微波消融治療肝轉移癌的臨床療效

秦　輝，葛勇勝，2，許戈良，2，馬金良，2，莢衛東，2，余繼海，2，張傳海，2，劉文斌，2

微波消融治療肝轉移癌的臨床療效

秦輝1，葛勇勝1，2，許戈良1，2，馬金良1，2，莢衛東1，2，余繼海1，2，張傳海1，2，劉文斌1，2

目的 探討微波消融（MWA）治療肝轉移癌的臨床療效和影響生存率的相關因素。方法 回顧性分析47例（73個結節）行MWA治療的肝轉移癌患者的臨床資料。其中結腸癌肝轉移16例、直腸癌肝轉移9例、胃癌肝轉移14例、其他部位腫瘤肝轉移8例。腫瘤? 1.5～13.0（6.2±3.5）cm。觀察完全消融（CA）率、局部復發率、再發率及生存率。采用電話或門診隨訪。生存率的單因素分析采用Kaplan-Meier方法，顯著性檢驗采用Log-rank test方法；多因素分析采用Cox比例風險回歸模型方法；生存曲線采用Kaplan-Meier方法。結果 判斷局部療效的CA率為89.0%，其中，結節?≤3.0 cm、3.0 cm＜?≤5.0 cm及?＞5.0 cm組的CA率分別100.0%、92.0%和76.9%，?＞5.0 cm組CA率明顯低于其他兩組（P＜0.05）。結節局部復發率為15.4%，其中結節?≤3.0 cm、3 cm＜?≤5 cm及?＞5.0 cm組的結節復發率分別4.5%、13.0%和30.0%。肝內新發部位出現新轉移灶的再發率為42.5%。隨訪時間為1～36（25.1±8.2）個月。1、2、3年的累積生存率分別為74.5%、48.9%及27.7%，中位生存期20.0個月。單因素分析結果表明，腫瘤的數目、腫瘤直徑、腫瘤分化程度和腫瘤的原發部位對生存率的影響差異有統計學意義；而患者的年齡、性別和有無肝外轉移對生存率的影響差異無統計學意義。Cox多因素分析結果表明，腫瘤的數目和原發腫瘤部位對生存率的影響差異有統計學意義。結論 MWA治療對單個結節的結直腸肝轉移癌的臨床療效滿意，對復發或再發病例可以反復治療，能夠延長患者生存期，改善生存質量。

肝轉移癌；微波消融；預后

網絡出版時間：2016-5-9 15：43：10 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160509.1543.036.html

肝臟是大多數惡性腫瘤常見的轉移部位之一。其中肝轉移癌的原發腫瘤大多數來自消化系統，通常以經門靜脈系統作為轉移途徑，以結直腸癌肝轉移率最高，約10%～25%的結直腸癌患者在確診時就伴有肝臟轉移，約18%～37%患者發生腫瘤肝臟轉移在行結、直腸癌根治術后［1］。肝轉移癌，既是影響患者預后的重要因素，也是目前惡性腫瘤治療的難點，因此，提高惡性腫瘤患者生存率的關鍵因素就是利用有效的方法治療和控制肝臟轉移。MWA是對肝臟和機體損傷較小、易于操作、安全、滅活腫瘤療效顯著的微創方法［2］。該研究回顧性分析47例原發腫瘤手術切除后肝轉移患者施行微波消融（microwave ablation，MWA）治療的臨床資料，進一步探討MWA治療肝轉移癌的臨床療效。

1　材料與方法

1.1病例資料 收集2013年1月～2015年8月安徽醫科大學附屬省立醫院肝臟外科行MWA治療的肝轉移癌患者47例，男26例，女21例；年齡33～86（61.9±12.9）歲，所有病例的原發腫瘤已手術切除，并經組織病理學檢查證實。其中結腸癌肝轉移16例、直腸癌肝轉移9例、胃癌肝轉移14例、其他部位腫瘤肝轉移8例。腫瘤?≤3.0 cm者19例，3.0 cm＜?≤5.0 cm者18例，?＞5.0 cm者10例；若為多發則計算各瘤體直徑之和，腫瘤直徑和結節的具體分布情況見表1。肝功能Child-Pugh分級：A級40例、B級7例。以上資料得到患者及家屬的書面同意及安徽醫科大學醫學倫理委員會批準。

