急性痛風性關節炎患者治療前后外周血單核細胞NLRP3炎性體mRNA表達及血清IL-6水平的研究

丁煥發，韋涌濤，劉淑娟，徐曉辰，蘭立強，王尚云.青島市第八人民醫院內分泌科，山東青島　6600；.青島市第八人民醫院檢驗科，山東青島 6600

急性痛風性關節炎患者治療前后外周血單核細胞NLRP3炎性體mRNA表達及血清IL-6水平的研究

丁煥發1，韋涌濤2，劉淑娟1，徐曉辰1，蘭立強1，王尚云2
1.青島市第八人民醫院內分泌科，山東青島266100；2.青島市第八人民醫院檢驗科，山東青島 266100

目的檢測急性痛風性關節炎（acute gouty arthritis,AGA）患者治療前后外周血單核細胞（peripheral blood monocytes,PBMCs）中NLRP3炎性體［NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶-1（caspase-1）］mRNA表達水平及血清白介素（IL）-6水平的變化，探討該炎性體及IL-6在AGA發病中可能的作用機制。方法 根據美國風濕病協會（ACR）1997年制定的診斷標準，隨機選取來自該院2014年8月—2016年2月的門診AGA患者100例（觀察組，T），同時隨機選取相同時間段青島本地居民健康查體者100名 （對照組，C）。用RT-PCR法檢測對照組和觀察組治療前（D0）及應用藥物治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14（D14）天NLRP3炎性體mRNA表達水平，同時用ELISA法測定相應IL-6水平。結果 與對照組（0.130±0.070）相比，NLRP3 mRNA表達水平在D0（0.077±0.039）、D3（0.086±0.046）及D7（0.103±0.054）均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.01）；與對照組（0.011±0.006）相比，觀察組各階段ASC mRNA表達水平均顯著升高，差異有統計學意義，其中D0（0.028±0.016）、D3（0.030±0.020）及D7（0.017±0.012）vs C（P＜0.01）、D14（0.013±0.007）vs C（P＜0.05）；與對照組（0.119±0.061）相比，caspase-1 mRNA表達水平在D0（0.047±0.030）及D3 （0.052±0.030）顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。觀察組血清IL-6水平（pg/ml）與對照組（10.21±3.62）相比在各階段均顯著升高，差異有統計學意義，其中D0（48.87±19.25）、D3（49.84±21.14）、D7（43.81±18.30）vs C（P＜0.01），D14 （11.40±4.55）vs C（P＜0.05）。結論NLRP3炎性體及IL-6在AGA患者治療過程中水平異常，提示它們在AGA發病中參與了炎癥反應過程，在炎癥機制中可能發揮了重要作用。

凋亡相關斑點樣蛋白；半胱天冬酶-1；NLRP3；炎性體；痛風性關節炎

［Abstract］Objective To study the expression level of NLRP3（NLR family,pyrin domain containing 3）inflammasome（NL-RP3,ASC,caspase-1）mRNA in peripheral blood monocytes（PBMCs）and serum level of interleukin-6（IL-6）of patients with acute gouty arthritis（AGA）in the course of it,and the roles of them in pathogenesis in AGA.Methods According to the standards of American College of Rheumatology（ACR）in 1997,100 outpatients who had acute gouty arthritis（AGA）were selected as test group（T）.All patients came from Department of Endocrinology of Qingdao Eighth People's Hospital from August 2014 to February 2016.At the same time,100 healthy subjects were selected as control group（C）who were local residents of Qingdao came from Health Examination Center of our hospital.NLRP3 inflammasome mRNA was measured using reverse transcription-polymerase chain reaction（RT-PCR）in PBMCs.The expression of NLRP3 inflammasome mRNA in PBMCs was compared between T and C.T consisted of four stages of disease process Θ：pretherapy（D0）,3rd day after medications（D3）,7th day after medications（D7）and 14th day after medications（D14）.IL-6was measured accordingly using Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）in the two groups.Results The expression of NLRP3 mRNA in D0 （0.077±0.039）,D3（0.086±0.046）and D7（0.103±0.054）reduced significantly when compared to C（0.130±0.070）（P＜0.01）. The expression of ASC mRNA in AGA increased significantly when compared to healthy controls.D0（0.028±0.016）,D3 （0.030±0.020）and D7（0.017±0.012）vs C（0.011±0.006）（P＜0.01）,D14（0.013±0.007）vs C（P＜0.05）.The expression of caspase-1 mRNA in D0（0.047±0.030）and D3（0.052±0.030）reduced significantly when compared to C（0.119±0.061）（P＜0.01）. Serum level of IL-6（pg/ml）in D0（48.87±19.25）,D3（49.84±21.14）and D7（43.81±18.30）increased significantly when compared to C（10.21±3.62）（P＜0.01）,and there was a significant increase in D14（11.40±4.55）vs C（P＜0.05）.Conclusion Dysregulated expression of the NLRP3 inflammasome and IL-6 level are involved in the inflammatory response and play key roles in the pathogenesis of the process of AGA.

