成人種痘樣水皰病樣EB病毒相關淋巴細胞增生性疾病三例

張秋鸝　汪　旸　涂　平

成人種痘樣水皰病樣EB病毒相關淋巴細胞增生性疾病三例

張秋鸝汪旸涂平

3例均為成年女性患者，全身可見對稱性分布的紅色丘疹、水皰、結節、壞死結痂及凹陷性瘢痕，伴有發熱、淋巴結腫大等系統癥狀。組織病理學示:真皮內淋巴樣細胞浸潤，部分圍繞血管周圍浸潤。血清中EB病毒抗體IgG陽性，外周血淋巴細胞有高拷貝的EB病毒DNA?；颊咄庵苎庖叻中褪井惓３墒霻細胞增生。

EB病毒； 種痘樣水皰病樣； 淋巴細胞增生性疾病

種痘樣水皰病樣EB病毒相關淋巴細胞增生性疾?。℉ydroa vacciniforme-like Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder，EBV+HV-like LPD）由Iwatsuki等［1］在2000年提出，作為EB病毒相關的淋巴細胞增生性疾病的亞型，其皮疹類似種痘樣水皰?。℉ydroa vacciniforme，HV），但疾病過程和預后與HV不同。EBV+HV-like LPD好發于兒童，但也可見于成人。現總結3例我科經臨床和組織病理、免疫組化等確診的成人型EBV+HV-like LPD。

臨床資料 病例1，女，22歲。因全身反復皮疹10年，伴痛癢來我科就診?；颊?0年前面部出現散在丘疹、丘皰疹，黃豆大，伴壞死及結痂，皮疹消退后遺留凹陷性瘢痕。皮疹逐漸累及全身，反復發作。5年前開始有反復發熱，體溫最高39.6℃。1年前右側大腿出現腫物，伴潰瘍及瘢痕形成。曾診為種痘樣水皰病，予糖皮質激素和羥氯喹治療，皮疹可控制。糖皮質激素減量時皮疹復發。既往肺結核史，已愈。家庭成員無類似病史。

皮膚科檢查:面部、頸部及四肢可見對稱性泛發紅色丘疹、結節，表面壞死結痂，以及大量大小不一的凹陷性瘢痕。右側腹股溝區可見浸潤性暗紅色斑塊，質硬，表面可見瘢痕和潰瘍。左膝關節伸側亦可見紅色斑塊及結痂。（圖1a～c）

皮膚組織病理示:表皮增生，上皮腳延長；真皮內可見少量小淋巴細胞呈片灶狀浸潤，部分圍繞血管及附屬器浸潤，伴真皮膠原纖維增生、組織細胞浸潤及毛細血管增生。免疫組化:CD3++、CD4++、CD8++、CD68+、TIA-1+++、GranzymeB-、CD30-、CD20-、CD56-、EBER+，Ki67＜5%。實驗室檢查:血常規白細胞計數3.5×109/L，淋巴細胞計數0.7×109/L；尿蛋白+；血谷丙轉氨酶54 U/L；谷草轉氨酶為76 U/L；血EB病毒IgM抗體（-）、IgG抗體＞750 U/mL（正常＜25 U/mL）；外周血淋巴細胞EB病毒核酸定量（EBVDNA）6.87×106copies/mL（正常＜500 copies/mL）。外周血流式細胞免疫分型:外周血中可見部分CD4和CD8雙陽性細胞，占外周血有核細胞的1.75%，考慮為異常成熟T淋巴細胞。淺表淋巴結B超示:雙側腋窩及腹股溝區多發淋巴結增大，淋巴結結構尚清楚，最大約2.6 cm×1.2 cm。胸片及腹部B超未見明顯異常。

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（收稿:2015-09-18）

Hydroa vacciniforme-like EB virus-associated lymPhoProliferative disorder in adults:three cases re-Port

ZHANG Qiuli，WANG Yang，TU Ping.

Department of Dermatology and Venerology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China Corresponding author:WANG Yang，E-mail:yangwang_dr@bjmu.edu.cn TU Ping，E-mail:tup0207@sina.com

Three female patients presented with red papules，blister，nodules，scab and depressed scar all over the whole body symmetrically，with systemic symptoms including fever and lymphadenectasis.Biopsy of the skin lesion showed dense infiltration constituting of lymphoid cells in dermis.High titers of IgG antibody to EBV antigen，high copies of EBV-DNA and abnormal lymphocyte immunotype were identified in the sera of the three patients.

