七氟醚的臨床應(yīng)用及代謝機(jī)制

王　燕，顧建騰

(1.中國(guó)人民解放軍總裝備部后勤部無(wú)錫第一干休所,江蘇 無(wú)錫　214065；2.第三軍醫(yī)大學(xué) 西南醫(yī)院麻醉科，重慶　400038)

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七氟醚的臨床應(yīng)用及代謝機(jī)制

王燕1，顧建騰2

(1.中國(guó)人民解放軍總裝備部后勤部無(wú)錫第一干休所,江蘇 無(wú)錫214065；2.第三軍醫(yī)大學(xué) 西南醫(yī)院麻醉科，重慶400038)

七氟醚是一種鹵族吸入式麻醉劑，具有誘導(dǎo)迅速、蘇醒快、麻醉深度易于調(diào)節(jié)、對(duì)呼吸道刺激較小、循環(huán)抑制較輕、有一定的肌松作用等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床麻醉,尤其在神經(jīng)外科、心臟外科、小兒外科以及門診手術(shù)中有顯著優(yōu)勢(shì)。對(duì)其在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，并對(duì)其代謝機(jī)制進(jìn)行了探討。

七氟醚；吸入；麻醉；CYP2E1；代謝機(jī)制

七氟醚是20世紀(jì)90年代上市的一種吸入式麻醉劑，化學(xué)名為氟甲基-六氟-異丙基醚，結(jié)構(gòu)式為：

七氟醚相對(duì)分子質(zhì)量為200，是無(wú)色透明、無(wú)刺激性的揮發(fā)性液體，具有嗅味良好、理化性質(zhì)穩(wěn)定、易于保管、使用方便等特點(diǎn)[1]。與其他類型麻醉劑相比，七氟醚在麻醉期間誘導(dǎo)快、維持穩(wěn)定、可完全快速蘇醒，對(duì)再灌注損傷以及心缺肌血有一定的保護(hù)作用[2]，對(duì)腦血管擴(kuò)張作用較弱，用于小兒麻醉時(shí)并不增加躁動(dòng)和不適應(yīng)反應(yīng)[3]，因而在臨床上得到了廣泛的使用。此外，相較于其他吸入性麻醉藥，其0.63的血?dú)夥峙湎禂?shù)更為理想。盡管七氟醚已廣泛應(yīng)用于多種類型的臨床手術(shù)中，但對(duì)于其在體內(nèi)的代謝機(jī)制及潛在的副作用方面的研究卻從未停止過，特別是關(guān)于七氟醚與鈉石灰作用后降解產(chǎn)生的化合物A對(duì)大鼠具有腎毒性的報(bào)道[4]，提示了其在理論上對(duì)人體具有一定的潛在危險(xiǎn)性，這也使得更多學(xué)者開始對(duì)七氟醚的代謝機(jī)制進(jìn)行更為深入、系統(tǒng)的研究，而所有這方面的研究都將有助于更好地理解七氟醚的藥代動(dòng)力學(xué)，從而更加安全、合理地使用七氟醚進(jìn)行麻醉，以及更準(zhǔn)確地掌握用藥量及用藥時(shí)間，為七氟醚的臨床應(yīng)用提供更加科學(xué)的理論依據(jù)。本文將對(duì)七氟醚的臨床應(yīng)用和其在細(xì)胞色素酶CYP2E1作用下的代謝情況進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步的理論研究提供參考。

1　臨床應(yīng)用

1.1神經(jīng)外科手術(shù)中七氟醚的應(yīng)用

神經(jīng)外科麻醉處理的重要原則之一：控制顱內(nèi)壓力。在所有的吸入式麻醉藥中，七氟醚對(duì)腦血管的擴(kuò)張作用是最弱的，而且對(duì)腦血流的影響比較輕，同時(shí)不影響腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。有利于保證手術(shù)實(shí)施期間血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和顱內(nèi)壓力的穩(wěn)定，保證大腦的氧供以及氧耗間平衡，最大程度地預(yù)防手術(shù)麻醉并發(fā)癥的發(fā)生，并且有效保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，避免其受到損傷[5]。此外，七氟醚具有保護(hù)大腦的作用。使用七氟醚的患者具有蘇醒迅速的特點(diǎn)。但是，在相關(guān)的研究和使用過程中檢測(cè)到七氟醚可改變腦電活動(dòng)，所以在相關(guān)神經(jīng)外科手術(shù)使用七氟醚仍然在討論中。

