中外藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知差異的研究*

徐娜娜，陸　瑤，陳瑞芳，溫改艷，陽國平，黃志軍，項玉霞，李　瑩，袁　洪，彭　艷（中南大學湘雅三醫院臨床藥理中心，湖南長沙410013，979893427@qq.com）

中外藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知差異的研究*

徐娜娜，陸瑤，陳瑞芳，溫改艷，陽國平，黃志軍，項玉霞，李瑩，袁洪，彭艷＊＊
（中南大學湘雅三醫院臨床藥理中心，湖南長沙410013，979893427@qq.com）

目的探討中外藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知內容和告知形式的差異。方法收集中南大學湘雅三醫院倫理委員會近5年審批的中外藥物臨床試驗知情同意書，參考國內外相關法則，歸納知情同意書中妊娠告知的要素標準和告知形式，通過分析要素完整性、各要素告知率及告知形式采用率，比較中外知情同意書中妊娠的告知內容和告知形式的差異。結果本次研究共抽取知情同意書177份，其中中國107份，國外70份。中國知情同意書妊娠告知完整的比例低于國外（19%vs.56%，P=0.000）。與國外相比，中國告知率較低的要素有：妊娠風險研究（32%vs.73%，P=0.000）、隨訪期妊娠檢查（33%vs.56%，P=0.002）和避孕措施（22%vs.53%，P=0.000）。結論中國藥物臨床試驗知情同意書妊娠告知完整性低于國外，其中妊娠風險研究、隨訪期妊娠檢查和避孕措施具有明顯的告知缺陷；中國知情同意書妊娠告知形式相比較差。

藥物臨床試驗；知情同意書；妊娠告知

藥物臨床試驗是以人為對象的生物醫學研究，必須對受試者的安全和權益予以充分的保障［1］。知情同意書是保障人類受試者各項權利的重要方式，也是研究者履行告知義務的主要形式［2］。知情同意書中對妊娠的告知涉及到孕婦、胎兒等的風險和受益，關乎到受試者，尤其是女性知情同意權等權益的實現，是知情同意書中需充分告知的重要內容［3］。但目前，國內外關于妊娠告知研究較少，關注度較低。因此，本研究調查了2009年11月～2015年1月經中南大學湘雅三醫院倫理委員會審批的177份國內外藥物臨床試驗知情同意書，探究中外藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知內容和告知形式的差異，以提升中國藥物臨床試驗對妊娠告知的重視度，完善知情同意書中的妊娠告知。

1　資料和方法

1.1一般資料

收集2009年11月～2015年1月中南大學湘雅三醫院倫理委員會審批的中外II～IV期藥物臨床試驗知情同意書共177份，其中中國107份，外國70份。排除了避孕藥等生殖系統藥物的臨床試驗知情同意書。

1.2方法

1.2.1研究的依據和法則。

世界醫學大會《赫爾辛基宣言》申明醫學研究的基本原則必須始終尊重受試者，保護受試者自身的權利；受試者必須對研究項目有充分的了解。國際醫學科學組織委員會《人體生物醫學研究國際道德指南》規定對于婦女參加的臨床研究，申辦者或研究者應以妊娠試驗確認可能的受試對象未受孕，并在研究開始之前采取有效的避孕方法。在研究前告知試驗對受試者本人、受試者的配偶或伴侶的健康或幸福帶來的風險，并參考了國內外學者劉沈林［3］、Kristine E. Shield［4］、Murray Joseph Casey［5］等對知情同意書中婦女參加臨床試驗風險告知、孕婦的納入與排除和避孕措施告知等的研究。

1.2.2調查內容的設計。

參考以上依據和法則以及國內外相關文獻，歸納知情同意書中妊娠告知的八個要素：①早期妊娠風險研究情況；②妊娠婦女不允許參加試驗申明；③育齡婦女篩選期妊娠檢查；④隨訪期妊娠檢查；⑤受試者進行避孕申明；⑥避孕措施；⑦避孕時間；⑧女性受試者或男性受試者伴侶研究期間懷孕的處理。