EBV；hydroa vacciniforme-like；lymphoproliferative disorder

北京大學第一醫院皮膚科，北京，100034

汪旸，E-mail:yangwang_dr@bjmu.edu.cn
涂平，E-mail:tup0207@sina.com

治療及隨訪:予重組人干擾素α-2b（IFNα-2b）300萬IU每周3次肌肉注射，聯合醋酸潑尼松5 mg日1次口服治療。病情穩定無新發皮疹。但患者2015年初自行停藥后皮疹復發，目前仍在隨訪中。

病例2，女，39歲。因軀干、四肢反復丘疹、水皰、結節5年來我科就診?；颊?年前開始四肢出現散在蠶豆大結節，略疼痛，伴周身乏力。皮疹逐漸增多，累及面頸部、軀干，伴壞死、結痂，遺留凹陷性瘢痕。皮疹反復發作，且與日曬無關。外院曾診為“淋巴瘤樣丘疹病”，予“甲氨蝶呤每周10 mg，潑尼松每日20 mg”治療，療效欠佳。近1個月皮疹加重，伴間斷發熱，體溫最高40℃。既往體健。家庭成員無類似病史。

皮膚科檢查:周身可見對稱性分布的大量黃豆至蠶豆大紅色丘疹、水皰及結節，表面可見壞死結痂，以及大量黃豆至蠶豆大凹陷性瘢痕。（圖1d～f）

圖1種痘樣水皰病樣淋巴細胞增生性疾病患者臨床表現

1a～c:患者1面部、軀干、上肢廣泛丘疹、丘皰疹伴結痂、壞死及萎縮性瘢痕；1d～f:患者2頸部、背部、雙手背廣泛丘疹、水皰伴壞死及萎縮性瘢痕；1g～i:患者3面部腫脹、多發紅斑、丘疹及丘皰疹，伴萎縮性瘢痕，軀干腋下可見淡紅色斑片、斑塊、丘疹、結節伴壞死及色素沉著

皮膚組織病理示:表皮中央破潰壞死，真皮內可見小至中等大淋巴細胞呈片灶狀增生、浸潤，部分細胞有異型，部分圍繞血管及附屬器浸潤，伴較多中性粒細胞及嗜酸粒細胞浸潤。免疫組化:CD3++、CD4 +、CD8+、TIA-1+++、GranzymeB-、CD30-、CD20-、CD56-、EBER+。實驗室檢查:血常規單核細胞計數1.2×109/L，單核細胞百分比18.4%；尿常規、肝腎功無明顯異常；血EB病毒IgM抗體（-）、IgG抗體＞750 U/mL；外周血淋巴細胞 EB病毒核酸定量（EBVDNA）1.44×107copies/mL。外周血流式細胞免疫分型:外周血中可見部分CD4和CD8雙陽性細胞，占外周血有核細胞11.19%，考慮異常成熟T細胞可能性。淺表淋巴結B超:雙側腋窩多發淋巴結增大，結構清楚，最大者約1.6 cm×0.7 cm。胸片及腹部B超未見明顯異常。

治療及隨訪:予IFNα-2b 300萬IU每周3次肌肉注射治療。皮疹控制可，自行停藥后皮疹復發。

病例3，女，40歲。因面部皮疹伴痛癢1年半，泛發全身4個月來我科就診?；颊?年半前無明顯誘因面部出現片狀紅斑、丘疹、水皰，伴瘙癢，曾診為濕疹并予潑尼松30 mg/日口服治療，皮疹消退。糖皮質激素逐漸減量至10 mg/日時，面部皮疹復發并伴面部腫脹、發熱、口腔潰瘍等不適。4個月前皮疹泛發全身。既往體健。家庭成員無類似病史。

皮膚科檢查:面部腫脹，面頸部多數紅色丘疹、丘皰疹及水皰，伴壞死及結痂，軀干、四肢對稱性分布浸潤性斑塊，部分表面可見壞死結痂，周身可見色素沉著及大小不等的凹陷性瘢痕（圖1g～i）。

