住院患者硫酸依替米星治療后發(fā)生急性腎損傷的影響因素分析

寧微微　宗士香　朱　軍　劉　群

1.濟(jì)南醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南　250001；2.濟(jì)南醫(yī)院感染管理科，山東濟(jì)南　250001；3.濟(jì)南醫(yī)院護(hù)理部，山東濟(jì)南　250001；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南　250000

住院患者硫酸依替米星治療后發(fā)生急性腎損傷的影響因素分析

寧微微1宗士香2朱軍3劉群4

1.濟(jì)南醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南250001；2.濟(jì)南醫(yī)院感染管理科，山東濟(jì)南250001；3.濟(jì)南醫(yī)院護(hù)理部，山東濟(jì)南250001；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南250000

目的研究硫酸依替米星致藥物性腎損害的危險(xiǎn)因素，為臨床合理應(yīng)用硫酸依替米星提供參考依據(jù)，減少腎損害的發(fā)生。方法查詢我院2014年1月～2015年12月期間住院使用硫酸依替米星患者病歷，共計(jì)789例。篩除不合格病例，最終入選63例。根據(jù)阿姆斯特丹AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，按治療前、后Scr結(jié)果將出現(xiàn)急性腎損傷患者分為1組（n=6）和未發(fā)生急性腎損患者為2組（n=57）。采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果6例應(yīng)用硫酸依替米星治療后發(fā)生AKI的患者，各項(xiàng)指標(biāo)變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單因素分析顯示高血壓可能與應(yīng)用依替米星治療后致急性腎損傷相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論硫酸依替米星為較為安全的氨基糖苷類抗菌藥物，患有高血壓的感染患者應(yīng)用該藥物時需加強(qiáng)腎功能監(jiān)測。

依替米星；腎功能；藥物性腎損害；急性腎損傷

［Abstract］Objective To explore the risk factors formedical renal impairment induced by etimicin sulfate，so as to provide references for clinical rational application of etimicin sulfate and reduce renal impairment.M ethods A total of 789 cases ofmedical recordswith the use of etimicin sulfate during hospitalization from January 2014 to December 2015 in our hospitalwere consulted.Unqualifiedmedical recordswere screened out，and 63 caseswere finally selected.According to Amsterdam AKI diagnostic criteria，the patientswith acute renal impairmentwere assigned to group 1（n=6）and the patientswith non-released acute renal impairmentwere assigned to group 2（n=57）via the Scr results before and after the treatment.SPSS16.0 software was applied for statistical analysis.The experiment results were represented by average number±standard deviation，andP＜0.05 represented the differences were statistically significant.Results In the 6 patients with AKI induced by the etimicin sulfate therapy，the changes of each index were not statistically significant（P＞0.05）.According to the univariate analysis，hypertension might be associated with acute renal impairment induced by etimicin therapy（P＜0.05）.Conclusion Etimicin sulfate is a relatively safe aminoglycosides antibiotics.Renal functionmonitoring should be strengthened while the patientswith hypertension and infection are using this drug.

［Key words］Etimicin；Renal function；Medical renal impairment；Acute renal impairment

氨基糖苷類抗生素依替米星與β內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用，與其他抗生素聯(lián)合治療重癥感染有較好的臨床療效，且不易產(chǎn)生耐藥［1-4］。其常見的不良反應(yīng)為耳、腎不良反應(yīng)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其腎毒性發(fā)生率為1.3%［5，6］。目前血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平為腎損傷診斷評價(jià)最常用的指標(biāo)。本研究通過回顧性分析，研究硫酸依替米星導(dǎo)致的藥物性腎損害的影響因素，為臨床合理應(yīng)用硫酸依替米星，減少其對腎臟的損害提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2014年6月～2015年12月住院使用硫酸依替米星患者874例。篩除只有一次腎功能檢查患者438例、療程＜2 d患者85例、用藥前后超過2周進(jìn)行腎功能檢查以及病史不完整的病例288例，最終入選病例63例，其中男52例（82.54%），女11例（17.46%），年齡22～89歲，平均（74±17）歲，＞75歲42例。92.1%（58/63）患者原發(fā)病為肺部感染，其他部位感染為7.9%（5/63）。合并基礎(chǔ)疾病58例（92.06%），高血壓病37例（58.73%），糖尿病14例（22.22%），心臟病29例（46.03%）。對上述病例進(jìn)行病史等基本情況檢索，了解患者的臨床特征、治療資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、基礎(chǔ)疾病等。