［Key words］Apoptosis-associated speck-like protein；Caspase-1；NLRP3；Inflamm–asome；Arthritis gouty

目前急性痛風性關節炎 （acute gouty arthritis,AGA）患病率隨人們年齡的增長有逐漸增高的趨勢，且常伴有多種慢性病，發病高峰年齡為40歲左右，臨床上以男性患者多見，女性約占5%，且多為絕經期后婦女。近年來研究發現單核/巨噬細胞系統在AGA啟動、進展及緩解中均發揮了關鍵作用，其中IL-1β是單鈉尿酸鹽（Monosodium urate，MSU）晶體誘導炎癥的關鍵因子，NLRP3炎性體通過促進IL-1β的生成在AGA發作中發揮不可替代的作用［1］。同時多種促炎性細胞因子參與了AGA的發病過程，IL-6就是其中非常重要的一個。當AGA發生時，血清與關節液中IL-6水平升高。該研究根據美國風濕病協會（ACR）1997年制定的診斷標準，隨機選取來自該院2014年8月—2016年2月的門診AGA患者100例進行研究，探討NLRP3炎性體及IL-6在AGA發病中可能的作用機制，以發現該炎性體及細胞因子在AGA病程發展各個階段表達水平的變化及意義，指導AGA的早期防治及優化治療方案。

1　資料與方法

1.1一般資料

觀察組（T）：隨機選取符合以下診斷標準和剔除標準的患者100例（男95例，女5例），年齡（47.25±10.99）歲，全部來自該院的門診患者。⑴急性痛風性關節炎診斷標準：應用美國風濕病協會（ACR）1997年制定的診斷標準。⑵入選和剔除標準：①符合ACR診斷標準的急性原發性痛風性關節炎；②排除心血管、腎臟、血液疾病、腫瘤疾病引起的繼發性痛風；③排除合并感染性疾病患者；④排除自身免疫性疾病及全身系統疾病患者；⑤年齡18～75歲之間；⑥一般情況良好；⑦未服用降尿酸藥物治療者。對照組（C）：隨機選取青島本地居民健康查體者100名 （男95名，女5名），年齡 （46.15± 11.80）歲，排除高尿酸血癥患者。高尿酸血癥的診斷標準：是指正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血清尿酸水平 （37℃）男性＞420 μmol/L，絕經前女性＞360 μmol/L，絕經后女性的診斷標準同男性。兩組人群性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。該研究得到青島市第八人民醫院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。

1.2治療方案

AGA發病時的一線鎮痛藥物包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、COX-2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物［2］，首選秋水仙堿及NSAIDs［3］，通過降低患者血清及關節液中IL-1β、TNF-α、環氧化酶-2等的水平發揮作［4］。觀察組治療方案：在低嘌呤飲食、足量飲水前提下，給予：①鎮痛：為主要治療措施。秋水仙堿片 （國藥準字：H53021369；批號：140109；有效期：36個月），服藥療程14 d：前3 d0.5 mg/次，3次/d，餐后服；然后0.5 mg/次，2次/d，餐后服，連續用藥7 d；后4 d0.5 mg/次，1次/晚，睡前服。依托考昔片［5-8］（安康信，Merck Sharp&Dohme Corp；進口藥品注冊證號：注冊證號H20130299；批準文號：國藥準字J20130133；批號：Y1981，服藥療程 10 d：前 3 d120 mg/次，1次/d，餐后服；3 d后60 mg/次，1次/d，餐后服，連續用藥7 d。②堿化尿液：抑制尿酸在腎臟形成晶體，促進尿酸腎臟排泄。尿pH值維持在6.2～6.8。給予口服枸櫞酸鉀鈉顆粒（逍適檸，國藥準字H20103086；產品批號：20150501）2.5 g/次，4次/d（三餐后及睡前）。治療過程中若出現肝、腎功能異常及胃腸道反應則予以排除。