表1　47例肝轉移癌結節大小分布情況（n）

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①單發肝轉移癌?≤5.0 cm；單發肝轉移癌?＞5.0 cm，但患者拒絕手術切除者；②多發肝轉移癌數目≤3個，單個?≤5.0 cm；③肝轉移癌距離重要臟器1.0 cm，邊界清晰，轉移癌外周具有足夠滅瘤安全范圍；④肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，若為C級，則肝轉移癌需為單發，且?≤3.0 cm；⑤無凝血功能障礙；⑥無大量腹水；⑦無麻醉禁忌證。

排除標準：①嚴重貧血、心電圖異常，伴有其他重要臟器病變；②肝轉移癌直徑＞5.0 cm和（或）肝轉移癌數目＞3個；③肝轉移癌邊界不清晰；④肝功能Child-Pugh分級為D級。

1.3設備 MWA治療裝置為南京億高微波系統工程有限公司生產的ECO-100C型水冷腫瘤治療機。工作頻率（2 450±20）MHz；輸出功率0～150 W；工作方式：連續輸出；電極針規格：14G水冷式，前端輻射長度1 cm；具有消融時間及功率等數據顯示功能。

1.4治療方法 47例患者通過3種途徑進行MWA：①32例患者在B超引導下經皮肝穿刺治療：患者嚴格禁食水8 h以上，取仰臥位，常規消毒，鋪巾。常規采用局部麻醉附加靜脈注射鎮痛劑，預先行超聲造影檢查，并在B超引導下將MWA針穿刺進入腫瘤，輸出功率均為50～60 W，治療時間5～25 min，對?≤3.0 cm的病灶行單人徒手單針單點穿刺，一次消融即可完成治療；對＞3.0 cm尤其是＞5.0 cm的病灶，為了取得良好的消融效果，在患者能夠耐受的情況下，采取由深至淺、由內向外、多點穿刺及低功率長時間的策略，充分利用多針的熱場疊加效應，并根據再次或多次超聲評價實時治療效果，消融直至病灶回聲消失，代之以片狀強回聲伴聲影，且強回聲逐漸褪去，變為邊界不清的混合回聲為止。治療后根據B超復核病灶完全消融后，消融針道拔針。術中及術后24 h監測血壓、心率及呼吸等生命體征。若肝轉移癌為多發，則需要改變體表穿刺點分別進行燒灼。MWA單次最大有效直徑約為3.0～5.0 cm，消融的范圍應超過瘤體邊緣0.5～1.0 cm左右，最大限度覆蓋腫瘤病灶；②15例患者通過超聲及超聲造影或上腹部增強CT顯示腫瘤因位置等原因，選擇開腹或腹腔鏡MWA治療，因其估計在B超聲引導下經皮治療困難或治療時易造成出血等副損傷。

1.5療效評價及隨訪 MWA后1個月以判定其局部療效常規行B超、超聲造影或上腹部增強CT，或必要時行增強MRI檢查。判斷完全消融（complete ablation，CA）的標準為增強CT或增強MRI顯示原發消融病灶完全低密度或低信號，且并無明顯強化，反之視為消融不全［3］。判定局部療效后定期隨訪，術后1個月行B超、肝功能及腫瘤相關標志物檢查，其后每3個月行超聲造影、增強CT（必要時行胸部CT檢查）或增強MRI，6個月后每半年復查1次。定時進行電話或門診隨訪，隨訪時間截止為2015年11月。生存時間定義為從第一次行MWA治療至死亡或最后隨訪時間。局部復發定義為原消融病灶內出現異常血流或與消融區鄰近的肝組織出現新病灶，而再發定義為肝內其他部位出現新轉移病灶。

1.6統計學處理 根據臨床經驗對于可能影響MWA治療預后的因素，對其進行量化賦值，見表2。應用SPSS 17.0軟件進行分析，計數資料采用Χ2檢驗或秩和檢驗。生存率的單因素分析采用Kaplan-Meier方法，顯著性檢驗采用Log-rank test方法；多因素分析采用Cox比例風險回歸方法；生存曲線采用Kaplan-Meier方法。

2　結果

2.1局部療效及復發與再發率 判斷局部療效的CA率為89.0%（65/73），其中，結節?≤3.0 cm、3.0 cm＜?≤5.0 cm及?＞5.0 cm組的CA率分別100.0%（22/22）、92.0%（23/25）和76.9%（20/ 26），?＞5.0 cm組CA率明顯低于其他兩組（P＜0.05）。隨訪時間內，結節局部復發率為15.4%（10/65），其中結節?≤3.0 cm、3.0 cm＜?≤5.0 cm及?＞5.0 cm組的結節復發率分別4.5%（1/22）、13.0%（3/23）和30.0%（6/20），各組間復發率差異無統計學意義。肝內新發部位出現新轉移灶的再發率為42.5%（20/47）。局部復發和新生轉移灶病例只要無禁忌證均繼續行MWA。