1.2心臟外科手術(shù)中七氟醚的應(yīng)用

絕大部分吸入麻醉藥均會(huì)隨著劑量的增加出現(xiàn)相關(guān)性動(dòng)脈血壓下降的現(xiàn)象[6-7]，且彼此之間無(wú)顯著性差異。其中，七氟醚對(duì)心血管系統(tǒng)的影響較小，它主要作用于對(duì)體循環(huán)血管阻力的減低，不影響心排血量[8]。因此，在心臟手術(shù)中得到廣泛的應(yīng)用。

在心臟瓣膜置換術(shù)應(yīng)用七氟醚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，能使心臟指數(shù)減低20%左右，平均動(dòng)脈壓下降13%[8]。這說明七氟醚在一定程度上能抑制循環(huán)，對(duì)比心臟瓣膜患者和健康人的影響，其嚴(yán)重程度相當(dāng)，相較其他誘導(dǎo)方法，也未顯示甚于對(duì)循環(huán)功能的影響。在使用芬太尼靜脈麻醉時(shí)，配合給予低濃度的七氟醚(0.3～1MAC)，可降低后負(fù)荷，增加有效搏出量，對(duì)組織灌注和氧供有改善作用，這有利于瓣膜置換術(shù)患者。給予1.5%～2.5%的七氟醚同樣基本不會(huì)對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)患者產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)影響，七氟醚可安全有效地用于心臟瓣膜置換術(shù)患者。因其具有以下特點(diǎn)：① 對(duì)循環(huán)抑制輕微；② 不會(huì)增加心肌的兒茶酚胺敏感性；③ 合用腎上腺素時(shí)不易引起室性期前收縮和室顫。

1.3兒科手術(shù)的七氟醚應(yīng)用

1970年代初，發(fā)達(dá)國(guó)家就已經(jīng)在小兒患者的麻醉誘導(dǎo)中廣泛應(yīng)用七氟醚[9]。七氟醚在臨床上的應(yīng)用十分普遍[10]。七氟醚麻醉深度易調(diào)節(jié)，同時(shí)具有低血/氣分配系數(shù)，誘導(dǎo)迅速且蘇醒快。此外，七氟醚的氣味對(duì)上呼吸道較溫和、刺激性低，結(jié)合過程平順、對(duì)循環(huán)呼吸的影響小，小兒患者易于接受，因可作為小兒手術(shù)麻醉中較為理想的吸入式麻醉藥。七氟醚麻醉在誘導(dǎo)期間患兒拒吸與嗆咳的發(fā)生率較氟烷低，在誘導(dǎo)、拔管和蘇醒的時(shí)間上顯著較氟烷組短[11]。其更突出的優(yōu)點(diǎn)是，七氟醚顯著高于氟烷在心血管安全性，對(duì)心臟的抑制作用影響更小，因?yàn)槠叻芽稍黾有募♀}離子的濃度[12]。在麻醉誘導(dǎo)期間，因?yàn)槁樽韯┓榈难喝芙庑员容^高，需要2.5～5vol%MAC濃度才可達(dá)到滿意麻醉效果，如果控制不好氟烷的吸入濃度，有可能會(huì)增加手術(shù)患者心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)。如果在誘導(dǎo)期使用七氟醚作為麻醉劑，控制其濃度在5～8vol%，雖然手術(shù)患者的血壓會(huì)有一定程度的下降，但未見如氟烷麻醉劑可能出現(xiàn)的心臟驟停的相關(guān)報(bào)道。即使七氟醚過量應(yīng)用于ASA分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)的小兒患者，七氟醚引起小兒心跳驟停的機(jī)率也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氟烷[13]。 Townsend和Stokes的報(bào)道了給4名(6個(gè)月～2歲)的健康患兒給予8vol%七氟醚作為吸入誘導(dǎo)，出現(xiàn)了心動(dòng)過緩的現(xiàn)象[14]；另有報(bào)道，吸入8vol%七氟醚，一名12歲健康女性患兒發(fā)生二度房室傳導(dǎo)阻滯[15]。