1.3觀測指標

①測定兩組的一般生理指標：年齡 （Age）、身高（BH）、體重（BW）、收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）、腰圍（WC）、臀圍（HC）。計算腰臀比（WHR）及體質量指數（BMI）。BMI=體重（kg）/身高（m）2。

②測定兩組的空腹血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C-反應蛋白（CRP）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。測定兩組全血白細胞總數（WBC）、中性粒細胞數（NEUT）、中性粒細胞百分比（NEUT%）。

③測定觀察組治療前 （第0天，D0）及治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）PBMCs中NLRP3 mRNA、ASC mRNA及caspase-1 mRNA。測定相應時間點的空腹血清IL-6水平。同時測定對照組上述指標，與觀察組治療前指標進行比較研究。

1.4主要檢測方法

所有入選者由專人進行一般生理指標測量并記錄。實驗中血清ALT、AST、UA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Cr、BUN的檢測用全自動生化分析儀，IL-6的檢測采用ELISA試劑盒。PBMCs中NLRP3、ASC 及caspase-1 mRNA采用RT-PCR檢測。血分析采用SYSMEX XT-2000i全自動血液分析儀檢測。

1.5統計方法

采用IBM SPSS 19.0軟件包對所有數據進行統計學分析，觀察組與對照組NLRP3炎性體mRNA比較采用獨立樣本t檢驗，一般生理指標、血生化指標及全血分析白細胞數等用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。計量資料用（±s）表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般臨床資料及實驗室檢查指標比較

觀察組與對照組比較，兩組性別、Age、AST差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、C-RP、WBC、NEUT、NEUT%均明顯升高，HDL-C降低，差異有統計學意義（P＜0.05～0.01）（表1）。

2.2兩組NLRP3 mRNA表達水平比較

觀察組NLRP3 mRNA表達水平D0、D3及D7vs C顯著升高降低，差異有統計學意義（P＜0.01），D14 vs C差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組各階段ASC mRNA表達水平與對照組相比顯著升高，差異均有統計學意義，其中D0、D3及D7 vs C（P＜0.01）、D14 vs C（P＜0.05）；觀察組caspase-1 mRNA表達水平，D0及D3 vs C顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.01），D7及D14 vs C差異無統計學意義（P＞0.05）。（表2）。

表1　兩組一般資料及實驗室檢查指標水平（±s）

表1　兩組一般資料及實驗室檢查指標水平（±s）

注：觀察組與對照組相比，差異有統計學意義P＜0.05。

分組　Age（Year）　BH （cm）UA （μmol/L）觀察組對照組BW （kg）BMI （kg/m2）SBP （mmHg）DBP （mmHg）WC （cm）　（cm）　WHR　FPG （mmol/L）HC t P 47.25±10.99 46.15±11.80 0.682 0.496 171.97±5.61 162.82±6.34 10.808 0.000 79.76±11.01 65.08±9.71 10.002 0.000 26.97±3.54 24.48±2.87 5.472 0.000 138.96±14.90 132.61±16.74 2.834 0.005 88.24±11.22 83.65±8.95 3.198 0.002 96.77±8.29 87.10±8.90 7.953 0.000 104.74±6.56 101.11±7.65 3.601 0.000 0.92±0.05 0.86±0.05 8.561 0.000 6.48±1.49 5.99±0.98 2.76 0.006 432.21±127.56 275.93±69.47 10.760 0.000

