中醫藥聯合細胞因子治療腎癌療效及安全性的系統評價

王欣 施圓 唐云 史紅輝

中醫藥聯合細胞因子治療腎癌療效及安全性的系統評價

王欣 施圓 唐云 史紅輝

目的 系統評價中醫藥聯合細胞因子治療腎癌的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索近20年關于中醫藥聯合細胞因子治療腎癌的臨床文獻，對照組單純采用細胞因子進行治療，觀察組采用中醫藥聯合細胞因子治療，使用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果共納入4項研究。Meta分析結果顯示：中醫藥聯合細胞因子能夠緩解腎癌術后患者的惡心、發熱、疲乏、寒戰等癥狀，降低白細胞減少發生率，提高晚期腎癌患者的中醫證候療效，改善發熱、關節痛等癥狀，但在改善腎癌術后患者的行為狀況、腹痛、頭痛、精神紊亂癥狀和晚期腎癌患者的乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀及近期客觀療效方面，療效不明顯。結論 中醫藥聯合細胞因子的觀察組對治療腎癌的療效及安全性優于單純使用細胞因子的對照組，但由于納入文獻的質量較低，仍需要大樣本、多中心、隨機對照、雙盲的高質量臨床進行驗證。

中醫藥 細胞因子 腎癌 Meta分析

腎癌，又稱腎細胞癌（RCC），是泌尿系統三大常見腫瘤之一［1，2］。腎癌發病較為隱匿，早期難以發現，約25%的患者確診時已發展為晚期，約30%的術后患者在3年內出現復發轉移，其5年生存率＜10%［3］。由于腎癌對放化療等治療手段不敏感，對于早期確診手術切除后及晚期無手術指征的患者，生物治療具有一定的療效。腎癌治療中公認的生物反應調節劑主要是白介素-2（IL-2）和α-干擾素（IFN-α），已廣泛應用于臨床，但是其不良反應較大。目前研究認為［4］，中醫藥在腎癌的治療中可以緩解癥狀、提高生活質量，延長生存期。但就其療效而言，尚缺乏系統的評價，因此作者查閱近年來國內外相關的臨床試驗資料，采用Cochrane系統評價的方法探討中醫藥聯合細胞因子治療腎癌的療效及安全性，以期為臨床實踐提供決策依據。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 在中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫中檢索中文文獻，中文檢索詞：腎癌、腎惡性腫瘤、腎臟腫瘤、腎腫瘤、腎細胞癌、干擾素、白介素、細胞因子、中醫、中藥、中西醫。在EMBASE、PubMed數據庫中檢索外文文獻，英文檢索詞：Renal cell carcinoma，Renal cancer，Renal carcinoma，Interferon，IFN，Interleukin，IL，TCM，Chinese Medicine，Chinese herbs，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine。檢索時間范圍從1996年1月1日至2016 年1月1日。

1.2 納入標準 （1）文獻須有明確的臨床和病理學證據證實為原發性腎癌。（2）干預措施為中醫藥治療腎癌的臨床隨機對照試驗，無論是否使用盲法。（3）對照組予以單純細胞因子治療，觀察組則予以中醫藥聯合細胞因子治療。

1.3 排除標準 （1）組間差異性較大的研究。（2）無結局指標的研究。（3）重復發表的文獻。（4）非藥物治療如：推拿、針灸、護理等。

1.4 干預措施 對照組予以單純細胞因子治療，觀察組予以中醫藥聯合細胞因子治療，包括辨證論治、中成藥、經驗方、自擬方等。

1.5 結局指標 行為狀況；流感樣癥狀；胃腸道癥狀；精神紊亂狀況；白細胞減少發生率；中醫證候療效；毒副反應：根據美國國立癌癥研究所（NCI）制定的抗癌藥物擴大通用毒性標準（CTC3.0版）評價毒性反應，將Ⅰ度納入研究；近期客觀療效：以總緩解率（CR+PR）合并為有效。