1.4七氟醚在門診手術(shù)中的應(yīng)用

門診手術(shù)大多為中小淺表性的手術(shù)。因通常沒有系統(tǒng)性的疾病,所以小兒患者最為適合門診手術(shù)。歐美一些國(guó)家50%～60%以上的外科擇期手術(shù)多是小兒門診手術(shù)[16]。小兒門診手術(shù)麻醉時(shí)要求住院率低,術(shù)后無(wú)麻醉相關(guān)并發(fā)癥，將小兒心理和行為上的影響盡可能減至最低。七氟醚完全符合上述要求,吸入時(shí)沒有難聞氣味，誘導(dǎo)快,易于被小兒接受,麻醉復(fù)蘇快,對(duì)循環(huán)呼吸的影響較小,術(shù)后發(fā)生躁動(dòng)、惡心嘔吐、復(fù)睡等較少,是應(yīng)用小兒門診手術(shù)的一種比較理想的麻醉方法。

七氟醚的鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)[17]，適用于諸如人工流產(chǎn)等成人門診手術(shù)上[18-20]，因七氟醚蘇醒迅速的特點(diǎn)，所以患者蘇醒時(shí)間往往要短于門診手術(shù)中常用的麻醉劑丙泊酚。Jakobsson等[21]有過在門診關(guān)節(jié)鏡手術(shù)中使用七氟醚作為麻醉劑的報(bào)道。單純使用七氟醚作為誘導(dǎo)，患者發(fā)生無(wú)意識(shí)體動(dòng)的幾率比較高(80%)[17]，無(wú)意識(shí)體動(dòng)出現(xiàn)的原因可能與七氟醚對(duì)中樞神經(jīng)的不均衡抑制有關(guān)聯(lián)，這種解釋與在一定麻醉深度下大腦相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)了大幅棘波腦電圖的相關(guān)報(bào)道也是一致的[22]。

Nathan等[23]報(bào)道了在人流手術(shù)中應(yīng)用七氟醚作為吸入式麻醉增加患者嘔吐的發(fā)生概率。鄭清民等[17]報(bào)道七氟醚復(fù)合丙泊酚誘導(dǎo)可明顯降低意識(shí)肢動(dòng)發(fā)生率，使痛覺、意識(shí)迅速消失，并顯著降低患者嘔吐發(fā)生率，說明二者可協(xié)同減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2　七氟醚的代謝酶——CYP2E1

七氟醚的臨床應(yīng)用如此廣泛，因此對(duì)其吸入體內(nèi)后的代謝機(jī)制進(jìn)行研究具有重大意義。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，七氟醚的代謝過程主要是由肝臟微粒體內(nèi)的細(xì)胞色素酶CYP2E1來(lái)完成[24-25]，因此在了解七氟醚的代謝機(jī)制之前，有必要先認(rèn)識(shí)一下CYP2E1。

CYP2E1是細(xì)胞色素酶超家族中的一員，占其中的7%[26]，該超家族中的酶都屬于亞鐵血紅素-硫醇鹽酶，參與諸如藥物、脂肪酸和毒性化合物等許多不同的有機(jī)底物的代謝過程[27-28]。CYP2E1可以對(duì)醫(yī)藥品、化學(xué)毒素和致癌物質(zhì)等多種異源物質(zhì)進(jìn)行代謝，所以一直以來(lái)都是藥理學(xué)研究方面的熱點(diǎn)[29]，加之其是一種受底物誘導(dǎo)表達(dá)的酶，因此可作為新藥篩選的指示劑[30]。但也正是由于CYP2E1可被藥物誘導(dǎo)或抑制，所以在用藥時(shí)需特別小心，以免改變了藥物正常的藥理作用或CYP2E1參與的正常的生理、藥理反應(yīng)[31]。如大黃酸可以抑制CYP2E1的表達(dá)，因此在使用七氟醚進(jìn)行麻醉時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用含有大黃酸成分的藥物，以免影響到CYP2E1對(duì)七氟醚所進(jìn)行的正常代謝[32]。

