亞低溫治療對重型顱腦外傷患者降鈣素原、白介素-6指標的影響*

楊翔鹿中華余維麗孫昀曹利軍鄭瑤楊旻尹路

亞低溫治療對重型顱腦外傷患者降鈣素原、白介素-6指標的影響*

楊翔①鹿中華①余維麗①孫昀①曹利軍①鄭瑤①楊旻①尹路①

目的：研究重型顱腦損傷患者血清降鈣素原、白介素-6指標的變化，并探討亞低溫治療對腦外傷患者PCT、IL-6變化的影響。方法：采用前瞻性單中心觀察研究方法，采集2012年10月-2015年12月本院重癥醫學科（ICU）收住的確診為重型顱腦損傷患者（GCS評分3～8分）40例并分為兩組，分別采用亞低溫（33～35 ℃）和常溫（36～37 ℃）處理，余治療原則保證一致性，測定患者靜脈血中PCT、IL-6水平。結果：第1天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.87±0.29）ng/mL和（101.70±30.99）pg/mL，與亞低溫組PCT、IL-6值（0.88±0.27）ng/mL和（101.75±26.42）pg/mL比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；第3天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.70±0.26）ng/mL和（76.45±23.30）pg/mL，亞低溫組PCT和IL-6值分別為（0.55±0.22）ng/mL和（59.90±13.20）pg/mL，均較第1天明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）；第7天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.45±0.20）ng/mL和（50.90±17.38）pg/mL，亞低溫組PCT和IL-6值分別為（0.32±0.18）ng/mL和（31.95±11.47）pg/mL，均較第3天明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）；亞低溫治療組第3、7天靜脈血PCT、IL-6含量下降趨勢較常溫組明顯（P＜0.01）；亞低溫組預后好于常溫組（P＜0.05）。結論：重型顱腦外傷患者早期采用亞低溫治療可能與靜脈血PCT、IL-6清除相關，并與改良預后相關。

重型顱腦損傷； 亞低溫治療； 降鈣素原； 白介素-6； 預后

First-author's address：The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601，China

重度顱腦創傷作為致死致殘率極高的疾病，是危重病醫學關注的難題，亞低溫治療重度顱腦損傷一直受到各國專家和學者的爭議［1］。靜脈血清降鈣素原（PCT）和白介素6（IL-6）測定在感染性疾病中，其輔助診斷價值受到臨床廣泛認可［2-3］，在非感染性疾病創傷患者中靜脈血的PCT、IL-6指標異常升高亦提示預后不良［4］。有研究認為持續高水平的炎癥反應是導致創傷性腦損傷進一步損害的重要因素［5］，體溫變化是否參與重度顱腦損傷患者炎癥反應的環節，PCT、IL-6一系列炎癥指標是否可以從一定程度上反映重度顱腦損傷患者炎癥反應的水平，本研究以本院ICU收治的特重度顱腦損傷患者為研究對象，按亞低溫和常溫兩種不同的控溫目標進行分組，通過動態監測兩組PCT、IL-6指標的變化，了解亞低溫治療對患者靜脈血PCT、IL-6變化的影響及其治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年10月-2015年12月本院重癥醫學科收治40例重型顱腦損傷患者，格拉斯哥昏迷評分（GCS評分）均為3～8分，排除合并顱外嚴重臟器損傷、傷前有神經系統疾病、腦外傷史、感染及心肺肝腎等重要臟器疾病合并癥，排除外傷后感染病例，7 d內死亡患者。患者中男26例，女14例；年齡21～53歲，平均38.27歲；均為傷后12 h內入院；致傷原因：車禍傷25例，高處墜落傷12例，跌傷3例；將患者根據控溫目標差別分為亞低溫組和常溫組，其中亞低溫組20例，男11例，女9例，平均年齡（37±6.7）歲，GCS評分（5.5±1.7）分；常溫組20例，男15例，女5例， 平 均 年 齡（39±9.6） 歲，GCS評 分（5.3±1.8）分。兩組患者的年齡、性別、GCS評分等一般資料比較差異均無統計學意義（t=0.517，P＞0.05； χ2=0.16，P＞0.05；t=-0.366，P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1儀器與材料 亞低溫治療儀（品牌：安泰，型號：ZLJ-2000，包括主機、冰毯、冰帽、體溫探頭），PCT、IL-6指標由Roche cobas8000儀器測定，測定試劑由Roche公司提供。

1.2.2檢測方法 所有標本均在患者發病后第1、3、7天清晨6時經外周靜脈采血樣2 mL，生化管取樣后立即送檢測血清PCT、IL-6水平，采用電化學發光法定量測定血清PCT，IL-6含量。參考范圍：PCT 0～0.047 ng/mL，IL-6 0～7 pg/mL。