1.2研究方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)2005年9月，在阿姆斯特丹會議上，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）專家組將急性腎衰竭更名為急性腎損傷［7］。AKIN對AKI的定義為：病程在3個月內(nèi)的腎臟功能或結(jié)構(gòu)異常，包括腎功能輕度改變到最終衰竭的整個過程。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎功能在48 h內(nèi)突然減退，血肌酐升高絕對值＞0.3mg/dL（26.5μmol/L）或較前升高＞50%；或持續(xù)6 h以上尿量＜0.5mL/（kg·h）。

根據(jù)用治療前、治療后Scr結(jié)果和阿姆斯特丹AKI合作研討會對AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，將出現(xiàn)急性腎損傷患者歸為1組（n=6），未出現(xiàn)急性腎損傷的患者歸為2組（n=57）。

1.2.2資料收集 詳細(xì)調(diào)查患者病歷，包括患者基本資料、硫酸依替米星治療方案的療程、用法用量、溶媒、合并用腎損藥物、血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、β2微球蛋白（β2-MG）、尿蛋白（Pro）。血清肌酐的檢測采用改良苦味酸法，BUN的檢測采用紫外-谷氨酸脫氫酶法，UA采用伏安法測定，β2-MG采用EIA法測定，尿蛋白測定方法為磺基水楊酸法。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者年齡、用藥劑量等正態(tài)性計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，腎功能等非正態(tài)資料用中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用單因素分析對相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

本研究中有6例患者發(fā)生AKI，男女比例2頤1，平均年齡（81±4）歲，平均日劑量（0.20±0.06）g，平均療程（6.86±2.85）d。高血壓、心腦血管疾病、糖尿病、心臟疾病、腎功能不全為6例發(fā)生AKI患者合并的基礎(chǔ)疾病。

2.1急性腎功能損傷患者腎功能相關(guān)指標(biāo)變化

6例1組患者使用硫酸依替米星注射液后出現(xiàn)AKI，其中4例治療后Scr絕對升高＞26.4μmol/L，2例Scr增加＞50%；3例治療后BUN升高，3例治療后BUN降低；4例治療后β2-MG降低，2例治療后β2-MG升高；4例治療后UA降低，2例UA升高；尿蛋白變化不大，見表1。使用藥物前后各項(xiàng)指標(biāo)變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1　6例AKI患者腎功能指標(biāo)變化

表2　發(fā)生AKI患者用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)變化（±s）

表2　發(fā)生AKI患者用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)變化（±s）

項(xiàng)目　n　血肌酐（μmol/L）　尿素氮（mg/dL）β2微球蛋白（mg/L）使用藥物前使用藥物后P值6 6 102.0 112.5 0.186 3.84 3.52 0.261 5.35 6.75 0.090

2.2使用依替米星后出現(xiàn)AKI的危險(xiǎn)因素分析

本研究中，1組60歲以上6例，2組60歲以上44例；1組男4例，女2例，2組男48例，女9例。1組：每天1次用藥6例，合并高血壓6例，合并糖尿病4例，合并心腦血管疾病6例，腎功能不全1例，同時使用利尿劑4例，應(yīng)用ARB和ACEI者4例。2組：每天1次用藥51例，每天2次用藥1例，q12h患者5例。合并高血壓26例，合并糖尿病12例，合并心腦血管疾病36例，腎功能不全者3例，合并用利尿藥21例，應(yīng)用ARB/ACEI患者17例。