續表1

表2　兩組NLRP3炎性體mRNA表達水平（±s）

表2　兩組NLRP3炎性體mRNA表達水平（±s）

注：觀察組與對照組相比（T vs C）以P＜0.05差異有統計學意義。

分組　ASCmRNA　csapase-1mRNA　NLRP3mRNA T t P D0 D3 D7 D14 9.723 8.953 4.164 2.003 0.028±0.016 0.030±0.020 0.017±0.012 0.013±0.007 0.011±0.006 0.047±0.030 0.052±0.030 0.113±0.057 0.124±0.066 0.119±0.061 0.077±0.039 0.086±0.046 0.103±0.054 0.123±0.078 0.130±0.070 10.704 9.998 0.798 0.461 6.658 5.335 3.126 0.647 0.000 0.000 0.000 0.047 0.000 0.000 0.426 0.646 0.000 0.000 0.002 0.518 C

2.3兩組IL-6水平比較

觀察組各階段血清IL-6水平與對照組相比顯著升高，差異有統計學意義，其中D0、D3、D7 vs C（P＜0.01），D14 vs C（P＜0.05）。（表3）。

表3　兩組IL-6水平比較（±s）

表3　兩組IL-6水平比較（±s）

注：觀察組與對照組相比（T vs C）以P＜0.05差異有統計學意義。

分組IL-6（pg/ml）t P T D0 D3 D7 D14 19.735 18.480 18.012 2.045 0.000 0.000 0.000 0.042 C 48.87±19.25 49.84±21.14 43.81±18.30 11.40±4.55 10.21±3.62

3　討論

痛風（Gout）是因嘌呤代謝障礙和/或尿酸排泄減少、血UA持續升高而導致MSU晶體析出并沉積于組織或器官引起的一組臨床癥候群，屬于代謝性風濕病。報道顯示，國內痛風的患病率目前在1%～3%，2009年山東沿海地區當地居民痛風患病率為1.96%，2007-2008年美國痛風患病率上升至3.9%。AGA可發生于任何年齡，發病高峰年齡為40歲左右，且常伴有糖尿病、肥胖、心腦血管病、腎臟病等，患病率隨年齡的增長有逐漸增高的趨勢。該研究中，與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、HDL-C均明顯升高（P＜0.01）亦支持上述觀點。AGA臨床上以男性患者多見，女性約占5%，且多為絕經期后婦女。AGA發作時疼痛劇烈，患者異常痛苦，嚴重影響日常工作和生活。近年來研究發現單核/巨噬細胞系統在AGA啟動、進展及緩解中均發揮了關鍵作用，發作涉及IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等多種炎癥因子，其中IL-1β是MSU晶體誘導炎癥的關鍵因子，大量的IL-6及其他因子釋放到循環中，刺激機體的全身急性時相反應，致AGA患者發熱、全身不適，及WBC升高。NLRP3炎性體，即Nod樣受體蛋白3（Nodlike receptor protein 3，NLRP3）炎性體是位于細胞內的一種蛋白質復合體，主要功能為活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）以間接調控IL-lβ、IL-18［9］、和IL-33等的成熟和分泌，具有調控機體炎癥反應的功能。NLRP3炎性體是由核苷酸結合寡聚化結構域樣受體 （nucleotide-binding oligomerization domain-like re-ceptors,NLRs）家族成員NLRP3（NLR family，pyrin domain containing 3）、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）組成的復合體，是內源性或外源性危險信號的胞質內感受器，是活化caspase-1的分子平臺，調控IL-lβ和白介素18（IL-18）等促炎細胞因子的成熟和分泌。IL-lβ是一個經典的促炎性細胞因子，活化的IL-lβ與靶細胞上的IL-1受體結合，激活IL-1信號通路和髓樣分化因子 （myeloid differentiation factor，MyD88）依賴的NF-κB通路，促進IL-1等促炎因子轉錄，誘導機體炎癥反應。研究證實，IL-lβ是促進多種代謝性疾病發生發展的重要炎癥因子，阻斷其生物學效應能有效緩解代謝性疾病的進展。NLRP3是模式識別胞內受體Nod樣受體蛋白家族的成員，廣泛表達于樹突細胞、單核細胞和巨噬細胞，具有識別病原體的功能。ASC是NLRP3炎性體的雙重銜接蛋白，能夠以某種橋梁的形式將NLRP3和caspase-1前體連接起來，最終形成具有酶活性的異二聚體caspase-1。caspase-1作為炎性體的效應蛋白，能夠將無活性的IL-18和IL-1β前體剪切為成熟的IL-18和IL-1β，促進其成熟分泌。

