丁苯酞治療急性腦梗死效果的系統評價

蔡宏斌，范禎禎，王皓月，葛朝明（蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

丁苯酞治療急性腦梗死效果的系統評價

蔡宏斌，范禎禎，王皓月，葛朝明*
（蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

目的 系統評價丁苯酞治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Lancet、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data，并輔以手工檢索收集國內外公開發表和尚未發表的相關文獻，檢索時間截至2016 年1月。由兩位評價者按納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入文獻方法學質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終共納入34項隨機對照研究，共2 983例患者。Meta分析結果顯示，丁苯酞組在治療有效率［OR= 3.01，95%CI（2.29，3.97），P＜0.000 01］，痊愈率［OR=1.82，95%CI（1.43，2.33），P＜0.000 01］，治療后14 d神經功能缺損評分（NIHSS）［SMD=0.32，95%CI（0.08，0.55），P=0.009］及日常生活活動能力、評分（ADL）［SMD=-0.40，95%CI（-0.63，-0.61），P=0.000 9］方面均優于對照組，差異有顯著性。丁苯酞組在治療后7 d NIHSS［SMD=0.35，95%CI（-0.04，0.74），P=0.08］和ADL［SMD=-0.23，95%CI （-0.48，0.03），P=0.09］，血清反應蛋白濃度［SMD=-0.33，95%CI（-1.44，0.78），P=0.56］及不良反應方面與對照組無明顯差異。結論 丁苯酞治療急性腦梗死安全有效，可應用于臨床改善腦梗死患者病情及預后。但其能否減輕炎性反應、提高短期（＜7 d）療效，尚需進一步研究證實。

丁苯酞；急性腦梗死；系統評價

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是缺血性腦血管病中最常見的類型，是指由于腦血流供應障礙造成局部腦組織缺血缺氧，導致腦組織不可逆性損害，進而引發神經功能缺損的腦血管?。?］。急性腦梗死發病率高、病情兇險、進展快、并發癥多、病死率及致殘率高，是目前威脅我國中老年人群生命健康最嚴重的疾病。靜脈溶栓是目前公認的最有效的ACI治療方法，但受溶栓時間窗短及患者意愿等因素制約，臨床溶栓治療率低于3%。因此，急需探尋更為有效的ACI治療手段。丁苯酞是一種新型腦神經保護劑，可通過改善腦缺血區微循環，增加缺血區血供，縮小腦梗死病灶［2］。近年來國內研究顯示，丁苯酞對急性腦梗死有明顯療效，但其結果并不完全一致。為進一步評估丁苯酞的療效，本研究采用Cochrane系統評價方法對國內外相關研究進行分析，以期為臨床醫師提供更為理想的選擇。

1　資料與方法

1.1對象與方法

1.1.1研究設計 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2研究對象 急性腦梗死患者，其診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的急性腦梗死診斷標準［3］，且經頭顱CT 或MRI確認，性別、種族、年齡、國籍不限。排除標準：（1）腦出血及顱腦損傷患者；（2）行溶栓治療患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）嚴重心肝腎及其他臟器功能障礙者；（5）自身免疫性疾病、急性感染性疾病、嚴重精神疾病及過敏體質者。

1.1.3干預措施 丁苯酞組給予丁苯酞軟膠囊0.2 g，tid+常規治療，對照組按中國急性缺血性腦卒中診治指南給予常規治療，療程為14 d。

1.1.4結局指標 痊愈率、有效率、美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）、日常生活活動能力評分（ADL）、血清C-反應蛋白濃度（CRP）。根據1995年全國第四次腦血管病會議確定的神經功能缺損程度進行療效評定，基本痊愈：NIHSS減少90% ～100%，病殘程度0級；顯效：NIHSS減少46%～89%，病殘程度1～3級；好轉：NIHSS減少18%～45%；無效：臨床癥狀無改善，NIHSS減少或者增加＜18%；惡化：NIHSS增加＞18%?？傆行б匀?、顯效、好轉合計數計算。

1.2文獻檢索

由兩位研究者獨立進行文獻檢索。英文文獻以butylph-thal ide、dl-3n-butylphthalide、cerebral infarction、ischemic stroke等為檢索詞，檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Lancet；中文文獻以丁苯酞、恩必普、腦梗死、腦梗塞、缺血性腦卒中等為檢索詞，檢索CBM、CNKI、VIP和WanFang Data。手工檢索已納入文獻的參考文獻和相關會議論文集，采用Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上搜索相關文獻，并與本領域專家聯系，獲取以上檢索時未發現的有關信息，檢索時限均為從建庫至2016 年1月。以Pubmed和CNKI為例，檢索策略如下：

