固爾蘇治療新生兒肺部病變繼發持續性肺動脈高壓療效分析

張麗美 曹玲云

固爾蘇治療新生兒肺部病變繼發持續性肺動脈高壓療效分析

張麗美 曹玲云

目的 評價固爾蘇對新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）患兒的臨床療效。方法 將91例PPHN患兒分為常規治療組（26例）、小劑量固爾蘇組（31例，100mg/kg）和大劑量固爾蘇組（34例，200mg/kg）。三組患兒均接受相同的常規治療方案，分別監測治療前及治療后6h、12h、48h的血氣分析及肺動脈壓力（PAP），并隨訪至出院。比較三組患兒機械通氣時間、總給氧時間、住院天數、合并器官功能衰竭以及病死率等療效指標。結果 與常規治療組比較，大、小劑量固爾蘇組均能改善治療后各時間點（6h、12h、48h）動脈血氣和肺動脈壓力，表現為動脈血氧分壓（PaO2）水平和動脈血氧飽和度（SaO2）水平升高、二氧化碳分壓（PaCO2）水平和PAP水平下降（P均＜0.05）。與小劑量固爾蘇組比較，大劑量固爾蘇組能進一步改善上述各時間點的血氣（P均＜0.05）。但在降低肺動脈壓力方面，兩組無明顯差異（P＞0.05）。與常規治療組比較，大、小劑量固爾蘇組在縮短機械通氣時間、總需氧時間、住院天數，降低器官功能衰竭及病死率方面有明顯優勢（均P＜0.05），而在兩者之間無明顯差異（P＞0.05）。結論 固爾蘇可顯著改善持續性肺動脈高壓新生兒的低氧血癥和高碳酸血癥，降低肺動脈壓力，并能縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院時間，有望成為治療新生兒持續性肺動脈高壓的新手段。

肺泡表面活性物質 固爾蘇 新生兒持續性肺動脈高壓

新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）是多種肺內外致病因素所導致的肺血管阻力升高的一組綜合征，其主要病因是新生兒肺部病變（如新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等）以及圍產期窒息缺氧［1］。PPHN在活產兒中的發病率約0.2%［2］，臨床上主要出現嚴重低氧血癥等癥狀，是導致新生兒死亡的主要原因之一。PPHN患兒多存在肺泡表面活性物質（PS）不足，導致肺泡萎陷，有效通氣面積減小以及通氣/血流比值失調。在無一氧化氮（NO）治療條件下，機械通氣聯合PS可能是目前臨床上治療PPHN較為有效的方法之一［3］。本研究在借鑒國內外PPHN診治經驗及研究進展的基礎上，觀察并探討外源性PS［固爾蘇（豬肺磷脂注射液）］在治療PPHN患兒中的作用。報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年6月至2015年12月本院新生兒科收治的PPHN患兒，隨機分為機械通氣聯合固爾蘇治療組和機械通氣加常規治療組。PPHN診斷符合以下標準：超聲多普勒檢查排除心臟病變，卵圓孔或動脈導管水平有右向左分流等病變，肺動脈壓力（PAP）＞30mmHg（1mmHg=0.133kPa）［4］。本研究共納入患兒91例，常規治療組26例、小劑量固爾蘇組31例、大劑量固爾蘇組34例。三組患兒在性別構成、胎齡、年齡、出生體重、肺部基礎疾?。ㄐ律鷥汉粑狡染C合征、吸入綜合征、重癥肺炎等）、病情嚴重程度、治療前的血氣分析［氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）］、PAP等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，并獲得患兒監護人的知情同意。

1.2 治療方法 三組患兒經確診后，均采用常規藥物治療并聯合呼吸機輔助通氣，固爾蘇治療組在氣管插管內注入固爾蘇（小劑量和大劑量分別為100mg/kg以及200mg/kg），而對照組給予相同劑量的溶媒。 具體給藥方法： 充分吸凈氣道分泌物，用無菌滴管吸取固爾蘇，于氣管插管內給藥，分別按頭高左、右側臥位及頭低左、右側臥位4個體位給藥，每次約1/4量，6h內避免吸痰。觀察各組患兒在治療前及治療后6h、12h、48h動脈血氣變化及肺動脈壓力（PAP），隨訪至出院。

1.3 觀察指標 收集三組治療前后PO2、PCO2、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）及PAP的變化，機械通氣時間、總需氧時間、住院天數、合并器官功能衰竭及病死率等觀察指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，對各組數據先行Shapiro-Wilk法和Levene 法分別進行正態檢驗和方差齊性分析，若符合正態分布和方差齊性，則進行單因素方差分析（One-way ANOVA） ，多重組間比較采用最小顯著差檢驗法（LSD），計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較 與常規治療組相比，大、小劑量固爾蘇組均能改善治療后各時間點（6h、12h、48h）動脈血氣和肺動脈壓力，表現為PaO2和SaO2水平升高、PaCO2和PAP水平下降（P均＜0.05）。與小劑量固爾蘇組相比，大劑量固爾蘇組能進一步改善上述各時間點的血氣（P均＜0.05）。但在降低肺動脈壓力方面，兩組無明顯差異（P＞0.05）。與常規治療組相比，大、小劑量固爾蘇組在縮短機械通氣時間、總需氧時間、住院天數，降低器官功能衰竭及病死率方面有明顯優勢（均P＜0.05），而在兩者之間沒有明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較［n=91，（±s）］

