年男性，男：女=1.75：1，臨床常表現為腎病綜合征，男性尿蛋白量大于女性，病理以I期膜性腎病常見。劉春鳳等對413例IMN患者分析指出：與女性比較，男性患者年齡大，尿蛋白定量高，腎病綜合征比例高，病理分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，占81.4%，與張亞莉等研究結果類似。

不同年齡段IMN患者的臨床、病理特點存在差異。孫燕等對216例IMN患者的資料進行回顧性分析發現，臨床表現：老年組eGFR較低，青年組高血壓的比率較低；病理表現：以Ⅰ、Ⅱ期為主，占89.8%，青年組無Ⅲ期及Ⅳ期IMN，老年組Ⅲ期IMN的比率高于青年組，以上差異均有統計學意義（P<0.05）。王櫻等對79例IMN患者的分析亦得出與孫燕相近結論，但其特別指出青年組血尿發生率明顯高于中年組和老年組，系膜細胞增生、“滿堂亮”等病理改變也明顯高于其他兩組。

該患者男性40歲，處于中年階段，以腎病綜合征的臨床表現發病，腎活檢病理診斷為膜性腎病（Ⅰ～Ⅱ期），符合上述IMN患者流行病學發病特點。若在未行腎活檢的情況下，亦可根據IMN的上述特點進行經驗治療。

對于IMN的臨床治療，KIDGO指南建議，年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量<3.5g/24h、血漿白蛋白水平正常或輕度下降的IMN患者，采用非免疫治療（降壓、調脂、抗凝等）6個月；如尿蛋白仍持續>4g/24h或維持高于基線水平的50%且無下降趨勢，或6～12個月內血清肌酐升高≥30%，或存在腎病綜合征相關的嚴重并發癥者，應啟動免疫抑制治療。對符合初始治療標準，但不愿意接受該方案治療的IMN患者，或存在禁忌證者，推薦環孢素或他克莫司治療。

作為KIDGO指南推薦的藥物，他克莫司（tacrolimus，FK506）近年來越來越多的應用于膜性腎病的治療。FK506是新型鈣神經磷酸酶抑制劑，為放線菌屬筑波鏈霉菌的代謝產物。但其確切的作用機制目前還不十分清楚。研究發現，其能全面抑制T淋巴細胞，與T淋巴細胞中的FK506結合蛋白形成FK506-FKBP復合物，與神經鈣蛋白酶結合并使其活性受到抑制，抑制cAMP介導的轉錄過程，使激活的T細胞核因子不能去磷酸化，使轉錄IL-2、IL-2R、IFN-1等的基因受到抑制，從而阻止T細胞的增生，還可以抑制早期淋巴細胞聚集，并且阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引。另外研究發現，FK506可在TRPC6-CaN-NFAT通路的兩個位點起作用，比環孢霉素A僅能調節TRPC6下游反應，更具降尿蛋白作用。

與其他免疫抑制劑相比，FK506具有獨特優勢。研究報道，FK506是環孢霉素A（CyclosporinA，CsA徼力的10～100倍，且比CsA副作用更少。國外研究結果顯示，FK506聯合激素比環磷酰胺加激素治療IMN的總體緩解率、完全緩解率均高。大樣本的Meta分析研究發現FK506較嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）方案，患者緩解率更高。

臨床應用FK506治療IMN時，可單藥亦可聯合其他藥物使用。研究顯示，單藥FK506治療，相對于Ponticeli經典方案，總緩解率并未顯示出明顯優越性，且停藥后復發率較高。但早期緩解率較高，降尿蛋白速率快，不良反應少。因其可增加激素的免疫抑制作用，故可聯合激素應用。兩者合用治療IMN誘導緩解時間快，早期可獨立升高白蛋白，且對免疫抑制劑抵抗的患者仍有一定療效。

雖然FK506治療IMN呈現獨特優勢，但仍具有一定副作用，如脫發、血糖異常、胃腸道癥狀、感染等。若同時配合中藥進行中西醫結合治療，既可減輕了西藥不良反應，又提高了臨床療效。膜性腎病歸屬于祖國醫學“水腫”“尿濁”的范疇。部分醫家認為虛、濕、瘀、熱貫穿膜性腎病始終，并將本病分為氣虛瘀水交阻、氣虛濕熱互結、陽虛濕濁內聚三型，采用益氣活血化濕法治療取得一定成就。部分醫家認為本病基本病機為氣虛血瘀，癩積形成，臨床均可采用補陽還五湯加減治療。部分醫家在氣、血、水理論指導下，運用氣血水膜腎方治療本病。部分醫家采用“三段加減法”或分期治療膜性腎病，早期清熱解毒、滋陰降火；中期益氣活血、健脾補腎；晚期溫陽健脾補腎。郭兆安教授根據腎絡微型癩積理論，指出本病基本病機為氣虛血瘀、絡脈瘀阻，以“絡以通為用”及“結則散之”為治療原則，創立益氣通絡飲，并配合他克莫司治療INM，臨床取得理想療效。

該患者先后使用激素、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯，效果均不理想，且出現肝功能損害等副作用。依據KIDGO指南，改用他克莫司，并聯合激素使用，尿蛋白持續降低，白蛋白逐漸升高，同時配合自擬方劑益氣通絡飲加減運用，采用中西醫結合的治療方案，取得滿意臨床效果。