PubMed：

#1OR dl-3n-butylphthalide

#2cerebral infarction OR ischemic stroke

#3#1 AND#2

CNKI：

#1丁苯酞OR恩必普

#2腦梗死OR腦梗塞OR缺血性腦卒中

#3#1 AND#2

1.3文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立按照納入和排除標準篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第三位研究者意見解決。文獻檢索程序：閱讀文題及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻后，再閱讀可能符合納入標準的文獻全文，判斷是否真正符合納入標準。資料提取內容包括隨機對照試驗的基本信息、病例特征、各結局指標等，缺失資料通過電話或郵件與作者聯系補充。為避免主觀偏見，提取資料時隱去作者姓名、文獻發表刊物名稱、年份及國家。

1.4納入研究的方法學質量評價

由兩位研究者按照Cochrane系統評價員手冊（5.3版）推薦的質量評價標準對納入研究進行方法學質量評價。包括以下條目：隨機方法，分配隱藏，盲法實施（研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者），結果數據的完整性（失訪/退出），選擇性報告研究結果、其他偏倚等。

1.5統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料以比值比（OR）及其95%CI為療效分析統計量，計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%CI為療效分析統計量。首先對納入研究進行臨床異質性檢驗（Q檢驗），如各研究結果間無異質性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，如各研究結果間存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），則分析異質性產生的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。如僅有統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。如異質性過大或無法尋找數據來源時，則行描述性分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢出研究423項，剔除重復文獻并閱讀文題和摘要后，排除360項，進一步閱讀全文后，最終納入34項研究［4～37］，共2 983例患者。納入研究的基本特征見表1。方法學質量評價結果顯示：兩項研究［6，32］報告了隨機分組的方法，前者按數字順序及單雙號分組，后者按數字表法分組，其余未報告具體分組方法。所有研究均未報告隨機分配的隱藏、盲法、失訪/退出、發表偏倚和其他偏倚。

2.2Meta分析結果

2.2.1有效率19項研究［6，8，11，13～18，23，24～26，30，31，33，35～37］（1 758例）報告了有效率，各研究結果間無統計學異質性（P=1.84，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丁苯酞組有效率明顯高于對照組，兩組差異有顯著性［OR=3.01，95%CI（2.29，3.97），P＜0.000 01］，見圖1。

2.2.2痊愈率19項研究［5，8，11，13～18，23～26，30，31，33，35～37］（1 787例）報告了痊愈率，各研究結果間無統計學異質性（P=1，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丁苯酞組痊愈率明顯高于對照組，兩組差異有顯著性［OR=1.82，95%CI（1.43，2.33），P＜0.000 01］。研究結果的漏斗圖較對稱，表明各研究無明顯發表偏倚，見圖2。

2.2.3NIHSS 24項研究［4，5，7，9～20，23，24，26，27，29，32，34，35，37］（2 101例）報告了治療后NIHSS，按隨訪時間（治療后7 d、治療后14 d）進行亞組分析，由于兩亞組內各研究結果間有統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，丁苯酞組治療后7 d ［SMD=0.35，95%CI（-0.04，0.74），P=0.08］NIHSS與對照組差異無顯著性，治療后14 d［SMD=0.32，95%CI（0.08，0.55），P=0.009］NIHSS低于對照組，差異有顯著性，見圖3。

圖1　丁苯酞對急性腦梗死治療有效率的影響（丁苯酞軟膠囊+常規治療vs常規治療）

圖2　丁苯酞對急性腦梗死治療痊愈率的影響（丁苯酞軟膠囊+常規治療vs常規治療）

圖3　丁苯酞對急性腦梗死治療后14 dNIHSS評分的影響（丁苯酞軟膠囊+常規治療vs常規治療）

2.2.4ADL有9項研究［9，10，20，25～28，32，36］報告了兩組治療后ADL，按不同隨訪時間（治療后7 d、治療后14 d）進行亞組分析，由于兩亞組內各研究結果間有統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，丁苯酞組治療后7 d［SMD=-0.23，95%CI （-0.48，0.03），P=0.09］ADL與對照組差異無顯著性，治療后14 d［SMD=-0.40，95%CI（-0.63，-0.61），P=0.000 9］ADL優于對照組，差異有顯著性。