皮膚組織病理示:表皮內多發水皰形成，表真皮界線不清，皮膚全層可見小至中等大小淋巴細胞呈片灶狀浸潤，部分細胞有異型性，伴漿細胞、嗜酸粒細胞及組織細胞（圖2a、b）。免疫組化:CD3+++（圖2c）、CD4+++（圖2d）、CD8++（圖2e）、TIA-1+、CD56+、GranzymeB-、CD30-、CD20-、EBER+（圖2c～f），Ki67 10%～20%。實驗室檢查:血常規白細胞計數2.8× 109/L，淋巴細胞計數1.0×109/L；尿常規、肝腎功無明顯異常；血EB病毒IgM抗體（-）、IgG抗體＞750 U/ mL；外周血淋巴細胞EB病毒核酸定量（EBV-DNA）1.43×106copies/mL。外周血流式細胞免疫分型: CD3+CD8+細胞比例增高，CD4/CD8為0.72（正常2～3），其它各系免疫表型未見異常。骨髓穿刺及活檢未見異常。淺表淋巴結B超:雙側頸部、腋窩及腹股溝多發淋巴結增大，結構清楚，最大者約1.8 cm×0.7 cm。胸片及腹部B超未見明顯異常。

圖2種痘樣水皰病樣淋巴細胞增生性疾病患者皮損組織病理及免疫組化

2a:表皮內多發水皰，表真皮界線不清，明顯的淋巴細胞進入表皮，真皮全層淋巴樣細胞浸潤（HE，×40）；2b:血管侵襲明顯，可見紅細胞外溢，淋巴樣細胞、嗜酸細胞浸潤，部分淋巴細胞有異型性（HE，×100）；2c～e:浸潤細胞CD3（+），CD4（+），CD8（+）（SP，×100）；2f:原位雜交顯示淋巴細胞散在的EBER（+）（×40）

治療:予IFNα-2b 500萬IU每周3次肌肉注射治療，聯合醋酸潑尼松15 mg日1次，口服治療。病情穩定無新發皮疹，目前仍在隨訪中。

病例資料總結:3例患者慢性病程，反復遷延，其中2例患者成人期發病，1例患者兒童期發病，但均遷延至成人期。皮疹以面頸部為著，1例患者出現明顯的面部腫脹；3例患者皮損均累及非曝光部位。皮疹形態以丘疹、水皰、伴壞死、結痂為主，愈后均遺留凹陷性瘢痕；此外，1例患者出現較大的皮膚腫塊，1例患者軀干部出現斑片及斑塊性皮損，類似于MF的臨床表現。3例患者在發病期間均伴有間斷發熱及多發淋巴結腫大。組織病理上的共同特征為表皮明顯的界面改變及淋巴細胞親表皮性；真皮內淋巴細胞浸潤為主，淋巴細胞圍繞血管周圍及皮膚附屬器周圍，部分細胞可見異型性。免疫組化示浸潤的細胞主要為T細胞來源，為CD4+及CD8+T細胞的混合浸潤，1例患者同時伴有CD56+的NK細胞。原位雜交顯示散在的浸潤細胞EBER+。實驗室檢查中，2例患者出現外周血白細胞及淋巴細胞總數降低，1例患者出現肝酶的升高。3例患者血清中均能檢測到高滴度的EBV-IgG抗體，外周血淋巴細胞中可檢測到高拷貝數的EBV-DNA（1.43×106～1.44×107copies/mL），說明EB病毒在患者淋巴細胞中的慢性活動性復制。3例患者外周血中淋巴細胞均出現異常的免疫表型，其中2例患者出現異常的CD4+CD8+雙陽性的T細胞，1例患者出現CD8+與CD4+T細胞的比例倒置。