1.2.3治療方法 入院明確診斷后立即予以血腫清除術或/和去骨瓣減壓術，術后均轉入ICU加強監護治療，均常規予脫水降顱壓、抗氧自由基、預防癲癇、維持內環境穩定、呼吸循環、營養支持等綜合治療。

1.2.3.1常溫組 常溫組采用冰塊、酒精擦浴等一系列物理降溫法控制患者體溫在36～37 ℃

1.2.3.2亞低溫組 亞低溫組實施亞低溫治療：微量泵持續泵入冬眠合劑，必要時加入肌松劑，待患者進入冬眠狀態后，使用冰毯、冰帽進行全身降溫，酌情在頸部、腋窩、腹股溝處放冰袋，溫水擦浴輔助降溫，降溫速度以1～1.5 ℃/h為宜，維持肛溫在33～35 ℃，注意觀察患者的神志、瞳孔、心率、心律、呼吸、血氧飽和度、皮膚、肢端、寒戰等情況，維持時間在3～7 d；結束治療，包括先停物理降溫、繼而逐漸減停冬眠合劑，自然復溫，復溫控制以0.1 ℃/h速率提升。治療期間加強氣道管理并嚴格執行無菌操作，預防感染，氣壓泵應用預防下肢深靜脈血栓形成，監測并發癥（如血壓下降、皮膚凍傷、血小板減少、消化道出血、呼吸抑制、反跳性高熱等），及時給予臨床干預，該治療組亞低溫過程中均未出現嚴重不良并發癥。

1.4評價標準 測定血清PCT，IL-6含量；判斷預后：以1個月隨訪為結點，體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征維持在正常范圍，動態監測患者GCS評分較入ICU時增加即判斷為好轉，納入好轉組，余納入未好轉組。

1.5統計學處理 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗或方差分析，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者不同時段的PCT、IL-6比較 第1天兩組患者的PCT、IL-6比較差異均無統計學意義（t=-0.073、-0.005，P＞0.05）。常溫組第1、3、7天靜脈血PCT、IL-6指標呈下降趨勢，比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。亞低溫組第1、3、7天靜脈血PCT、IL-6指標呈下降趨勢，比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者的靜脈血PCT、IL-6指標隨著時間的變化均呈下降趨勢，時間與組別的交互作用對PCT、IL-6指標影響不顯著，但亞低溫組的下降趨勢更明顯，與常溫組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組上述指標的比較見表1。

表1　兩組患者不同時段的PCT、IL-6比較（）

表1　兩組患者不同時段的PCT、IL-6比較（）

組別　PCT（ng/mL）　IL-6（pg/mL）常溫組（n=20）　第1天　0.87±0.29　101.70±30.99 第3天　0.70±0.26　76.45±23.30 第7天　0.45±0.20　50.90±17.38 P值　0.000　0.000亞低溫組（n=20）　第1天　0.88±0.27　101.75±26.42 第3天　0.55±0.22　59.90±13.20 第7天　0.32±0.18　31.95±11.47 P值　0.000　0.000

2.2兩組患者預后比較 亞低溫組預后好轉率為65.0%（13/20），優于常溫組的30.0%（6/20），差異有統計學意義（ χ2=4.912，P＜0.05）

3　討論

重度顱腦外傷患者往往預后較差，神經功能損傷的病理機制復雜，雖然大量的動物模型、臨床標本等在基因、分子水平對重型顱腦損傷的研究已經取得了相當的成果，但是對于其致病機制及早期診斷、有效干預治療、預后評估仍不令人滿意。繼發性顱腦損傷發生在數小時和數天后，包括腦缺血、腦腫脹、顱內壓升高、高熱、低血壓、低氧、血電解質紊亂、癲癇等，間接引起腦缺血缺氧，有觀點認為促炎因子的參與是顱腦損傷患者繼發損傷的致病機制之一［6-8］。

目標靶向的溫度管理在臨床應用超過百年，研究認為血管內皮功能障礙，活性氧和細胞凋亡存在溫度依賴性，其應用于呼吸心跳驟停復蘇后腦保護、圍產期缺血缺氧性腦病已成為臨床指南的一線推薦，但是在治療創傷性腦損傷的試驗結果仍有爭議，目前多數觀點支持亞低溫治療在救治重度顱腦損傷領域對預后有改善意義［9-13］。其保護機制認為亞低溫治療可降低炎癥級聯反應，減輕腦水腫，從而對腦組織的結構與功能起保護作用［14］。

