超敏C反應蛋白小于2 mg/L的心絞痛患者抗血小板聚集治療方案探討

于偉，周鳳云，劉青，朱素娟，靳曉華，劉鵬

超敏C反應蛋白小于2 mg/L的心絞痛患者抗血小板聚集治療方案探討

于偉，周鳳云，劉青，朱素娟，靳曉華，劉鵬

目的 比較雙重抗血小板聚集和單用藥物治療超敏C反應蛋白（hs-CRP）＜2 mg/L的心絞痛患者的效果差異。方法 選取因心絞痛6～48 h內就診于我院且hs-CRP＜2 mg/L的患者96例，采用隨機數字表法分為阿司匹林組和聯合治療組，每組48例。阿司匹林組患者口服拜阿司匹林100 mg/d，聯合治療組患者口服拜阿司匹林100 mg/d并加硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d，治療后30 d時對患者進行療效評定，并通過隨訪對患者6個月內出現復合終點事件的情況進行統計。結果 阿司匹林組總效率［81.25%（39/48）］與聯合治療組［85.42%（41/48）］差異無統計學意義（χ2=0.300，P＞0.05）。2組患者治療后的復合終點事件差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 對于hs-CRP＜2 mg/L的心絞痛患者，即心血管事件風險相對較小的患者，單一與雙重抗血小板聚集治療方案的效果無明顯差異。

超敏C反應蛋白；心絞痛；冠狀動脈疾病；抗血小板聚集治療；阿司匹林；硫酸氫氯吡格雷

研究認為，冠狀動脈（冠脈）內易損粥樣斑塊（vulnerable plaque）的破裂、繼發性血栓形成是急性冠脈綜合征（ACS）的發生機制；炎癥反應是導致冠脈內結構性易損斑塊向功能性易損斑塊進展的重要環節［1］。超敏C反應蛋白（hs-CRP）為炎癥反應的敏感因子，對可能出現的斑塊破裂有重要的預警作用。本課題組前期研究證實，hs-CRP升高往往提示動脈粥樣硬化斑塊穩定性差［2］。阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷可從不同的途徑抑制血小板的聚集，是抗血小板聚集治療的推薦類藥物。既往研究表明，兩藥聯合應用能充分降低血小板活性［3］。目前，雙聯抗血小板治療已成為預防患者缺血事件的重要治療手段［4］。硫酸氫氯吡格雷由于有保護專利，而且能替代它的藥物不多，價格一直居高不下［5］。但是，目前的文獻尚無足夠證據證實所有心絞痛患者都一定要應用此藥，臨床上硫酸氫氯吡格雷的廣泛應用，一方面會造成藥物不良反應的增多，另一方面亦造成了醫療資源的浪費。因此，本研究旨在參照文獻［6］推薦標準，比較hs-CRP＜2 mg/L的心絞痛患者在雙重抗血小板和單用藥物治療效果上的差異，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月—2015年9月因心絞痛6～48 h內就診于我院的患者183例，男119例、女64例，診斷標準符合2006年歐洲心臟病學會冠心病心絞痛診斷標準。排除標準：（1）急性心肌梗死。（2）結核等慢性感染性疾病或急性感染。（3）嚴重肝、腎損害。（4）腫瘤等慢性消耗性疾病。（5）風濕、類風濕等免疫和變態反應性疾病以及使用免疫抑制劑藥物等可能引起hs-CRP升高的患者。所有患者于入院次日清晨采集肘正中靜脈血測定血清hs-CRP水平，獲得hs-CRP＜2 mg/L患者96例，采用隨機數字表法分為單一阿司匹林的抗血小板聚集方案（阿司匹林）組及阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯用的抗血小板聚集方案（聯合治療）組，每組48例。阿司匹林組男31例，女17例，平均年齡（57.7±10.6）歲，合并高血壓者18例（37.5%）、糖尿病者14例（29.2%）、血脂異常者18例（37.5%）。聯合治療組男34例，女14例，平均年齡（53.9±10.4）歲，合并高血壓者15例（31.3%）、糖尿病者14例（33.3%）、血脂異常者21例（43.8%）。2組性別（χ2= 0.192）、年齡（t=0.733）、高血壓（χ2=0.220）、糖尿病（χ2=1.428）及血脂異常（χ2=1.033）比例構成差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 阿司匹林組患者口服拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司）100 mg/d；聯合治療組患者口服拜阿司匹林100 mg/d并加硫酸氫氯吡格雷片（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）75 mg/d，患者均堅持服用藥物至少6個月以上。