CYP2E1與酒精誘導(dǎo)的肝損傷、糖尿病、肥胖、禁食、癌癥和非酒精性脂肪性肝炎等病理和生理過程相關(guān)[33]。除了相關(guān)的底物誘導(dǎo)之外，不同個(gè)體的患病傾向還與他們的CYP2E1基因多態(tài)性差異有重要的關(guān)聯(lián)。體外研究表明：CYP2E1基因5’側(cè)翼序列的多態(tài)性能影響它的轉(zhuǎn)錄水平[34]，而polyA尾巴和3’UTR序列都有助于維持其mRNA的穩(wěn)定性，從而在翻譯的水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)[35]。此外，體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因的多態(tài)性與酒精代謝能力和肺癌的發(fā)生頻率之間存在關(guān)聯(lián)[36-37]。

CYP2E1參與到多種重要的生理過程中，并發(fā)揮出重要的作用，而其表達(dá)水平又受不同生理狀態(tài)及異源物質(zhì)的調(diào)控，同時(shí)mRNA和蛋白的穩(wěn)定性還受到自身序列特征的影響，因此針對(duì)不同病患個(gè)體的CYP2E1基因多態(tài)性研究可能會(huì)對(duì)臨床用藥起到更具體的指導(dǎo)作用。

3　七氟醚的代謝機(jī)制

吸入的七氟醚由呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，通過血液循環(huán)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。在體內(nèi)，七氟醚絕大部分都是以原型排出，僅有少量(大約2%～5%)是在肝臟微粒體內(nèi)的CYP2E1作用下轉(zhuǎn)化成等摩爾的六氟異丙醇和氟離子[25]，但是由于麻醉劑代謝程度和代謝物對(duì)人體的傷害有關(guān)聯(lián)，因此即使是很少量的七氟醚的代謝也是十分重要的。在使用七氟醚麻醉后的數(shù)分鐘內(nèi)，即可在血漿內(nèi)檢測(cè)到六氟異丙醇和氟離子，說明七氟醚在體內(nèi)的代謝速率非常快[24]。代謝產(chǎn)生的六氟異丙醇經(jīng)葡萄糖醛酸化后形成六氟異丙醇-葡萄糖醛酸共軛體，隨血漿進(jìn)行循環(huán)，并最后隨尿排出體外[38]；另一代謝產(chǎn)物氟離子也是在血漿中進(jìn)行循環(huán)后經(jīng)由尿液排出體外。

根據(jù)七氟醚以上的代謝特點(diǎn)，有兩種方法可以用來(lái)檢測(cè)七氟醚在體內(nèi)的代謝狀況。一種方法是在用藥后檢測(cè)代謝產(chǎn)物氟離子在血漿中濃度的變化[39]。該方法技術(shù)手段比較簡(jiǎn)單，七氟醚可以在肝外組織中進(jìn)行代謝就是通過此法對(duì)處在肝移植無(wú)肝期的患兒進(jìn)行檢測(cè)而發(fā)現(xiàn)的[40]，但其缺點(diǎn)是無(wú)法定位出進(jìn)行代謝的具體組織。另一種方法是在用藥后檢測(cè)代謝酶CYP2E1表達(dá)量的變化。CYP2E1是底物誘導(dǎo)表達(dá)的酶，會(huì)根據(jù)七氟醚的吸入量及代謝程度來(lái)調(diào)節(jié)自身的表達(dá)水平，因此可以用來(lái)作為檢測(cè)七氟醚代謝程度的分子標(biāo)記。因?yàn)樾∧c和肺臟中也存在痕量表達(dá)的CYP2E1[41]，表明在兩個(gè)組織也可能參與了七氟醚的代謝過程，但仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