分析本次研究的177份知情同意書，總結妊娠告知的三種形式，定義如下：①獨立告知：將妊娠作為獨立的內容集中進行告知；②分散告知：將妊娠分散于正文的內容中進行告知；③“分散+獨立”告知：分散告知并輔以獨立的內容用以補充，或獨立告知加以分散的內容作為強調。

1.2.3研究的操作流程。

按照以上的設計標準，兩個研究員獨立進行告知要素和告知形式審查，并將審查結果交于第三方研究員核對，對于核對過程中發現的不一致結果，三個研究員協商裁決。本過程中的研究員均進行了規范的培訓并取得GCP證件。

1.2.4調查評價方法。

內容完整性評價：對照以上八個要素，統計每份知情同意書中妊娠要素的數目，將其作為評價完整性的指標：若告知要素達到7～8個，則定義為“完整”，告知5～6個定義為“相對完整”，僅告知0～4個定義為“缺失”。

各要素缺失評價：統計中外知情同意書中每一條要素的告知率，比較各要素缺失情況。

告知形式評價：對照以上三種告知形式，統計中外知情同意書中各告知形式的采用率，比較告知形式差異。

1.2.5統計學方法。

使用SPSS18.0軟件進行統計學分析，數據結果用頻數（頻率）表示，計數資料進行Χ2檢驗。

2　結果

2.1一般資料

本次研究的中外藥物臨床試驗知情同意書共177份，其中中方107份，國外70份，對雙方知情同意書的一般資料（包括臨床試驗藥物類別和劑型）進行統計，結果詳見表1，中外試驗藥物類別和劑型無統計學差異（P＞0.05），本次研究的中外知情同意書具有可比性。

表1　中西方藥物臨床試驗知情同意書的一般資料

2.2中外知情同意書中妊娠告知完整性差異

知情同意書中妊娠告知完整的比例中國為19%，國外為56%；妊娠告知缺陷的比例中國為49%，國外為14%，雙方統計學差異較大（P= 0.000）。

對8項要素分別進行統計（結果見表2），中國知情同意書中每條要素的告知率均低于國外，尤其是妊娠風險研究、隨訪期妊娠檢查、避孕措施的告知率非常低，分別為32%、33%、22%，而國外這3項的告知率分別為73%、56%、53%，明顯高于中國，中外具有統計學差異（P＜0.05）。

表2　中外知情同意書各項妊娠要素告知率差異

2.3中外知情同意書中妊娠告知形式的差異

中國主要的告知形式為分散告知（58%），而獨立告知（5%）和“獨立+分散”告知（26%）所占比例較少；國外主要的告知形式為分散告知（44%）和“獨立+分散”告知（53%），獨立告知僅1.5%，中外所采用的告知形式具有統計學差異（P=0.01）。

3　討論

3.1知情同意書中妊娠告知的重要性

妊娠不僅僅關乎到女性受試者，也涉及到男性受試者伴侶，是與所有受試者都密切相關的重要告知信息。新藥臨床試驗中大多數藥物對孕婦和胎兒具有潛在、未知的風險，Lo和Friedman等［6］調查了美國1980到2000年內批準上市藥物的致畸性，表明僅僅6.4%的藥物對妊娠婦女是安全的。因此，臨床試驗中孕婦是否允許參加、針對妊娠該采取哪些措施、女性受試者意外懷孕如何處理等問題都是知情同意書中必須強調的重要內容。妊娠的風險不同于其他不良反應等的風險，具有潛在性和嚴重性的特點，一旦處理不慎將給孕婦、胎兒帶來無法彌補的災難，同時也會給申辦方、研究者等造成巨大的損失［7］。因此，知情同意書中給予充分的妊娠告知，一方面，便于受試者權衡利弊，對是否參加試驗做出理性抉擇，從而保障受試者權益；另一方面，可避免潛在危害帶來的不必要糾紛，也是對研究者和申辦方的一種保護［8］。

