腎移植術后遠期貧血的發病及其相關危險因素

張蓬杰, 杜　鵬, 石斌婭, 汪玲果, 樊小寶, 段　斌

(陜西省人民醫院腎病血透中心，西安　710068； *通訊作者，E-mail:13149254918@163.com)

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腎移植術后遠期貧血的發病及其相關危險因素

張蓬杰*, 杜鵬, 石斌婭, 汪玲果, 樊小寶, 段斌

(陜西省人民醫院腎病血透中心，西安710068；*通訊作者，E-mail:13149254918@163.com)

目的探討腎移植術后貧血(PTA)的發病率及可能的相關危險因素。方法回顧性分析2007-12～2015-12在本院規律隨訪的189例腎移植術后患者資料，根據PTA診斷標準將患者分成PTA組(n=51)及非PTA組(n=138)。記錄可能引起PTA的各項參數，將可能引起PTA的危險因素進行統計學分析，對P<0.05的參數進行Logistic多因素分析。結果189例腎移植術后患者，共有51例診斷為PTA，發病率為26.98%。統計學分析顯示：患者年齡、免疫抑制劑類型、降壓藥物、移植術后糖尿病(PTMD)、血清鐵蛋白、乙型病毒性肝炎與PTA的發生無相關性(P>0.05)；性別、血清肌酐水平、急性排斥反應、肺部感染、更昔洛韋、伏立康唑、復方新諾明、血促紅素(EPO)水平與PTA的發生呈明顯相關性(P<0.05)。將各變量再納入多因素非條件Logistic回歸分析表明：女性(OR=1.104，95%CI 1.019-2.635，P=0.041),血清肌酐水平(OR=3.942，95%CI 2.011-5.722，P=0.001),急性排斥(OR=6.305，95%CI 3.897-9.243，P=0.004),更昔洛韋(OR=2.115，95%CI 1.652-7.346，P=0.042),血清EPO(OR=3.207，95%CI 0.410-6.051，P=0.001)5項因素與PTA的發生密切相關。結論PTA是腎移植術后一項常見的并發癥，女性、移植腎功能降低、急性排斥反應、使用更昔洛韋以及血清EPO減少是發生PTA的危險因素。

腎移植；貧血；發病率；危險因素

終末期腎病患者在腎移植手術后隨著腎功逐漸恢復，貧血在2-3月內得到糾正,然而一部分患者仍然貧血或再次發生貧血。移植后貧血(posttransplantation anemia,PTA)是腎移植術后的常見并發癥，依據發生的時間，將其分為移植后早期貧血(<6個月)和移植后晚期貧血(>6個月)，移植后貧血是腎移植后心血管并發癥(心肌梗死、心力衰竭和中風)的重要危險因素之一[1]。因此，探討PTA的相關危險因素，盡早地進行干預，減少貧血的發生，對減少心血管并發癥的發生具有重要意義。本文對腎移植術后6個月的貧血患者臨床資料進行回顧性研究，以了解PTA的發病率及其發病的危險因素。

1　材料與方法

1.1研究對象

收集2007-12～2015-12在我科長期規律隨訪的腎移植術后患者共189例，男性109例，女性80例，年齡14-76歲，平均年齡(43.4±23.1)歲。依據PTA診斷標準分為PTA組和非移植術后貧血(non-posttransplantation anemia,nPTA)組。PTA組51例，男性20例，女性31例，年齡14-70歲，平均年齡(53.00±16.32)歲(見表1)。nPTA組138例，男性89例，女性49例，年齡22-76歲，平均年齡(46.00±12.79)歲。

納入標準：移植時間超過6月，隨訪期間未接受促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)及鐵劑治療。排除標準：多器官移植、移植腎失功、移植術后時間少于6個月以及患有明顯失血性疾病的病例如上下消化道出血等。我國貧血診斷標準：成年男性血紅蛋白≤120 g/L或紅細胞壓積(HCT)<0.38，育齡期女性≤110 g/L或HCT<0.35診斷為貧血。