1.3 療效評價 參照文獻［7］在用藥30 d時對入選患者進行療效評定：顯效，心絞痛次數較治療前減少≥90%；有效，心絞痛次數較治療前減少50%～＜90%；無效，心絞痛癥狀無減少或減少次數＜50%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4 隨訪 由2名住院醫師進行電話及門診預約等方式進行隨訪6個月，無失訪情況，參照文獻［8］考察2組患者出現復合終點事件的情況，復合終點事件包括心肌梗死、腦卒中、血運重建、皮膚黏膜出血、消化道出血、因心絞痛再次住院及因心腦血管病死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據處理分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 聯合治療組顯效、有效及無效分別為20、21及7例，總有效率85.42%；阿司匹林組顯效、有效及無效分別為19、20及9例，總效率81.25%，2組總有效率差異無統計學意義（χ2=0.300，P＞0.05）。2.2 2組治療后復合終點事件比較 2組患者心肌梗死、腦卒中、血運重建、皮膚黏膜出血、消化道出血、因心絞痛再次住院及因心腦血管病死亡比較構成以及總復合終點事件差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of composite end point events after treatment between two groups表1 2組治療后復合終點事件比較 ［n=48，例（%）］

3 討論

hs-CRP是一種急性時相蛋白，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，并可上調基質金屬蛋白酶的表達［9］。研究發現，hs-CRP可反映動脈粥樣硬化斑塊的穩定性、斑塊內的炎癥反應強度，能夠預測心血管事件的發生［10-11］。2008年美國心臟協會公布的JUPITER試驗認為，hs-CRP升高可能是冠心病高危人群的一種標志［6］。既往研究多是針對hs-CRP升高者，而有關對于hs-CRP水平較低者所能反映的意義少見報道。在二級預防領域（確診的穩定型冠心病、腦血管病和癥狀性外周動脈疾病），雖然硫酸氫氯吡格雷加阿司匹林組的療效略優于單一阿司匹林組，但是2組間的差異較小已得到臨床共識［12-13］。對于病情穩定患者的心腦血管事件二級預防中，長期應用小劑量阿司匹林是標準治療方案，在阿司匹林的基礎上合并硫酸氫氯吡格雷療效尚未明確，相關報道少見。因此，本研究篩選hs-CRP＜2 mg/L心絞痛患者，即心血管事件風險相對較小的患者，探討單用阿司匹林或者阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷聯合應用的可靠性和實用性。

本研究結果顯示，2組患者分別經阿司匹林單藥治療和雙重抗血小板聚集藥物治療后，其總有效率及復合終點事件的發生情況均無明顯差異。本研究由于樣本量偏小，而且在評價有效性時患者自我感受不盡相同，會對數據統計有所影響，因此難免存在一定偏差，可通過后續更大數據的統計分析和更客觀指標的評價進一步驗證。

［1］Zarifis J，Grammatikou V，Kallistratos M，et al.Treatment of stable angina pectoris with ivabradine in everyday practice：a panhellenic，prospective，noninterventional study［J］.Clin Cardiol，2015，38（12）：725-732.doi：10.1002/clc.22479.

［2］Yu W，Zhou FY，Liu Q，et al.Relationship between serum hs-CRP level and the stability of atherosclerotic plaque in patients with angina pectoris［J］.Shandong Med J，2015，55（42）：81-82.［于偉，周風云，劉青，等.心絞痛患者血清hs-CRP水平與動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系［J］.山東醫藥，2015，55（42）：81-82］.doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.034.

［3］Patrono C，Coller B，Dalen JE，et al.Platelet-active drugs：the relationships among dose，effectiveness and side effects［J］.Chest，2001，119（1 Suppl）：39S-63S.doi：10.1378/chest.119.1_suppl.39S.

［4］Hu JR，Jiang H，Liu XS.Research Progress on aspirin and antiplatelet therapy Gray PI chloride［J］.Chinese Pharmacy J，2013，24（8）：750-753.［胡君茹，姜華，劉效栓.阿司匹林聯合氯毗格雷抗血小板治療的研究進展［J］.中國藥房，2013，24（8）：750-753］.doi：10.6039/j.issn.1001-0408.2013.8.28.

