甲氨蝶呤過量致類骨髓增生異常綜合征一例

呂潔 汪艷 李早榮★

甲氨蝶呤過量致類骨髓增生異常綜合征一例

呂潔 汪艷 李早榮★

甲氨蝶呤（MTX）是一經典的臨床抗腫瘤藥物，一般常見的副作用為惡心、嘔吐及輕度的白細胞減少或血小板減少［1］。1951年以來開始用于關節炎、白血病、異位妊娠等疾病的治療，且具有較好的療效。MTX過量引起腸胃炎、肝腎功能損害、骨髓抑制已有報道［2～6］，但引起類骨髓增生異常綜合征（MDS）未見文獻報道，現報道如下。

1 臨床資料

患者吳姓，女性，59歲，體重56.5kg，因反復關節腫痛21年加重5月余，在縣醫院門診時給予甲氨蝶呤7.5mg/周、雷公滕多甙等藥物治療后，出現發熱畏寒、全身紅斑伴丘疹搔癢來院就診。擬“類風濕性關節炎、藥物性皮疹”住院。

2 診斷和治療

入院后查：白細胞計數（WBC）4.22×109/L，血紅蛋白（Hb）98.2g/L，血小板計數（PLT）39.9×109/ L，抗“O”正常、類風濕因子（RF）呈陰性、紅細胞沉降率（ESR）＞140mm/h。給予抗炎、鎮痛等對癥治療。6d后查血常規見三系細胞顯著減少（WBC 1.36×109/ L，Hb 74.5g/L，PLT 17.4×109/L），血涂片檢查偶可見中性中幼粒細胞，骨髓檢查（有核細胞增生活躍，原粒0.030、早幼粒0.150、中性中幼粒0.250、中性晚幼粒0.035、中性桿狀粒0.040、中性分葉粒0.015，中幼紅0.075、晚幼紅0.155，淋巴細胞0.230，單核細胞0.020，粒紅比值2.3：1，成熟粒細胞比例明顯減少、紅系可見3核幼紅細胞及巨大紅細胞，可見小原巨、小巨核及巨核細胞吞噬現象等病態改變）：提示骨髓增生異常綜合征（MDS）骨髓象。經詳細詢問病史發現患者在2周前的12d內連續服用了48片MTX、總量達120mg。綜合病史體征，考慮MDS骨髓象系服用MTX過量引起的類MDS反應。臨床采取對癥及支持治療12d后，復查血象及骨髓象已恢復正常。比對前、后血象及骨髓象檢查（見表1、2）變化特點，符合類MDS反應病情發展。

表1 患者住院期間血象變化

3 討論

MTX是最早應用于臨床并取得療效的抗葉酸制劑?？诜?、肌肉注射或靜脈注射MTX后幾分鐘內葉酸還原酶即受到不可逆轉性抑制，1～24d后胸腺嘧啶核苷及嘌呤核苷酸合成酶也受到抑制，阻斷DNA和RNA的合成，使細胞阻斷在S期（DNA合成期）［1］，用藥不當或過量時便出現骨髓抑制、白細胞或血小板減少等毒副作用。

在風濕病治療上，使用MTX應小劑量脈沖式使用［1］，而本例患者醫囑以MTX7.5mg 1次/周，2周為1個療程（總量15.0 mg），可是，患者卻在12d內誤服48片總量達120mg，是醫囑劑量的8倍，從而出現了一系列臨床癥狀和造血系統的異常反應。一般情況下由于MTX過量中毒，常見的臨床癥狀為口腔黏膜潰瘍、乏力、食欲不振、發熱、甚至皮膚潰瘍及消化道出血等，而本例以發熱畏寒、全身紅斑伴丘疹搔癢就診。停用MTX 7d后血常規：WBC1.39×109/L、Hb 74.5g/L、PLT 17.4×109/L，顯示全血細胞減少和血涂片中偶可見到中性中幼粒細胞；骨髓檢查（17/9），骨髓有核細胞增生活躍（定量計數有核細胞為3.2萬/μl）；原粒及早幼粒占18%（以早幼粒為主），成熟粒細胞少見，所見之原粒及早幼粒漿內含大小不一的非特異性顆粒，核仁1個大而明顯，涂片中可見3核晚幼紅、巨大成熟紅及幼紅細胞造血島，還可見到小原巨、小巨核及巨核細胞吞噬等病態造血；結合血象故骨髓象考慮MDS。

本例患者的血象和骨髓象異常表現，在停藥（MTX）17d后血象及骨髓象均基本恢復正常。故難以用骨髓受MTX抑制解釋，因為骨髓有核細胞增生活躍（有核細胞直接計數仍有3.2萬/μl，屬正常范圍）、可見到幼紅細胞造血島及骨髓小粒中造血細胞不減少、淋巴細胞等非造血細胞比例未見相對增高（僅占24.0%）；而以骨髓受到MTX過量剌激造成暫時骨髓細胞發育停滯、成熟障礙、增生和釋放異常解釋較為合理—即MTX過量引起的類MDS反應。

1 柯瑤，沈友軒，張繆佳.等.小劑量甲氨蝶呤過量致嚴重毒副反應臨床分析.中國藥物與臨床，2003，3（1）：57～58.

2 陳韌，許敬才，許立德.小劑量甲氨蝶呤脈沖法在風濕病治療中不良反應的臨床觀察.中國實用內科雜志，1999，14（8）：488.

3 胡文倩，萬淑芳，張赤.大劑量甲氨蝶呤致患兒死亡2例.醫藥導報，2000，19（6）：604.

4 周炎，孫業桓，魏偉.奈丁美酮和吲哚美辛分別與甲氨蝶呤合用治療類風濕關節炎的不良反應.中國基層醫藥，2001，8（3）：254～255.

5 Postovsky S，Eihasid R，B-Barak A，et al. Allergic reaction to high-dose methotrexate. Med Pediatr Oncol，2000，35（2）：131～132.

6 Gonzalez-Martin G，Caroca CM，ParisE. Adverae drug reaction（ADRS）in hospitalized pediatric patients. A prospective stvdy. Int J Clin pharmacol Ther， 1998，36（10）：530～533.

310013 中國人民解放軍第一一七醫院