1.2免疫抑制劑的使用

所有患者采用環孢素A(cyclosporin A,CsA)或他克莫司(tacrolimus,Tac)為基礎的免疫抑制劑方案。51例PTA組中使用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)45例，咪唑立賓(mizoribine，MZR)6例，聯用西羅莫司(sirolimus,SRL)4例。138例nPTA組中使用MMF的患者為125例，使用MZR患者13例，聯用SRL患者7例。CsA起始量4-5 mg/(kg·d)，Tac起始劑量為0.05-0.10 mg/(kg·d)，均分2次服用，以后根據血藥濃度谷值調整其用量；所有患者服用MMF劑量為0.75-1.75 g/d；MZR的服用劑量150-200 mg/d；SRL首劑6 mg/d，次日服用2 mg/d，以后根據藥物濃度維持1-2 mg/d。

1.3移植腎功能

51例PTA組中移植腎功能正常者(男性血肌酐<120 μmol/L，女性血肌酐<105 μmol/L)14例，移植腎功能減退者37例，經臨床及病理證實急性排斥反應7例。nPTA組138例患者移植腎功能正常者132例，經臨床及病理證實急性排斥反應2例。

1.4降血壓藥物的使用

患者血壓≥140/90 mmHg時使用降血壓藥物控制血壓，以血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitory，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)為基礎降壓藥物，必要時加用鈣離子拮抗劑或其他類藥物控制。51例PTA組中使用ACEI患者22例，使用ARB患者16例，余患者血壓正常；138例nPTA組中使用ACEI患者49例，使用ARB的患者38例，余患者血壓正常。

1.5肺部感染

依據臨床癥狀及相關化驗檢查診斷為肺部感染，抗感染使用更昔洛韋、伏立康唑或復方新諾明等抗感染治療。51例PTA組中發生肺部感染的14例，應用更昔洛韋11例，應用伏立康唑7例，應用復方新諾明4例。138例nPTA組中發生肺部感染的17例，應用更昔洛韋8例，應用伏立康唑6例，應用復方新諾明3例。

1.6移植術后糖尿病(post transplant diabetes mellitus，PTDM)依據糖尿病診斷標準

患者術前無糖尿病史，腎移植后出現糖尿病癥狀，一天中任意血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖>7.0 mmol/L即可診斷為PTDM。51例PTA組中發生PTDM的9例。138例nPTA組中發生PTDM的17例。1.7血清促紅細胞生成素(EPO)及血清鐵蛋白(FERR)測定

所有腎移植受者近期均未服用鐵劑，未注射EPO，排除外源性的EPO的干擾。抽取晨血，放免法測定EPO和FERR水平，EPO正常值為2.59-18.5 mIU/ml，FERR正常值為23.9-336.2 ng/ml。

1.8移植術后乙型病毒性肝炎

移植術前患者無肝炎病毒感染，移植手術6月后復查診斷為乙型病毒性感染者，予以口服拉米夫定或恩替卡韋治療。51例PTA組中乙型病毒性感染者13例，138例nPTA組中乙型病毒性感染者27例，均口服拉米夫定或恩替卡韋。

1.9統計學分析

2　結果

共有189例患者進入該項研究，男性100例，女性89例，年齡14-76歲，平均年齡(43.4±23.1)歲；腎移植術后時間0.5-12.5年，平均6.5年。其中原發病為慢性腎小球腎炎138例，糖尿病腎病14例，高血壓性腎病2例，紫癜性腎炎4例，多囊腎8例，Aloport綜合征1例。