討論 Epstein-Barr病毒（EBV），亦稱為人皰疹病毒4（Human herpesvirus-4，HHV-4），屬于皰疹病毒家族，全世界 95%的成人攜帶 EBV的感染［2］。EBV是人類所知第一個能導致腫瘤的病毒，并且與越來越多的淋巴細胞增生性疾病、自身免疫性疾病相關，因此日益受到臨床重視［3］。EBV具有嗜B細胞特性，但EBV亦能侵犯T細胞、NK細胞以及上皮細胞。EBV原發感染B細胞后，激活體內免疫系統殺傷EBV感染的細胞，因此在絕大部分免疫功能正常的人群中，EBV長期處于潛伏狀態，直到在某些因素的作用下病毒復制再次被激活［4］。EBV引起淋巴細胞增生性疾病的確切發病機制仍不清楚，但EBV基因組能夠編碼一系列不同的病毒蛋白，這些蛋白通過一系列基因調控參與免疫反應、腫瘤發生的生物學進程［5］。

EBV相關的淋巴細胞增生性疾病（Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder，EBV+LPD）按感染細胞不同分為B淋巴細胞增生性疾病或T/NK細胞增生性疾病。其中EB病毒相關的T/NK細胞增生性疾病為一病譜，細胞可為單克隆增生，也可為多克隆增生，疾病的生物學進程也有良性、交界性和惡性之分［6］。主要包括HV、HV樣淋巴細胞瘤、蚊蟲叮咬超敏反應、兒童系統性EBV+T淋巴細胞增生性疾病。2008年WHO將HV樣淋巴細胞瘤、兒童系統性EBV+T細胞增生性疾病納入淋巴造血組織腫瘤分類中［7］。EBV+HV-like LPD由Iwatsuki等［1］在2000年首次提出，常見于亞裔和拉丁裔兒童。皮損類似HV，但常伴有壞死和瘢痕，以及面部、手足腫脹。皮損不但累及暴露部位，在非暴露部位也可發生。患兒多伴有EB病毒持續復制，EB病毒IgM、IgG抗體滴度持續升高，外周血病毒DNA載量升高，并有長期間斷發熱、肝脾、淋巴結腫大等慢性活動性EB病毒感染癥狀，嚴重者還可出現嗜血現象［2，8］。皮損組織病理可見組織中有大量淋巴細胞浸潤，部分細胞可有明顯異型性，血管受瘤細胞侵襲明顯，免疫組化提示浸潤細胞多為T細胞、NK細胞來源。

本病成人較少見，3例患者早期均被誤診。組織病理學上部分淋巴細胞圍繞血管周圍浸潤，從而造成血管損傷，引起臨床上壞死、結痂、瘢痕。本文3例患者腹部B超均未見肝脾腫大，淋巴結腫大程度較輕，考慮皮病反應性可能性大，3例患者系統受累較輕。

值得注意的是，病例1和病例3出現外周血白細胞及淋巴細胞數量的降低，考慮與EBV感染引起的淋巴細胞被殺傷有關。病例1和病例2外周血細胞免疫分型均可見同時表達CD4和CD8的異常成熟T淋巴細胞亞群，我們認為這些雙陽性的異常T細胞為EBV感染的細胞，EBV可能通過基因組調控淋巴細胞表面抗原的異常表達。病例3外周血細胞免疫分型可見CD4/CD8倒置，我們考慮異常增多的CD8細胞是活化的細胞毒性T細胞。細胞毒性T細胞以溶細胞性的或者潛伏的EBV為靶點，通常在EBV的感染清除過程中起到主要作用。本文病例3皮損中有CD56+NK細胞的浸潤，亦支持該患者活化的細胞免疫功能。

本病尚無標準化治療方案，抗病毒治療對本病治療效果欠佳，多采用干擾素、糖皮質激素、環孢素、化療藥物（如依托泊苷等），免疫治療對部分患者有效，但停藥或減量后反復發作［9］。本文3例患者干擾素和糖皮質激素治療有效，但減藥或停藥后均復發。近年來有學者采用造血干細胞移植術治療本病，可以清除患者EBV感染的細胞并重建EBV特異性細胞免疫，但移植術后5年生存率只有50%～64%［10］。本病尚無公認的預后相關因素，目前認為患者病情嚴重程度與EBV感染活躍程度有關。發病年齡＞8歲、合并血液系統癥狀、T細胞來源及系統損害是影響預后的主要危險因素。本病尚需要積累更多資料，深入研究患者外周血淋巴細胞亞型、基因變異等與病情演變、預后的關系，為未來治療和預防本病奠定基礎。