關于創傷性腦損傷生物學標志物的研究不斷進展，在已經發現具有臨床潛力的生物學標志物中，其中一類為神經炎癥反應標志物［15-16］。有研究探討亞低溫對急性重度顱腦損傷血清中IL-10及TNF-α的影響，結果發現亞低溫可顯著降低急性重度顱腦損傷血清中IL-10及TNF-α水平［17］，同時，對腦出血患者進行亞低溫治療的研究中發現血清中谷氨酸水平亦受亞低溫治療的影響，亞低溫治療組血清谷氨酸的含量顯著低于對照組［18-20］。血清PCT、IL-6作為反映促炎因子水平的理想指標，在危重病學領域應用日趨廣泛，其中有研究發現重型顱腦外傷患者PCT、IL-6指標的水平升高明顯［21-24］，與本研究結果相符。

本研究通過連續動態監測重度顱腦損傷患者血清PCT、IL-6水平，比較常溫組與亞低溫組的PCT、IL-6指標的變化規律，結果發現，常溫組與亞低溫組患者PCT、IL-6水平隨時間推移均呈下降趨勢，反映了應激相關發生的一系列炎癥反應，其持續水平具有時間依賴性。值得注意的是，亞低溫組患者PCT、IL-6水平下降幅度較常溫組更為明顯，這一結果提示亞低溫治療干預與重度顱腦外傷患者體內PCT、IL-6的水平相關，經亞低溫處理后PCT、IL-6的生成受到抑制、抑或是炎癥因子PCT、IL-6被加速清除，具體機制有待進一步研究。

本研究通過比較亞低溫與常溫兩組的預后，發現預后與PCT、IL-6的水平具有相關性，這一發現提示低水平的炎癥反應提示較好的預后，這一結果與本研究預期相符，PCT、IL-6在重度顱腦損傷患者的炎癥反應當中扮演的角色定位有待進一步研究，可能為研究重度顱腦損傷的病理機制提供新的思路。

由于納入的樣本量較少，研究觀察時間偏短，PCT、IL-6在重度顱腦損傷患者病情嚴重程度及預后的提示方面的優勢和不足，尚需要大樣本多中心臨床研究及循證醫學研究反復驗證。

綜上所述，筆者認為重度顱腦損傷患者持續高水平的PCT、IL-6與預后不良相關，亞低溫干預對患者炎癥水平的下降有促進影響，并伴隨預后的改善。監測重度顱腦損傷患者的PCT、IL-6水平可掌握患者的病情變化，動態監測PCT、IL-6指標變化，可能會阻止病情惡性發展，改善預后，但尚需進一步研究。

［1］ Hifumi T，Kuroda Y，Kawakita K J.Fever control management is preferable to mild therapeutic hypothermia in traumatic brain injury patients with abbreviated injury scale 3-4：a multi- center，randomized controlled trial［J］.J Neurotrauma，2015，32（20）：1560-1573.

［2］劉寶華，李海峰，雷宇.動態監測降鈣素原對ICU膿毒癥患者抗菌藥物使用的臨床意義［J］.中華危重病急救醫學，2013，25（11）：690-693.

［3］ Carr J A.Procalcitonin-guided antibiotic therapy for septic patients in the surgical intensive care unit［J］.J Intensive Care，2015，3 （1）：436-446.

［4］ Haasper C，Kalmbach M，Dikos G D.Prognostic value of procalcitonin （PCT） and/or interleukin-6 （IL-6） plasma levels after multipletrauma for the development of multi organ dysfunction syndrome （MODS）or sepsis［J］.Technol Health Care，2010，18 （2）：89-100.

［5］ Andresen M，Gazmuri J T，Marín A.Therapeutic hypothermia for acute brain injuries［J］.Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2015，23（42）：509-523.

［6］田鈞，郝世淵，馬曉娟.二次致傷因素的防治對顱腦損傷預后的影響［J］.中國醫師雜志，2011，20（z1）：100-101.

［7］王玨，黃文彬.創傷性腦水腫的治療現狀與進展［J］.中國醫學創新，2015，12（31）：153-156.

［8］ Raheja A，Sinha S，Samson N.Serum biomarkers as predictors of long-term outcome in severe traumatic brain injury：analysis from a randomized placebo-controlled PhaseⅡclinical trial［J］.J Neurosurg，2016，40（1）：301-311.

［9］ Perman S M，Goyal M，Neumar R W.Clinical applications of targeted temperature management［J］.Chest，2014，145（2）：386-393.

［10］李浩，王斌.早期機械通氣及亞低溫聯合治療對急性重度顱腦損傷的療效分析［J］.中國醫學創新，2012，9（30）：32-33.

［11］陳剛.早期機械通氣聯合亞低溫治療急性重型顱腦損傷療效觀察［J］.中國醫學創新，2014，11（28）：119-120.