2.1PTA相關因素分析

189例腎移植受者，51例發生貧血，其中男性20例，女性31例。貧血的總發生率為26.98%，平均Hb水平為(92.3±14.4)g/L。男性貧血的發生率為39.22%(20/51)，平均Hb水平為(89.3±10.9)g/L；女性貧血的發生率為60.78%(31/51)，平均Hb水平為(94.2±12.5)g/L。單因素分析顯示：與nPTA相比，女性腎移植受者術后貧血發生率較男性高(P<0.05，見表1)。移植腎功能是造成影響腎移植術后遠期貧血的一個重要因素，PTA組平均肌酐水平高于nPTA組(P<0.01)。9例患者出現急性排斥，發生率為6.52%，PTA組較非PTA組比例高(13.73%vs1.45%。P<0.01)。肺部感染31例，PTA組肺部感染14例，nPTA組17例，差異有統計學意義(P<0.05)。血清EPO水平在PTA組中明顯低于非PTA組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組間血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在兩組中使用比例均比較高，分別為74.5%及63.1%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。而兩組患者年齡、免疫抑制劑類型、降壓藥物、PTMD、血清鐵蛋白、乙型病毒性肝炎等情況在兩組之間的差異經統計檢驗無統計學意義(見表1)。

表1腎移植術后貧血危險因素單因素分析

Table 1Univariate analysis of risk factors of PTA in patients with renal transplantation

組別Hb(g/L)年齡(歲)性別[例(%)]男女免疫抑制劑類型[例(%)]MMFMZR聯用SRL血清肌酐(μmol/L)急性排斥反應[例(%)]PTA組92.3±14.4153.00±16.3220(39.22)31(60.78)45(88.24)6(11.76)4(7.84)145.76±18.097(13.73)非PTA組145.5±21.2346.00±12.7989(64.49)49(35.51)125(90.58)13(9.42) 7(5.07)78.63±22.092(1.45)P0.0730.1150.0450.0110.3120.4180.2150.0010.001

組別降壓藥物ARB[例(%)]ACEI[例(%)]肺部感染[例(%)]更昔洛韋[例(%)]伏立康唑[例(%)]復方新諾明[例(%)]PTMD[例(%)]血清EPO(mIU/ml)血清鐵蛋白(ng/ml)乙型病毒性肝炎[例(%)]PTA組16(31.37)22(43.14)14(27.45)11(21.57)7(13.73)4(7.84)9(17.65)13.20±7.30105.76±22.0913(25.49)非PTA組38(27.54)49(35.51)17(12.32)8(5.80)6(4.35) 3(2.17)17(12.32) 35.41±12.05129.14±26.1827(19.57) P0.3150.1050.0350.0020.0140.0490.5150.0190.3050.291

Hb：血紅蛋白；MMF：霉酚酸酯；MZR：咪唑立賓；SRL：西羅莫司；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；PTMD：移植術后糖尿?。籈PO：促紅細胞生成素

2.2PTA多因素非條件Logistic回歸分析

根據既往報道的文獻資料，選擇可能與PTA發生相關的影響因素為自變量，以PTA為因變量，經多因素非條件Logistic回歸分析，回歸方程入選變量的標準為P<0.05，剔除變量的標準為P>0.1。逐步回歸結果顯示：女性、血清肌酐水平、急性排斥反應、更昔洛韋、血清EPO這5項因素是引起PTA的危險因素。而患者年齡、免疫抑制劑種類、降壓藥物、肺部感染、伏立康唑、復方新諾明、移植術后糖尿病、血清鐵蛋白、乙肝病毒感染在PTA的發生上無統計學意義(見表2)。

3　討論

腎移植術后患者長期貧血引起心臟結構改變、心肌缺血、并發心律失常，嚴重時出現充血性心力衰竭。有研究報道，心血管疾病是腎移植患者死亡的首位原因(占40.88%)[2]。長期貧血導致腎臟灌注不足，缺氧刺激使腎小管肥大萎縮、間質纖維化，最終導致慢性移植腎病改變[3]。因此，探討移植術后貧血的危險因素，早期給予干預，對于穩定移植腎的功能、減少心血管相關并發癥、改善腎移植患者生活質量有重要意義[4]。我們將晚期PTA患者作為研究對象是考慮到早期階段手術失血、感染環境下對促紅細胞生成素的抵抗、術后血液稀釋、多次抽血檢查等因素對貧血的影響。