對年齡、性別、高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎功能不全及同時應(yīng)用利尿劑、合并其他抗菌藥物、同時使用ARB或ACEI類降血壓藥物等相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明應(yīng)用依替米星治療后引起急性腎損傷與合并高血壓病相關(guān)（P=0.042），其他各項(xiàng)在1組與2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3　應(yīng)用依替米星后出現(xiàn)AKI的相關(guān)分析［n（%）］

3　討論

3.1高血壓為硫酸依替米星致AKI危險(xiǎn)因素分析

在全球范圍內(nèi)AKI發(fā)病率逐年提高，且該病死亡率較高。有研究［8-10］報(bào)道，氨基糖苷類抗生素（慶大霉素、依替米星、阿米卡星等）一起的腎臟損害主要表現(xiàn)為引起曲腎小管上皮細(xì)胞腫脹，劑量過大時會引起腎小管急性壞死，患者合并有慢性腎疾病、高血壓病、腦血管病、糖尿病、低血鎂、低血鉀等情況，或者同時使用非類固醇類抗炎藥、利尿劑等，均容易引發(fā)藥物性腎損傷。并且相關(guān)文獻(xiàn)［11，12］曾經(jīng)報(bào)道，血清肌酐的小量向上波動都可能會致使腎臟的損傷及其并發(fā)癥的增加，與此同時，病死率也相應(yīng)增加。

本文對患者出現(xiàn)急性腎損傷的診斷依據(jù)為：2005 年9月阿姆斯特丹AKI合作研討會診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要參考考察相關(guān)因素：年齡、性別、用藥頻率及劑量、高血壓病、糖尿病、心腦血管病、慢性腎病、同時使用利尿劑、抗生素、ARB/ACEI類藥等。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示使用硫酸依替米星注射液后引發(fā)AKI與高血壓病相關(guān)（P=0.042），本研究中的其他考察因素與其沒有相關(guān)性（P＞0.05）。

高血壓病的并發(fā)癥包括腎功能損害［13］，人體血壓的波動可能會引起腎血流的變化。在血壓升高早期，腎血管阻力加，引起腎小動脈痙攣，從而導(dǎo)致腎血流量減少損傷腎小動脈，逐漸加重至腎動脈中層硬化、玻璃樣變化，最終導(dǎo)致腎小球整體萎縮。腎小球生萎縮擴(kuò)大時會引起腎體積縮小，直至尿毒癥。

3.2如何預(yù)防與治療藥物引起的腎損傷

①選擇腎毒性低或無腎毒性的藥品進(jìn)行治療，若遇到必須聯(lián)合用藥的情況，盡量選擇低腎毒性藥品，且再次使用具有腎毒性藥品的間隔藥盡可能的長。在治療過程中腎臟的一過性損傷也需要一個時間段來恢復(fù)（如氨基糖甙類抗菌藥物產(chǎn)生的腎臟毒性的減輕與恢復(fù)需要3周時間），短時間反復(fù)使用會加劇損害。②選擇治療的方案之前應(yīng)全面考慮各方面因素要要要年齡、病史（比如是否患有糖尿病、腎臟各項(xiàng)指標(biāo)是否正常、血壓是否正常）、過敏史、用藥劑量等等。查閱文獻(xiàn)資料［14］顯示，藥物性腎損害與使用藥物的量大小及使用時間長短有一定相關(guān)性。但是，藥物引起的變態(tài)反應(yīng)與量關(guān)系不大。用藥前醫(yī)生與臨床藥師一定要多方面平衡：一方面，關(guān)注個體差異、相關(guān)危險(xiǎn)因素，及時調(diào)整用藥量、時間、途徑；另一方面，關(guān)注過敏史，控制指證，杜絕濫用，盡可能降低炎癥介質(zhì)引起的腎小管、腎間質(zhì)、腎實(shí)質(zhì)損害。③針對高危人群，包括老年患者、嬰幼兒、合并其他基礎(chǔ)疾病患者（腎功能不全、糖尿病、高血壓、高血凝、血容量不足），慎重選藥，具有腎毒性的藥物盡可能不用，必須用時，調(diào)整用法用量，重視患者腎功能各項(xiàng)指標(biāo)、尿量變化。④密切觀察接受腎毒性藥物治療患者尿量，合理腎功能檢查時間，監(jiān)測各項(xiàng)反應(yīng)腎臟損傷指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)早處理。一旦發(fā)生腎臟損傷，立即停止用該藥物或減少使用劑量，防止惡化［15］。⑤為了避免腎臟損害加重，對于使用腎毒性藥物患者，無尿時，先診斷，再考慮是否應(yīng)用利尿劑。⑥主治醫(yī)師與臨床藥師藥關(guān)注患者做好用藥教育，包括藥物的使用、不良反應(yīng)，同時發(fā)揮宣傳作用，廣泛展開健康教育。