［12］李德勇，魏小剛.重度顱腦損傷患者ICU治療臨床觀察［J］.中國醫學創新，2015，12（9）：117-119.

［13］ Zhao Q J，Zhang X G，Wang L X.Mild hypothermia therapy reduces blood glucose and lactate and improves neurologic outcomes in patients with severe traumatic brain injury［J］.Journal of Critical Care，2010，26（3）：311-315.

［14］ Choi H A，Badjatia N，Mayer S A.Hypothermia for acute brain injury--mechanisms and practical aspects［J］.Nat Rev Neurol，2012，8（4）：214-222.

［15］王楊，溫明哲，馬延斌.創傷性腦損傷生物學標志物的研究進展［J］.醫學研究雜志，2014，42（9）：158-161.

［16］ Feala J D，Abdulhameed M D，Yu C.Systems biology approaches for discovering biomarkers for traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30（13）：1101-1106.

［17］王曉.亞低溫對急性重度顱腦損傷血清中IL-10及TNF-α的影響［J］.立體定向和功能性神經外科雜志，2015，28（5）：289-291.

［18］王立夫，劉金寶，段睿竹.亞低溫對腦出血患者血清中谷氨酸水平影響的臨床研究［J］.中華神經創傷外科電子雜志，2015，1（1）：20-23.

［19］付陽，陳捷，蔡蓓.血清降鈣素原和免疫炎性因子C反應蛋白、白介素-6、血清淀粉樣蛋白A在膿毒血癥中的診斷價值［J］.四川大學學報（醫學版），2012，43（5）：702-705.

［20］ Fitrolaki D M，Helen D，Maria K.CD64-Neutrophil expression and stress metabolic patterns in early sepsis and severe traumatic brain injury in children［J］.BMC Pediatrics，2013，13（31）：201-210.

［21］梁晉，祝捷，李建國，等.亞低溫對重型顱腦損傷患者凝血功能及預后的影響［J］.中國中西醫結合急救雜志，2014，21 （1）：18-21.

［22］任志文，趙冬，劉祺，等.亞低溫對重型顱腦損傷患者血清MMP-9、顱內壓和腦血流動力學的影響［J］.中國臨床神經外科雜志，2015，20（7）：398-400.

［23］李如兟.亞低溫對重型顱腦損傷術中急性腦膨出的影響［J］.廣西醫學，2014，43（6）：808-809.

［24］樓屹，馮楊榮.亞低溫在重型顱腦損傷中的應用研究［J］.浙江臨床醫學，2016，18（2）：204-206.

Influence of Mild Hypothermia Therapy for Severe Traumatic Brain Injury Patients with Serum PCT，IL-6/

YANG Xiang，LU Zhong-hua，YU Wei-li，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（14）：075-078

Objective：To study changes in serum PCT，IL-6 indicators of patients with severe traumatic brain injury，and to explore hypothermia therapy impact to PCT，IL-6 changes in brain injuries of patients. Method：A single-center prospective observational study was used.Patients from October 2012 to December 2015 admitted into intensive care unit（ICU） of our hospital were selected.A total of 40 severe traumatic brain injury patients （Glasgow score of 3 to 8 ） were randomly divided into two groups，mild hypothermia （33-35℃）

and normothermia（36-37 ℃） treatment，other treatment principles to ensure consistency.The patient serum PCT，IL-6 were measured.Result：Day 1 the normothermia group PCT， IL-6 were （0.87±0.29）pg/mL and （101.70±30.99）pg/mL，and the mild hypothermia group PCT， IL-6 were（0.88±0.27）pg/mL and （101.75±26.42）pg/mL，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Day 3 the normothermia group PCT，IL-6 values were （0.70±0.26）ng/mL and （76.45±23.30）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.55±0.22）ng/mL and （59.90±13.20）pg/mL，significantly lower than day 1，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 7 the normothermia group group PCT， IL-6 values were （0.45±0.20）ng/mL and （50.90±17.38）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.32±0.18）ng/mL and （31.95±11.47）pg/mL，significantly lower than day 3，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 3，7 serum PCT， IL-6 decreased of the mild hypothermia treatment group compared with the normothermia trend were significantly（P＜0.01）.The mild hypothermia group got better prognosis than the normothermia group （P＜0.05）.Conclusion：The clearance of serum PCT，IL-6 of severetraumatic brain injury patients may accompany with early mild hypothermia therapy and predict improved prognosis.

Severe traumatic brain injury； Mild hypothermia； Procalcitonin； Interleukin-6；Prognosis

安徽醫科大學校科研基金項目（2012xkj062）

①安徽醫科大學第二附屬醫院 安徽 合肥 230601

楊翔

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.019

2016-01-13） （本文編輯：蔡元元）