表2PTA的多因素非條件Logistic回歸分析

Table 2Unconditional multivariate Logistic regression analysis of risk factors of PTA in patients with renal transplantation

影響因素 優勢比(OR)95%置信區間(95%CI)P女性1.1041.019-2.6350.041血清肌酐3.9422.011-5.7220.001急性排斥反應6.3053.897-9.2430.004更昔洛韋2.1151.652-7.3460.042血清EPO3.2070.410-6.0510.001

因為診斷標準的差異各研究對PTA發病率的報道差別較大。本研究顯示，PTA在我中心的總發病率為26.98%，發病率較高，值得臨床注意。貧血的發生人群女性患者發病率較男性高，差異有統計學意義，與其他文獻報道一致，考慮可能與女性婦科失血、鐵缺乏相關。郭君其等[5]的研究顯示，腎移植受者當時及其后5年貧血的患病率分別為45.5%，10.77%，9.6%，14.8%，13.5%及19.6%，受者在5年內至少出現一次貧血，其中42%經歷過貧血的再發。PTA組的平均肌酐水平明顯高于nPTA組，說明移植腎功能與患者貧血密切相關，移植腎功能嚴重地影響骨髓的造血功能，從而導致貧血的發生。對腎移植受者的研究發現[6]，腎移植后血清肌酐清除率與血紅蛋白呈直線正相關，血肌酐水平>177 μmol/L與血肌酐<177 μmol/l受者貧血發病率分別為60.1%和29%。本研究還發現：腎移植術后PTA組的急性排斥反應發生率明顯高于nPTA組，說明急性排斥反應影響到腎移植術后遠期貧血的發生，這可能是由于出現排斥反應時，鐵及葉酸的結合與轉運以及血紅蛋白的轉錄及合成的基因表達均出現下調，同時體內EPO的分泌水平也有所下降有關，同時排斥引起的全身炎癥狀態也能促使貧血的發生。Chhabra等[7]研究報道，急性排斥反應會導致血紅蛋白水平平均降低5 g/L。我們還發現，PTA組在肺部感染時使用更昔洛韋也是PTA發生的危險因素，我們考慮移植術后的肺部感染多為混合感染，且因為機體免疫力低下，病情嚴重且復雜，多種炎性因子影響和抗感染藥物副作用所致。研究認為：巨細胞病毒、BK病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、細小病毒B19、皰疹病毒、結核桿菌、葡萄球菌，與貧血風險增高有關。病毒感染以微小病毒B19(parvovirus B19，PVBl9)多見，有相關報道稱PVBl9感染是腎移植術后致純紅細胞增生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)的主要原因[8]。我們還發現PTA組患者中血清EPO水平較非PTA組明顯低，說明PTA的發生與血清EPO水平明顯相關，EPO作為促進紅細胞的生成因子，因為各種原因導致的EPO分泌減少，均可導致貧血發生。移植腎的缺血再灌注損傷、急性腎小管壞死、腎功能延遲恢復、急性排斥反應等都可能造成患者的EPO不足，從而使貧血不能糾正[9]。