2.2影響生存率的單因素分析 采用Kaplan-Meier方法，顯著性檢驗采用Log-rank test方法，分別分析了肝轉移癌患者性別、年齡、原發腫瘤部位、有無肝外轉移、腫瘤直徑、腫瘤數目和腫瘤分化程度等因素對患者生存率的影響，見表2。分析結果表明，原發腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤數目及腫瘤分化程度對生存率的影響有統計學意義（Χ2=16.589，P =0.001；Χ2=6.692，P=0.035；Χ2=11.612，P= 0.001；Χ2=6.256，P=0.044）。而轉移癌患者的性別、年齡及有無肝外轉移對生存率的影響差異無統計學意義。

2.3影響生存率的多因素分析 Cox多因素比例風險回歸分析結果表明，原發腫瘤部位和腫瘤數目是轉移癌患者預后的獨立危險因素，見表3。其中，結腸癌肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為87.5%、62.5%、50.0%，中位生存時間為30個月；直腸癌肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為66.7%、55.6%、44.4%，中位生存時間為26個月；胃或賁門癌肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為85.7%、42.9%、7.1%，中位生存時間為19個月；其他腫瘤肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為37.5%、25.0%、0.0%，中位生存時間為11個月。胃或賁門癌肝轉移和其他腫瘤肝轉移患者行MWA治療后生存率低于結直腸癌肝轉移患者（Χ2= 16.589，P=0.001），見圖1。單發腫瘤肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為87.1%、51.6%、38.7%，中位生存時間為25個月；多發腫瘤肝轉移患者行MWA治療后1、2、3年的生存率分別為50.0%、18.8%、6.3%，中位生存時間為13個月。單發腫瘤肝轉移患者行MWA治療后生存率明顯高于多發腫瘤肝轉移患者（Χ2=11.612，P= 0.001），見圖2。

表2　47例肝轉移癌患者MWA生存率單因素分析

圖1　Kaplan-Meier方法分析原發腫瘤部位相關生存率

圖2　Kaplan-Meier方法分析腫瘤數目相關生存率

3　討論

由于肝臟是人體由門靜脈和肝動脈雙重供血器官，人體大部分器官流經的血液將會通過門靜脈系統，因此，肝臟成為惡性腫瘤轉移常見的部位之一。胃腸、肺、乳腺、卵巢等部位的惡性腫瘤均是容易發生肝轉移的原發腫瘤，據報道［4］14.5%～23.0%的結直腸癌患者在發現原發腫瘤時已合并肝轉移，其中最終會有76.8%的患者發展成肝轉移癌。因此，當這些腫瘤發生肝臟轉移時，及時發現和正確處理是影響預后的關鍵。然而，在選擇相關治療方法方面，對惡性腫瘤肝轉移患者進行合理選擇和制訂治療方案，倡導的多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）治療模式起到了指導作用。通過MDT討論，為患者選取可能得到最佳生存獲益的方案［5］。

表3　Cox多因素比例風險回歸模型分析肝轉移癌患者生存影響因素

多個中心研究［6］表明，手術切除是肝轉移治療的首選方案，但是MWA在不可切除的肝轉移癌中也是可靠的治療手段［7］。因其具有良好的可耐受性，可預測消融范圍大小，且重復性好，以及相比于射頻消融（RFA）理論還存在更大的消融范圍、較短的手術持續時間，不受組織炭化及電氣絕緣影響和無熱沉降效應等優勢。MWA不需要負極板，減少了熱量流失，也避免了因負極板導致的皮膚燙傷，同時應用不受體內金屬物質或心臟起搏器等限制。