3.2中國藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知內容的缺陷

知情同意書和倫理委員會的審查是保障藥物臨床試驗過程中受試者權益的主要措施［9］。本次研究結果表明，中國藥物臨床試驗知情同意書中妊娠告知完整性明顯低于國外，說明國外研究者在撰寫知情同意書時充分考慮了妊娠這一特殊情況，并給予了較大重視；同時，也可說明國外倫理機構對于知情同意書的審查較嚴格，涵蓋了妊娠這一容易被忽視的內容［10］。中國對于妊娠告知缺陷的比例高達49%，其中缺失嚴重的要素有：妊娠風險研究、隨訪期妊娠檢查和避孕措施，告知率不到40%，明顯低于國外。下面針對這三項進行詳細討論：

①在國外，73%的知情同意書明確告知了早期妊娠風險的研究情況，而中國早期妊娠風險的告知率僅為32%。《人體生物醫學研究國際道德指南》第16條明確指出［11］，知情同意書中對妊娠婦女及胎兒風險的詳盡討論，是使婦女能對參與臨床試驗做出理性選擇的前提。藥物在展開臨床研究之前應先進行動物試驗中的妊娠風險研究，并將風險結果在知情同意書中給予告知，即使前期研究資料不足也應在知情同意書中告知“妊娠風險未知且可能具有潛在致畸性”這一信息。只有當女性受試者充分了解了妊娠的風險，才能合理評估風險和利益，最終做出理性抉擇。中國對妊娠風險的告知不充分，嚴重阻礙了受試者健康、安全和權益的實現。

②隨訪期妊娠檢查可排除試驗過程中懷孕的情況，也便于意外懷孕時及時處理，所以在妊娠告知中不可或缺。但是，中外相關文獻［12-13］表明研究者、倫理審查機構等對篩查期的早孕檢查關注度較高，而對隨訪期妊娠試驗重視不夠。這與本研究結果一致：與篩選期妊娠試驗相比，中、外對于隨訪期妊娠試驗告知率都較低。加強隨訪期妊娠檢查的告知不僅是中國研究者和倫理委員會需給予關注的問題，也是國際藥物臨床試驗過程中應引起重視的方面。

③知情同意書中是否該對避孕措施進行規定具有一定爭議，Toby L.Schonfeld等［14］認為從受試者自主權的倫理角度出發，應使受試者自行選擇避孕方式。但是，從受試者安全的角度考慮，由于試驗藥物等因素的影響，某些避孕方法或避孕藥物可能失效或避孕效果降低，從而造成潛在的傷害；從研究者角度出發，未能采取有效的避孕措施導致女性受試者妊娠而退出試驗，會加大研究的成本，降低研究的有效性［15］，因此，研究者應對避孕方法進行規定。解決這一爭議最合理的辦法便是：研究者在知情同意書中將試驗過程中可使用的有效避孕方法詳細羅列出來，然后受試者再根據自身的情況，如身體狀況或宗教信仰等進行自主選擇，從而達到研究者和受試者在避孕方式選擇上的協調統一。西方一半以上的知情同意書告知了避孕措施，而中方告知率僅22%。分析其原因，筆者認為西方的宗教信仰對此起到一定作用，因此在知情同意書中詳細告知避孕方式，可有效避免宗教信仰沖突。