其他相關研究認為免疫抑制劑影響腎移植術后遠期貧血，尤其是SRL和MMF兩者聯合應用時[10]。本次研究將SRL、MMF、MZR進行單因素分析后發現，PTA組與非PTA組免疫抑制劑使用差異無統計學意義，所以免疫抑制劑對貧血的影響在本研究中未得到證實。是否與患者使用的CsA促進EPO分泌而致紅細胞增生，或者因為研究樣本量不夠，我們不得而知，需要進一步研究。ACEI、ARB類藥物具有腎臟和心臟雙重保護作用，為有效降壓藥物，在腎移植患者中被廣泛應用。理論上ACEI或ARB類藥物能降低紅細胞壓積并且導致血漿EPO濃度下降，有引起貧血的可能。在本研究，PTA組與nPTA組分別有74.5%及63.1%的患者使用ACEI或ARB作為降壓藥物，但兩組間差別無統計學意義。也有文獻報道了針對腎移植術后患者使用ARB后， 患者血壓、尿蛋白等指標均顯著下降，而貧血的發生率并未增高[11]。但有一些個案報道認為ARB確實導致嚴重的PTA[12]。因此，我們認為即使 ACEI、ARB理論上有加重貧血的可能，但并不妨礙我們在移植術后應用。對于某些特殊患者，在使用后可能出現血紅蛋白水平的下降，我們也可以通過調整用藥來觀察血紅蛋白是否回升予以明確。

總之，PTA是腎移植術后一項較為常見的并發癥，我們的研究證實女性、肌酐水平、急性排斥反應、更昔洛韋的應用以及血清EPO水平5項因素是引起PTA的危險因素， 而年齡、免疫抑制劑類型、ACEI或ARB類降壓藥物、伏立康唑、復方新諾明、PTDM、血清鐵蛋白水平、乙型肝炎病毒感染對PTA影響不大。由于移植術后貧血的高發生率以及其對移植患者及移植物的不良影響，術后對患者嚴密監測，及時糾正患者貧血狀態，對于降低并發癥、改善患者的預后具有重要的意義。

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Study on the prevalence and risk factors of posttransplantation anemia after renal transplantation

ZHANG Pengjie*, DU Peng, SHI Binya, WANG Lingguo, FAN Xiaobao, DUAN Bin

(CenterofKidneyDiseasesandHemodialysis,ShaanxiProvincialPeople’sHospital,Xi’an710068,China;*Correspondingauthor,E-mail: 13149254918@163.com)

ObjectiveTo investigate the incidence of posttransplantation anemia(PTA) and its associated risk factors in patients with kidney transplantation．MethodsThe clinical data of 189 patients who received renal transplant from December 2007 to December 2015 were retrospectively analyzed. The patients were divided into PTA group(n=51) and non-PTA group(n=138). All possible risk factors for PTA were recorded．Outcomes among the patients with PTA were compared with those without PTA usingt-test and chi-square analysis method．Univariate and Logistic regression analysis were used to rank the relative risk of potential variables．ResultsThe 56 of 189 patients with renal posttransplantation were diagnosed as PTA, and the incidence was 26.98%．There was no statistical difference between the two groups in age，immunosuppressive drugs, antihypertensive drugs, posttransplantation diabetes mellitus(PTMD), serum ferritin and hepatitis B virus(P>0.05)．Logistic regression analysis of single factor showed that the sex，serum creatinine, acute rejection，pneumonia，ganciclovir，voriconazole,compound sulfamethoxazole tablets，and serum erythropoietin were correlated with PTA(P<0.05). Multi-factors unconditional Logistic stepwise regression analysis showed that the risk factors for PTA were female(OR=1.104, 95%CI 1.019-2.635，P=0.041)，serum creatinine level(OR=3.942，95%CI 2.011-5.722，P=0.001), acute rejection(OR=6.305,95%CI 3.897-9.243，P=0.004),ganciclovir(OR=2.115，95%CI 1.652-7.346，P=0.042),and serum erythropoietin(OR=3.207，95%CI 0.410-6.051，P=0.001).ConclusionPTA is a frequent complication after kidney transplantation．Female，impaired renal function，acute rejection，ganciclovir and serum erythropoietin decrease are risk factors of anemia in kidney transplantation recipients．

kidney transplantation;anemia;morbidity;risk factor

張蓬杰，男，1975-10生，碩士，主治醫師

2016-05-11

R692

A

1007-6611(2016)08-0756-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.08.018