表1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較［n=91，（±s）］

注：治療后48h，與小劑量固爾蘇組比較，*P＜0.05；與常規治療組比較，#P＜0.05

組別時間點nPO2（mmHg）PCO2（mmHg）SaO2PAP（mmHg）常規治療組治療前2643.63±14.5251.14±11.8283.2±6.254.1±4.7治療后6h2643.42±11.7350.23±7.2884.3±7.550.5±4.2治療后12h2647.36±11.1246.17±9.4288.2±5.344.1±6.9治療后48h2653.52±14.5043.73±6.7391.1±6.838.2±4.8小劑量固爾蘇組治療前3143.92±17.2552.63±12.7179.1±7.257.1±7.5治療后6h3144.84±13.2251.92±9.2883.8±4.848.1±5.8治療后12h3149.61±11.2945.63±6.2292.9±6.541.5±3.2治療后48h3157.27±12.02#40.41±7.87#95.1±7.0#34.6±2.6#治療前3441.26±19.1655.28±13.3584.1±7.355.1±6.2治療后6h3443.26±9.5052.27±10.9883.2±5.847.5±6.0治療后12h3448.28±11.9444.33±8.3891.8±5.342.9±4.7治療后48h3460.28±8.73*38.20±8.13*98.2±5.2*34.9±2.9大劑量固爾蘇組

2.2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數、合并器官功能衰竭、病死率比較 見表2。

表2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數、合并器官功能衰竭、病死率比較［n=91，（±s）］

表2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數、合并器官功能衰竭、病死率比較［n=91，（±s）］

注：與常規治療組比較，*P＜0.05；χ2/t值為大劑量固爾蘇組與小劑量固爾蘇組比較所得

病死機械通氣總給氧時住院天合并器官功率（%）常規治療組7.6±1.113.6±1.124.6±3.136.611.5小劑量固爾蘇組7.1±0.8*11.2±0.9*21.5±2.5*35.5*9.7*大劑量固爾蘇組7.2±1.411.8±0.922.3±1.935.48.8 χ2/t值0.8741.0320.3310.9630.873 P值＞0.05＞0.05＞0.051.0000.867組別時間（d）間（d）數（d）能衰竭（%）

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等肺實質性疾病發生時，由于肺表面活性物質缺乏；胎糞中含有的膽固醇、膽紅素、蛋白水解酶、膽鹽及游離脂肪酸均能抑制肺表面活性物質活性；細菌或內毒素引起心臟收縮功能受到抑制，血液粘滯度增高，肺微血管栓塞，繼發性肺表面活性物質缺乏，導致肺泡萎陷，同時應急情況下釋放5-羥色胺及內皮素-1，促使肺血管持續痙攣、肺循環壓力增高，導致新生兒持續性肺動脈高壓。肺泡表面活性物質可以降低肺泡表面張力，防止肺泡萎縮、肺不張及過度膨脹的發生，促使肺泡均一擴張，進而降低肺動脈壓力，在PPHN治療中起到一定的作用。

本資料中，與常規治療組比較，固爾蘇可迅速糾正患兒的低氧血癥與高碳酸血癥，縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院天數，并且降低嚴重并發癥的發生率及病死率，說明PS在PPHN的應用中發揮了較好的療效。PS發揮作用的可能機制為：其早期可以修復肺泡-毛細血管膜，糾正患兒低氧血癥和酸中毒，改善肺的氧合功能，減少低氧誘導的肺血管痙攣/收縮；同時PS本身也能降低肺血管壓力，從而阻斷加重肺動脈高壓發生發展。與小劑量固爾蘇組比較，大劑量固爾蘇組對提高氧分壓及降低二氧化碳潴留亦有優勢，但對降低肺動脈壓力，縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院天數等指標方面兩者無明顯區別。劉敬等［5］研究發現不同劑量PS對RDS預后無明顯區別，也與本資料結果相一致。因此，其推薦小劑量重復應用PS即可取得明顯療效，并不主張使用大劑量。這種PS治療效果的劑量非依賴性的原因可能為： （1） PS對PPHN患兒早期肺血管的收縮起到一定改善作用，但對已經重塑的肺循環作用不明顯。（2） 在PPHN病程后期，肺泡內滲出的多種細胞因子導致PS磷脂結構破壞，功能缺失。

新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等肺部病變常會導致患兒早期發生PPHN，PPHN急性期可導致休克、腦出血、肺出血、心力衰竭等多器官功能衰竭甚至死亡，遠期可致支氣管肺發育不良、癲癇等嚴重危害。本研究認為在患兒確診PPHN后，應早期、多次、小劑量固爾蘇聯合機械通氣等常規治療，可降低肺循環壓力，改善患兒預后，值得臨床進一步推廣及應用。

1 Cabra1 JE，Be1ik J.Persistent pu1monary hypertension of the newborn：recent advances in pathophysio1ogy and treatment.J Pediatr，2013，89（3）：226～242.

2 Nair J，Lakshminrusimha S.Update on PPHN：mechanisms and treatment. Semin Perinato1，2014，38（2）：78～91

3 陳小慧.新生兒持續肺動脈高壓病理機制及治療進展.中華實用兒科臨床雜志， 2014，29（14）：1041～1043.

4 邵肖梅，葉鴻瑁，邱小汕.實用新生兒學.第四版.北京：人民衛生出版，2011.425～427.

5 劉敬，李靜雅，韓濤，等.珂立蘇治療足月新生兒呼吸窘迫綜合征臨床研究.中國小兒急救醫學，2014，21（5）：259～262.

浙江省溫州市醫藥衛生科學研究項目（2014B69）

325600 浙江省樂清市婦幼保健院