［5］Nurkic J，Ljuca F，Nurkic M，et al.Biomarkers of plaque instability in acute coronary syndrome patients［J］.Med Arh，2010，64（2）：103-106.

［6］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al．JUPITER Study Group.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.doi：10.1056/NEJMoa0807646.

［7］Liu GZ，Wu Y，Hu DY，et al.Recommendations for the evaluation of clinical trials of cardiovascular drugs［J］.Chin J Cardio，1998，26 （6）∶405-413.［劉國仗，吳寧，胡大一，等.心血管藥物臨床試驗評價方法的建議［J］.中華心血管病雜志，1998，26（6）∶405-413］.

［8］Zhao C，Dai GH，Long FX.A Survey and Analysis of Literatures on Endpoints of Myocardial Infarction Clinical Evaluation［J］.J Shandong Univ TCM，2014，38（4）：302-306.［趙晨，戴國華，龍鳳璽.心肌梗死臨床療效評價終點指標的文獻調查分析［J］.山東中醫藥大學學報，2014，38（4）：302-306］.

［9］Blake GJ，Ridker PM.C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41：37-42.doi：10.1016/S0735-1097（02）02953-4.

［10］Parrinello CM，Lutsey PL，Ballantyne CM，et al.Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes，cardiovascular disease and mortality［J］.Am Heart J，2015，170 （2）：380-389.doi：10.1016/j.ahj.2015.04.017.

［11］Aulin J，Siegbahn A，Hijazi Z，et al.Interleukin-6 and C-reactive protein and risk for death and cardiovascular events in patients with atrial fibrillation［J］.Am Heart J，2015，170（6）：1151-1160.doi：10.1016/j.ahj.2015.09.018.

［12］Bhatt DL，Fox KA，Hacke W，et al.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events［J］.New Engl J Med，2006，354（16）：1706-1717.

［13］Ding SF，Zhang Y，Zhang M，et al.Study on plaque stability and the role of inflammation in patients with acute coronary syndrome. ［J］.Chin J Cardio，2006，34（6）：512-514.［丁士芳，張運，張梅，等.斑塊穩定性與炎癥反應在急性冠狀動脈綜合征中作用的研究［J］.中華心血管病雜志，2006，34（6）：512-514］.doi：10.3760/ j：issn：0253-3758.2006.06.010.

（2016-01-26收稿 2016-04-09修回）

（本文編輯 陸榮展）

Discussion on antiplatelet aggregation treatment options in high sensitive C-reactive protein less than 2 mg/L in patients with angina pectoris

YU Wei，ZHOU Fengyun，LIU Qing，ZHU Sujuan，JIN Xiaohua，LIU Peng
Department of Cardiology Three，the People’s Hospital of Zhangqiu City，Shandong Province 250200，China

Objective To evaluate the feasibility of application of single and dual antiplatelet aggregation therapy in high sensitive C-reactive protein（hs-CRP）level in patients with angina pectoris.Methods Ninety-six hospitalized patients with angina 6～48 h（hs-CRP＜2 mg/L）were selected and randomly divided into single aspirin group（aspirin 100 mg/d，n=48）and aspirin plus clopidogrel combination therapy group（aspirin 100 mg/d and clopidogrel 75 mg/d，n=48）.The efficacy was evaluated after 30-day treatment.Data of composite end points were analyzed by follow-up in patients within 6 months.Results The total effective rates were 85.42%for combination therapy group and 81.25%for single aspirin group. There was no significant difference in total effective rate between two groups（P＞0.05）.There were no significant differences in events of composite end points in patients after treatment between two groups（P＞0.05）.Conclusion For angina pectoris patients with hs-CRP＜2 mg/L，the risk of cardiovascular events is relatively little.There is no obvious difference in curative effect between single and dual antiplatelet aggreration therapies.

hypersensitive C-reactive protein；angina pectoris；coronary artery disease；antiplatelet aggregation therapy；aspirin；clopidogrel hydrogen sulfate

R541.4

A

10.11958/20160035

章丘市人民醫院面上課題（201404）

濟南，山東省章丘市人民醫院心內三科（郵編250200）

于偉（1975），男，碩士，主要從事冠心病及心律失常的介入診治研究