自從1994年Seki et al［8］首次報道應用MWA治療小肝癌以來，該方法引起國內外學者的廣泛關注，目前其已成為肝癌綜合治療中的重要手段之一。最近，由中國7家MWA團隊進行的一項多中心研究［9］顯示，1 007例原發性肝癌患者消融后1、3、5年生存率分別為91.2%、72.5%、59.8%。美國、意大利等歐洲國家也進行了肝癌MWA的多中心研究，但均未詳細報道長期生存療效，其原因可能為我國是肝癌高發區，總體認為MWA技術是一種安全、有效、與RFA可比的微創治療方法［10］。而根據相關研究［11］分析，MWA肝轉移癌1、3、5年生存率分別達到了40.0%～91.4%、0%～57.0%、14.0%～32.0%，并體現出了MWA進行姑息治療的優勢。本研究中因其地區、患者依從性、患者家庭、MWA開展時間等復雜因素，具有完整隨訪資料者47例，1、2、3年的累積生存率分別為74.5%、48.9%、27.7%，中位生存期為20.0個月，與上述相關研究基本一致。本研究中結果表明，來自于結直腸癌的單發肝轉移者預后優于其他腫瘤及多發腫瘤者，這可能與原發腫瘤的惡性程度、轉移發生率以及相關放療、化療等治療手段相關。

有趣的是本研究顯示結節?≤3.0 cm、3.0 cm＜?≤5.0 cm及?＞5.0 cm組的CA率分別100.0%（22/22）、92.0%（23/25）和76.9%（20/26），?＞5.0 cm組CA率明顯低于其他兩組，但是總體臨床療效顯著；以及結節局部復發率為15.4%（10/65），其中結節?≤3.0 cm、3.0 cm＜?≤5.0 cm及?＞5.0 cm組的結節復發率分別4.5%（1/22）、13.0%（3/23）和30.0%（6/20），這可能與納入的標準引起的結果相關，因有文獻［12］報道對于肝癌（包括原發性和繼發性）的治愈需達到以下標準：單發腫瘤?≤5.0 cm或多發腫瘤，腫瘤數目≤3個，最大?≤4.0 cm；無門靜脈癌栓；無淋巴、肺、腹部器官或骨等肝外轉移。結合本研究的相關經驗，認為：①對于腫瘤結節較大（一般指?≥5.0 cm）的或特殊部位的，術中直視下行MWA是很有必要性的，因其不僅能夠獲得較高CA率，而且可降低周圍臟器的不必要的副損傷；②對于增強CT或MRI提示血供豐富的較大腫瘤結節，可先行肝動脈化療栓塞術控制腫瘤生長，再行MWA治療以進一步提高局部療效，降低腫瘤復發率及肝內轉移的概率；③在對于術中可視下觀察肝硬化再生結節和腫瘤結節性質時，超聲造影因對瘤體的精確性及準確性，有必要使用，有利于提高療效，有條件者還可選擇增強CT或MRI定位和進行實時評價。此外，開腹手術的巨大創傷使機體免疫能力下降，而MWA的治療創傷相對較小，加之原位滅活的肝組織能提供有效抗原為誘導特異性抗腫瘤免疫反應，刺激機體的免疫系統［13］，因此相對開腹手術而言，MWA不會使機體抗腫瘤免疫能力下調，反而可能增強機體局部和全身免疫調節功能，從而限制惡性腫瘤細胞擴散。

綜上所述，MWA治療肝轉移癌療效確切，具有操作相對簡單、治療時間相對短、重復性好、患者耐受性好等特點，且與手術切除相比，對肝硬化程度、肝功能情況要求相對較小。因此，對無法手術切除或無法耐受手術者或是結直腸肝轉移癌較小的患者，MWA是較為有效的一種治療方案。MWA治療肝轉移癌同其他消融技術一樣，在肝轉移癌治療領域仍然具有廣闊的探索空間，尚需要大規模、多中心的研究，進一步來揭示其局限性和提升其治療效果。

［1］ Dupre A，Gagniere J，Chen Y，et al.Management of synchronous colorectal liver metastases［J］.Bull Cancer，2013，100（4）：363-71.

［2］ Correa-Gallego C，Fong Y，Gonen M，et al.A retrospective comparison of microwave ablation vs radiofrequency ablation for colorectal cancer hepatic metastases［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（13）：4278-83.

［3］ Dromain C，de Baere T，Elias D，et al.Hepatic tumors treated with percutaneous radio-frequency ablation：CT and MR imaging follow-up［J］.Radiology，2002，223（1）：255-62.

［4］ Manfredi S，Lepage C，Hatem C，et al.Epidemiology and man-agement of liver metastases from colorectal cancer［J］.Ann Surg，2006，244（2）：254-9.

［6］ Gomez Portilla A，Cendoya I，Olabarria I，et al.The European contribution to“Sugarbaker＇s protocol”for the treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis［J］.Rev Esp Enferm Dig，2009，101（2）：97-102，103-6.

［7］ Pathak S，Jones R，Tang J M，et al.Ablative therapies for colorectal liver metastases：a systematic review［J］.Colorectal Dis，2011，13（9）：e252-65.