1.6 資料提取和質量評價 由兩位評價員獨立查閱相關文獻，對納入的研究進行數據提取及質量評價，并相互核對，如遇分歧則通過討論或咨詢第三位評價員解決。根據Cochrane系統評價手冊5.0.2版中的偏倚風險評估方法對納入的文獻進行質量評價。

1.7 統計學方法 采用Cochrane提供的Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（Relative Risk，RR），各效應量采用95%置信區間（Confidence Interval，CI）表示。臨床研究異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），則選用固定效應模型；相反則選用隨機效應模型進行矯正或進行亞組分析。

2 結果

2.1 納入研究的文獻及質量評價 本資料共發現5篇文獻，其中2篇屬于重復發表，排除1篇，最終有4篇文獻符合納入及排除標準。納入研究的文獻基本特征一致。由于張凱［5］和倪釗［6］的研究對象按照Robson分期，包括Ⅰ～Ⅲ期，患者均為腎癌術后，細胞因子均使用IFN-α，該兩項研究的干預措施差異較小，因此予以合并進行Meta分析。而張辰岑［7］和彭曉峰［8］的研究對象按照AJCC分期，包括Ⅲ～Ⅳ期，患者均為未接受手術治療的晚期腎癌患者，細胞因子均使用IFN-α聯合IL-2，該兩項研究的干預措施差異較小，因此予以合并進行Meta分析。納入文獻的基本特征、質量評價見表1、2。

表1 納入研究文獻的基本特征

表2 納入研究文獻的質量評價

2.2 行為狀況 有2個研究報告了腎癌術后患者的行為狀況，共132例。Meta分析結果提示其差異無統計學意義（P=0.38），說明與對照組相比，中醫藥聯合細胞因子不能明顯改善腎癌術后患者的行為狀況。

2.3 胃腸道癥狀 有2個研究報告了腎癌術后患者的胃腸道癥狀，共132例。惡心、腹痛癥狀的異質性檢驗顯示組間差異無統計學意義（P=0.45）。但Meta分析結果提示惡心癥狀的組間差異有統計學意義（P=0.006），說明中醫藥聯合細胞因子能緩解腎癌術后患者的惡心癥狀方面優于對照組。而腹痛癥狀的Meta分析結果提示其差異無統計學意義（P=0.05），說明與對照組相比，但不能緩解腹痛癥狀。

2.4 流感樣癥狀 有2個研究報告了腎癌術后患者的流感樣癥狀，共132例。Meta分析結果提示中醫藥聯合細胞因子能緩解腎癌術后患者的發熱、疲乏、寒戰癥狀。但不能緩解腎頭痛癥狀。

2.5 精神紊亂癥狀 有2個研究報告了腎癌術后患者的行為狀況，共132例。Meta分析結果提示，中醫藥聯合細胞因子不能明顯改善腎癌術后患者的精神紊亂癥狀。

2.6 白細胞減少發生率 有2個研究報告了腎癌術后患者的白細胞減少發生率，共132例。Meta分析結果提示，中醫藥聯合細胞因子能夠降低腎癌術后患者的白細胞減少發生率。

2.7 中醫證候療效 有2個研究報告了晚期腎癌患者的近期客觀療效，共102例。Meta分析結果提示中醫藥聯合細胞因子能夠提高晚期腎癌患者的中醫證候療效。

2.8 毒副反應 有2個研究報告了晚期腎癌患者的毒副反應，共102例。發熱、乏力、關節痛、食欲減退等癥狀的異質性檢驗顯示組間差異無統計學意義（P＞0.05），而惡心嘔吐癥狀的異質性檢驗顯示組間差異有統計學意義（P=0.15）。Meta分析結果提示中醫藥聯合細胞因子能緩解晚期腎癌患者的發熱、關節痛癥狀，但不能緩解晚期腎癌患者的乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀。