除了通過常規(guī)的酶促反應(yīng)進(jìn)行代謝外，七氟醚還可與CO2吸收劑接觸而發(fā)生化學(xué)改變，產(chǎn)生復(fù)合物A，其與谷胱甘肽形成共軛體，再通過剪切及N-乙酰化生成無(wú)毒性的巰化物，并最終隨尿排出體外。此外，在大鼠中的實(shí)驗(yàn)表明：復(fù)合物A與谷胱甘肽形成的共軛體經(jīng)腎臟的β-裂解酶作用后，能產(chǎn)生具有毒性的物質(zhì)，對(duì)腎臟造成損傷[42-43]。在人體內(nèi)，復(fù)合物A的代謝過程與大鼠中類似[42-46]，但在臨床應(yīng)用的人群中尚未發(fā)現(xiàn)七氟醚引起腎臟損傷的報(bào)道，這可能是由于人腎臟內(nèi)β-裂解酶的含量比大鼠中的少很多，因此產(chǎn)生的毒性物質(zhì)的量不足以造成腎臟的損傷。也沒有發(fā)現(xiàn)有報(bào)道表明吸入七氟醚后，會(huì)加重腎功能障礙患者腎功能損傷[47]。但在使用七氟醚作為吸入麻醉時(shí)仍要警惕其對(duì)腎臟可能的毒副作用。

4　結(jié)束語(yǔ)

七氟醚具有許多獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：氣味芳香，對(duì)呼吸道刺激小，所以易于被患者所接受；麻醉誘導(dǎo)速度快、維持平穩(wěn)、蘇醒迅速；能在一定程度上避免心肌缺血以及對(duì)再灌注損傷提供一定的保護(hù)，可較弱地?cái)U(kuò)張腦血管，因此可以廣泛地應(yīng)用于臨床麻醉的多個(gè)領(lǐng)域，是眾多吸入麻醉藥物中較為安全的一種。近年來(lái)，隨著對(duì)七氟醚代謝酶及其在體內(nèi)多種代謝途徑的研究，使得人們對(duì)于七氟醚在體內(nèi)的代謝機(jī)制有了更深入的了解，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些潛在的問題，不過尚沒有直接的證據(jù)表明七氟醚會(huì)對(duì)人體造成損傷。更多的研究將有助于臨床上對(duì)七氟醚更科學(xué)和合理的使用。

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(責(zé)任編輯何杰玲)

Clinical Application Status of Sevoflurane and Metabolic Mechanism

WANG Yan1, GU Jian-teng2

(1.Wuxi First Sanatorium for Retired Military Cadres,General Armament Department of PLA, Wuxi 214065, China;2.Department of Anesthesiology of Southwest Hospital,the Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)

Sevoflurane is a type inhalation anesthetic with many advantages such as rapid induction, quick recovery, fine controllability on depth of anesthesia, gentle depression on circulation, low irritation on airway, muscle relaxation in some degrees and so on. Now sevoflurane has been used widely in clinical anesthesia. Its advantages are more obvious in neurosurgery, heart surgery, child surgery and the out-patient surgical operation. This article reviewed the application of sevoflurane in clinical anesthesia and explored its metabolic mechanism.

sevoflurane; inhalation; anesthesia; CYP2E1; metabolic mechanism

2016-04-22

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30600585)

王燕(1979—)，女，山東德州人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事吸入式麻醉劑肝外代謝機(jī)制研究，E-mail:password624@163.com；通訊作者 顧建騰(1976—)，男，重慶人，博士，副教授，主要從事麻醉藥物器官保護(hù)的分子機(jī)制研究。

format：WANG Yan, GU Jian-teng.Clinical Application Status of Sevoflurane and Metabolic Mechanism[J].Journal of Chongqing University of Technology(Natural Science)，2016(8):81-86.

10.3969/j.issn.1674-8425(z).2016.08.013

R974.3

A

1674-8425(2016)08-0081-06

引用格式：王燕，顧建騰.七氟醚的臨床應(yīng)用及代謝機(jī)制[J].重慶理工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué))，2016(8):81-86.