［8］ Seki T，Wakabayashi M，Nakagawa T，et al.Ultrasonically guided percutaneous microwave coagulation therapy for small hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，1994，74（3）：817-25.

［9］ Liang P，Yu J，Yu X L，et al.Percutaneous cooled-tip microwave ablation under ultrasound guidance for primary liver cancer：a multicentre analysis of 1363 treatment-naive lesions in 1 007 patients in China［J］.Gut，2012，61（7）：1100-1.

［10］Groeschl R T，Pilgrim C H，Hanna E M，et al.Microwave ablation for hepatic malignancies：a multi-institutional analysis［J］. Ann Surg，2014，259（6）：1195-200.

［11］Pathak S，Jones R，Tang J M，et al.Ablative therapies for colorectal liver metastases：a systematic review［J］.Colorectal Dis，2011，13（9）：e252-65.

［12］Liang P，Yu J，Lu M D，et al.Practice guidelines for ultrasoundguided percutaneous microwave ablation for hepatic malignancy［J］.World J Gastroenterol，2013，19（33）：5430-8.

［13］匡 銘，呂明德，周 奇，等.原位微波消融為誘導抗肝癌免疫反應提供有效抗原［J］.中國病理生理雜志，2008，24（4）：640 -4.

Clinical efficacy of microwave ablation for the treatment of hepatic metastases

Qin Hui1，Ge Yongsheng1，2，Xu Geliang1，2，et al
（1Dept of Hepatic Surgery，Affiliated Anhui Provincial Hospital of Anhui Medical University，2Anhui Province Key Laboratory of Hepatopancreatobiliary Surgery，Hefei 230001）

Objective To explore therapeutic results of local microwave ablation（MWA）for hepatic metastasis and the factors influencing the survival after microwave therapy.Methods The clinical data of 47 patients（73 liver metastatic lesions）with metastasis hepatic carcinoma who received MWA were retrospectively analyzed.Of the 47 patients，16 were with liver metastasis from colonic cancer，9 with liver metastasis from rectal cancer，14 with liver metastasis from gastric cancer，and 8 with liver metastasis from other cancers.The diameter of the metastasis lesion ranged from 1.5～13.0（6.2±3.5）cm.Complete ablation rate，local and distant recurrence rate and survival rate were evaluated respectively.Patients were followed up via phone call and out-patient examination.Survival analysis was evaluated by the Kaplan-Meier method，and the differences between survival rates were ascertained using the Log-rank test.Significant variables from the univariate analysis were included in the multivariate analysis，which was performed using the Cox proportional hazards model.Results The complete ablation（CA）rate which was used to evaluate the local therapeutic effects was 89.0%，with 100.0%，92.0%and 76.9%in a diameter of lesions≤3.0 cm，3.0～5.0 cm and 5.0 cm respectively.The CA rate was lower in the group of a diameter of lesions＞5.0 cm as compared with two other groups（P＜0.05）.The local recurrence rate was 15.4%，with 4.5%，13.0%and 30.0%in a diameter of lesions≤3.0 cm，3.0～5.0 cm and 5.0 cm respectively.The new intrahepatic distant recurrence rate was 42.5%.The follow-up time after MWA was 1～36（25.1±8.2）months.During the follow-up period，1 year，2 year and 3 year cumulative survival rates were 74.5%，48.9%and 27.7%respectively，with a median survival time of 20.0 months.Univariate analysis of prognostic factors indicated that tumor size，number of metastases，tumor cell differentiation and primary site of tumors had significant prognostic influence on overall survival，while age，sex and status of metastasis were not significant prognostic factors.Furthermore，multivariate survival analysis revealed that only a number of metastases and primary site of tumors were identified as independent predictors of poor prognosis for hepatic metastases patients.Conclusion MWA treatment offers satisfactory local tumoricidal efficacy to liver metastasis from single lesion of colorectal carcinoma and the patients with recurrence and new metastases can be therapy repeatedly to improve long-term survival and survival quality.

hepatic metastases；microwave ablation；prognosis

R 730.7

A

1000-1492（2016）06-0841-05

2016-02-23接收

國家自然科學基金（編號：81272398）；安徽省自然科學基金（編號：1308085MH147）

安徽醫科大學附屬省立醫院1普外科、2肝膽胰外科安徽省重點實驗室，合肥 230001

秦 輝，男，碩士研究生，主治醫師；葛勇勝，男，博士，副教授，副主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：sygys163@163.com