2.9 近期客觀療效 有2個研究報告了晚期腎癌患者的近期客觀療效，共102例。Meta分析結果提示中醫藥聯合細胞因子不能明顯改善晚期腎癌患者的近期客觀療效。

3 討論

肥胖與高血壓和吸煙是腎癌發病的兩大主要危險因素［9］。隨著經濟的快速發展，人民生活水平的提高，吸煙人數逐漸增加，居民膳食結構也發生了較大的改變，腎癌的發病率逐年增加。傳統的放化療手段對腎癌的療效并不理想，因此生物治療備受關注。目前研究發現，靶向藥物對晚期腎癌無手術指征的患者有較好的療效，如索拉非尼、舒尼替尼，但價格昂貴及長期使用后易產生耐藥等問題，限制了其在臨床上的運用［10］。針對腎癌術后患者，IL-2和TNF-α等細胞因子已被指南推薦作為一線治療藥物，然而具有較大的副作用，如流感樣癥狀、神經精神癥狀等［11］。而中醫中藥對治療腎癌術后及晚期腎癌的患者有一定的的療效。

腎癌在祖國醫學中屬于“腎巖”“腎積”“血尿”“腰痛”等病證范疇，其病因主要有飲食所傷、房事不節，濕熱內侵，情志不遂，素體虛弱等［12］，病機主要有氣滯血瘀等、肝腎陰虛、脾虛濕盛等［13］。中醫認為腎癌是機體正虛，局部邪盛的全身性疾病，病初多以邪實為主，晚期多以正虛為著，尤以腎陰虛、腎陽虛為甚。歷代醫家將治法歸納為清熱及補虛兩大法則［14］。臨床實踐表明中醫藥可以調節免疫功能，提高生活質量，增強機體抗腫瘤能力，配合靶向治療、細胞因子等其他治療措施可減輕毒副作用增加療效［15］。

本研究共納入文獻4篇，Meta分析結果顯示，中醫藥聯合細胞因子可以緩解腎癌術后患者的惡心、發熱、疲乏、寒戰等癥狀，降低白細胞減少發生率，但在行為狀況、腹痛、頭痛、精神紊亂癥狀等方面，與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）。同時，中醫藥聯合細胞因子可以提高晚期腎癌患者的中醫證候療效，改善發熱、關節痛等癥狀，差異具有統計學意義（P＜0.05），但在乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀及近期客觀療效方面，與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）。其原因可能與藥物干預時間短，隨訪周期短，相關文獻數量少，樣本量小，尚不足以發現兩組間的差異有關。

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3 李方印，陳貴平.腎癌的靶向治療進展.浙江臨床醫學，2014，16（12）：2012～2014.

4 王安陽，張寧蘇，唐廣義.腎癌辨證規律系統綜述.實用中醫內科雜志，2015，29（5）：1～2.

5 張凱，朱永士，馬楠，等.腎癌根治性切除術后應用中藥聯合干擾素的療效觀察.中醫藥臨床雜志，2011，23（8）：672～673.

6 倪釗，丁國富，王勤章，等.腎癌根治性切除術后聯合中藥治療的療效觀察.中國中醫基礎醫學雜志，2012，18（9）：997～1000.

7 張辰岑.中藥微調五號方聯合白介素-2和α2b-干擾素治療Ⅲ、Ⅳ期腎癌的臨床研究.南京中醫藥大學，2011.3～12.

8 彭曉峰.利腎化濁湯聯合生物制劑治療下焦濕熱型晚期腎癌的臨床療效觀察.湖南中醫藥大學，2014.5～18.

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11 沈艷.腎癌術后應用干擾素和白介素副反應的觀察護理.浙江臨床醫學，2015， 17（4）：674～675.

12 王俊茹，畢宏觀，劉偉琳，等.辨證治療腎癌.河北中醫，2007，29（2）：134～135.

13 高宇，王晞星.腎癌中醫病因病機探析.吉林中醫藥，2013，33（10）：978～979.

14 司富春，閆恒.腎癌中醫證型與方藥規律分析.中醫學報，2015，30（7）：928～930.

15 宋豎旗.中西醫結合治療腎癌的現狀：第六次全國中西醫結合泌尿外科學術會議暨第二屆湖南省中西醫結合泌尿外科學術會議，長沙，2007.

310011 浙江省消防總隊醫院（王欣）

310005 浙江省中山醫院（施圓）

310003 浙江大學附屬第一醫院（唐云 史紅輝）