3.3中外藥物臨床試驗知情同意書妊娠告知形式差異

藥物臨床試驗知情同意書告知內容較多，信息含量較大，通常按照試驗流程分為不同方面進行告知，如試驗藥物簡介、研究性質和目的、研究程序、風險與不適、受益等［16］，妊娠告知應貫穿于整個試驗過程中，這便是分散告知的一種形式。在妊娠分散告知時，很容易造成這一重要信息湮沒于知情同意書繁雜的內容中，導致受試者對于妊娠信息接受不充分，從而違背了知情同意過程中充分理解的原則［17］。為提高妊娠告知的合理性和有效性，可在知情同意書中給予妊娠獨立的板塊，將其作為單獨的方面進行告知，因此，“分散+獨立”的告知形式應運而生。在這一告知形式中獨立部分并非是分散部分的重復和贅余，相反是對妊娠的強調和補充。可在獨立部分詳細告知避孕措施、意外懷孕處理等知情同意書中其他部分未能告知的信息。Cathy A.Coyne等［18］對簡化的知情同意書進行研究，發現簡化的知情同意書降低了受試者們對知情告知內容的理解。Sato K等［19］將詳細的知情同意書與標準的知情同意書進行對比分析，結果表明試驗者們對詳細知情同意書的理解度和滿意度均高于標準知情同意書。因此，從充分告知和完全理解的原則［19］考慮，“獨立+分散”的告知形式優于獨立告知或分散告知，是一種科學、合理的告知形式。

中國研究者在進行妊娠告知時主要采用分散告知的形式，而“獨立+分散”的告知形式采用率低；但是國外“獨立+分散”告知形式所占比例最高。中國應學習國外，加大“獨立+分散”形式告知的比例，完善中國知情同意書中妊娠的告知形式，如此才能在妊娠告知內容完整性一定時，使受試者對妊娠信息的接收度最大化。

4　結論

與國外相比，中國藥物臨床試驗知情同意書在妊娠告知內容和告知形式上都存在欠缺。中國妊娠告知內容完整性低與國外，其中妊娠風險研究、隨訪期妊娠檢查和避孕措施嚴重缺失；國外的妊娠告知形式優于中國。中國藥物臨床試驗研究者和倫理委員會應借鑒國外，補充妊娠告知內容、完善告知形式，以提升妊娠告知的完整性和科學性，保障受試者權益。

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〔修回日期2016-01-03〕

〔編輯曹歡歡〕

Study on the Differences of Pregnancy Informs between Chinese and Foreign Informed Consent Form in Drug Clinical Trial

XU Nana，LU Yao，CHEN Ruifang，WEN Gaiyan，YANG Guoping，HUANG Zhijun，XIANG Yuxia，LI Ying，YUAN Hong，PENG Yan
（Clinical Pharmacology Center，The Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China，E-mail：979893427@qq.com
）

Objective：To explore and discuss the differences of pregnancy contents and inform formats in informed consent form（ICF）for the drug clinical trial between China and foreign countries.Methods：We collected Chinese and foreign ICFs for drug clinical trial that had been audited by the Ethics Committee of the third Xiangya Hospital for the past five years.Based on the relevant domestic and foreign law，we concluded the element standards and inform formats about pregnancy inform.By analyzing the integrity of the whole elements，the inform rate of every element and the using rate of every inform format，we compared the differences of pregnancy contents and inform formats between Chinese ICFs and foreign ICFs.Results：The total number of ICFs was 177 in this study，including 107 Chinese ICFs and 70 foreign ICFs.The integrity rate of pregnancy in Chinese ICFs was statistically lower than them in foreign ICFs（19%vs.56%，P=0.000）.Compared with foreign ICFs，the low informed elements were the study of the pregnancy risk（32%vs.73%，P=0.000），the pregnancy test during the following -up period（33%vs.56%，P=0.002）and the measurements for contraception（22%vs.53%，P=0.000）. Conclusion：The integrity level of pregnancy content in Chinese ICFs was lower than that of the foreign ICFs.And the three elements including pregnancy risk study，pregnancy test during the following-up period and measurements for contraception was obviously defected.Pregnancy informing forms of informed consent in China was inferior to abroad.

Drug Clinical Trial；Informed Consent Form；Pregnancy Inform

R-052

A

1001-8565（20165）02-0293-05

2015-10-27〕