綜上所述，合化理用藥、對高危人群關(guān)注、適當(dāng)?shù)募訌?qiáng)干預(yù)等方式都是有效的避免或減少AKI發(fā)生及病死的有效措施。

［1］陳永法.硫酸依替米星臨床安全性研究綜述［J］.藥物研究，2012，24（6）：41-43.

［2］Kumar A，Zarychanski R，Light B，et al.Early combinationantibiotic therapy yields improved survival compared withmonotherapy in septic shock：A propensity matched analysis［J］.Crit Care Med，2010，38（9）：1773-1785.

［3］Leibovici L，Paul M，Poznanski O，et al.Monotherapy versusbeta-lactam-am inoglycoside combination treatment for Gramnegativebacteremia：A prospective，observational study［J］.AntimicrobAgentsChemother，1997，41（5）：1127-1133.

［4］Paul M，Soares-Weiser K，Leibovici L.beta-lactammono therapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia：Systematic review andmeta-analysis［J］.BritMed J，2003，326（7399）：1111-1120.

［5］甄健存，王育琴.依替米星上市后安全性初步調(diào)查［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，37（1）：59-61.

［6］周際安，田得英，楊道蜂，等.注射用硫酸依替米星Ⅲ期臨床試驗(yàn)［J］.中國抗生素雜志，2000，25（5）：1-5.

［7］Zhao C，Li J，Hou J，et al.A randomized controlled clinical trial on etimic in a new aminoglycoside antibiotic，versus netilmi cin in the treatment of bacterial infections［J］. Chin Med J（Engl），2000，113（11）：1026.

［8］廖曉輝，張玲，鐘玲，等.住院患者急性腎損傷的病因及預(yù)后分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2010，39（10）：1250-1251.

［9］Toto RD.Acute tubulointerstitialnephritis［J］.AmJMed Sci，2003，242（17）：392-410.

［10］李文歌.謹(jǐn)防藥物性腎損害［J］.中外女性健康，2012，12 （3）：12.

［11］董艷，李海蓉.臨床藥師對藥物性腎損害的干預(yù)［J］.中國藥業(yè)，2012，21（19）：51-55.

［12］亞林，趙妍，湯輝，等.依替米星聯(lián)用其他抗茵藥對老年重癥肺炎患者腎功能的影響［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（6）：428-430.

［13］Porush JG.Hypertension and chronic renal failure：The use of ACE inhibitors［J］.Am JKidney Dis，1998，31（6）：177-188.

［14］許學(xué)哲，甘筱瀟.藥物性腎損害38例分析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（21）：4548.

［15］李瑾娜.63例急性腎損傷相關(guān)因素的臨床分析［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2011，8（8）：87-89.

Analysis of influencing factors for acute renal im pairment after etim icin sulfate therapy in hospitalized patients

NINGWeiwei1ZONG Shixiang2ZHU Jun3LIU Qun4
1.Department of Pharmacy，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；2.Departmentof Infection Management，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；3.Department of Nursing，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；4.Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Shandong University of TCM，Ji'nan250000，China

R969

B

1673-9701（2016）20-0078-03

山東省藥學(xué)會臨床藥學(xué)奧賽康中青年科研資助項(xiàng)目（Sdpa-ask-2014-01）

2016-03-04）