2.2.5血清CRP濃度 有4項研究［7，19，21，31］報告了兩組治療后血清CRP濃度，各研究結果間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，丁苯酞組兩周后血清CRP濃度與對照組無明顯差異［SMD=-0.33，95%CI（-1.44，0.78），P= 0.56］。

2.2.6不良反應有19項研究［1，8～13，15，17，20～23，25～27，32～35］（1 236例）對兩組治療后出現的不良反應進行了描述性報告，其中4項研究（200例）未出現明顯不良反應［8～11］，其余15項研究（1 036例）報告了梗死性出血、谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）輕度升高、惡心、微皮疹、胃部及腹部不適等不良反應，各研究中出現不良反應的病例數均小于5例，且癥狀均在停藥后消失，停藥一周后復查肝酶恢復正常。

3　討論

急性腦梗死因其逐年攀升的發病率、病死率和致殘率，嚴重威脅著中老年人群的生命健康，給患者、家庭和社會帶來巨大的精神及經濟負擔。研究表明，線粒體功能及形態結構損害在腦缺血及再灌注損傷后最早出現，是腦缺血引發級聯損傷反應的“啟動點”［38］。腦梗死造成的局部腦組織缺血、缺氧和低灌注，通過啟動缺血區線粒體損傷，引發神經細胞凋亡、壞死。此外，作為急性腦梗死最常見的病因，動脈粥樣斑塊的破潰常可加快疾病病程，進一步加重患者神經功能缺損程度［39］。研究表明，炎癥是動脈粥樣硬化的主要發病機制之一，CRP作為一種急性炎癥反應蛋白，被認為與腦梗死的發生及預后關系密切。動脈粥樣斑塊破裂、局部線粒體損傷及神經元凋亡壞死共同構成了腦梗死的發病機制，導致患者神經功能缺損。因此，抑制神經細胞凋亡半暗帶區向壞死中心區發展、改善線粒體血供、抑制血管慢性炎癥反應是缺血性腦血管病治療的關鍵。

丁苯酞是近年國內自主研發的一種新型抗腦缺血藥物，其有效成分為dl-3-正丁基苯酞，具有多種藥理作用，可通過多個靶點發揮重建微循環、增加缺血區灌注、保護線粒體及減少神經細胞死亡的作用。具體機制如下：（1）重建缺血區微循環：選擇性抑制花生四烯酸（AA）代謝，抑制谷氨酸釋放，降低胞內鈣濃度從而解除微血管痙攣，防止微血栓形成［40］，提高血管內皮細胞一氧化氮和前列環素水平，增加缺血區血流量。（2）保護線粒體結構和功能：①作用于腦缺血區線粒體，提高呼吸鏈復合酶Ⅳ的含量進而改善呼吸鏈功能；②提高腦內ATP、磷酸肌酸水平，改善因ATP耗竭造成的線粒體損傷。（3）減少神經細胞死亡：通過抑制炎癥反應，促進星形膠質細胞活化，增強神經細胞對腦缺血的耐受及自我修復能力。降低腦缺血側皮質Calcineurin和Calpain的活性從而阻止神經細胞凋亡的啟動［41］。

本文對納入的34項研究進行系統評價。Meta分析結果顯示，丁苯酞組的治療有效率、痊愈率比對照組更高（P＜0.01），丁苯酞組患者治療14 d后神經功能缺損和日常生活能力明顯改善，且未見明顯不良反應（P＜0.05）。由此推測，丁苯酞可能通過增加缺血區血供、保護線粒體、減少神經細胞死亡，發揮改善神經功能缺損的作用。其顯著的治療效果將會幫助更多急性腦梗死患者盡早恢復神經功能，提高患者生存質量，改善預后。

表1　納入研究基本特征

本系統評價納入研究均為隨機對照試驗，質量較高。但納入的研究中只有兩篇提及具體的隨機分配方法，且樣本量小，無相關國外報道。患者治療7 d時的NIHSS和ADL未見明顯改善，且未見血清CRP濃度明顯下降，因此，需要大樣本、高質量的多中心隨機對照試驗進一步論證，同時我們也期待相關國外研究能夠參與進來。

綜上所述，丁苯酞對急性腦梗死的治療效果優于常規治療，值得臨床推廣應用。

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（*通訊作者：葛朝明）

R543.1

A

1671-1246（2016）05-0150-05