目前研究認為，NLRP3炎性體是MSU導致痛風的核心機制［10］。Martinon等［11］研究顯示，NLRP3介導MSU誘導痛風發生發展，其機制可能與MSU誘導K+外流有關，還可能與線粒體來源的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）釋放有關，溶酶體破裂也可能是MSU激活NLRP3炎性小體的機制之一。該研究結果顯示，AGA發病時及治療后第3天，ASCmRNA表達水平 （0.028±0.016、0.030± 0.020）均顯著高于對照組（0.011±0.006）（P＜0.01）；NLRP3 mRNA表達水平（0.077±0.039、0.086±0.046）及caspase-1 mRNA表達水平（0.047±0.030、0.052±0.030）均顯著低于對照組（0.130±0.070、0.119±0.061）（P＜0.01），說明在炎癥早期，NLRP3炎性體參與了疾病過程。治療后第7天，患者NLRP3 mRNA表達水平（0.103±0.054）仍低于對照組（P＜0.01），ASC mRNA表達水平（0.017±0.012）仍高于對照組 （P＜0.01），caspase-1 mRNA表達水平與對照組差異無統計學意義，提示在炎癥持續存在期間，NLRP3炎性體持續參與炎癥過程，隨病程進行，炎癥消退過程中，抑制炎癥的調控因素可能逐漸出現。治療第14天ASC mRNA表達水平（0.013±0.007）仍高于對照組 （P＜0.05），較前已明顯降低，NLRP3 mRNA及caspase-1 mRNA表達水平與對照組差異無統計學意義，結果顯示AGA炎癥消退，趨于正常，ASC表達可能存在其他途徑及意義。該研究顯示，在AGA病程中ASC mRNA表達水平始終高于對照組，與國內相關研究結果一致［12］。NLRP3 mRNA及caspase-1 mRNA表達水平在第一周均低于對照組，到第二周時與對照組差異無統計學意義。NLRP3炎性體表達水平在病程中的此種變化，可能與藥物干預及多種調節因子共同作用有關。國內相關研究［13］亦顯示，NLRP3 mRNA在AGA患者中表達水平低于健康對照組，ASC mRNA及caspase-1 mRNA表達水平在AGA組高于健康對照組，研究者認為NLRP3 mRNA表達在痛風性關節炎患者炎癥過程中可能發揮負調控作用，ASC mRNA及caspase-1 mRNA表達在此過程中主要發揮協同作用。這與該研究部分結果相一致，因為無具體治療方案，無法判斷其他因素的影響。

AGA的前炎癥介質來源于常駐的滑膜細胞和遷移的單核巨噬細胞，而NEUT的侵入和活化是最重要的環節。發病時關節滑液和滑膜中出現的大量NEUT甚至可與急性化膿性關節炎時相當［14］。該研究中，發病時的WBC、NEUT、NEUT%及CRP［15］均顯著高于對照組，提示AGA發病時WBC及NEUT在炎癥初期就參與了反應。IL-6是AGA的重要炎癥因子，發病時關節液及血清中IL-6水平明顯升高［16-17］。國內黨萬太等研究顯示，AGA組患者血清IL-6表達水平（76.2±29.6pg/mL）顯著高于健康對照組（35.0±27.0）pg/mL（P＜0.01），認為其可以間接提示NLRP3炎性體的活化在痛風性關節炎各種致炎因子成熟和釋放過程中的重要性。該研究中，觀察組各階段血清IL-6水平（pg/mL）與對照組相比顯著升高，差異有統計學意義，其中 D0（48.87±19.25）、D3（49.84± 21.14）、D7（43.81±18.30）vs C（10.21±3.62）（P＜0.01），D14（11.40±4.55）vs C（P＜0.05），表明IL-6在AGA炎癥過程中發揮重要作用，且在發病高峰時濃度最高，隨炎癥緩解水平逐漸降低。與國內研究顯示AGA致炎性因子IL-6表達顯著升高相一致［11］。IL-6主要由Th2細胞產生，單核/巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞、肥大細胞等亦可產生。IL-1可刺激單核/巨噬細胞等合成IL-6。IL-6有多種生物活性，參與多種疾病的炎癥反應，可抑制炎癥反應的許多方面，如減少中性粒細胞，單核/巨噬細胞在脂多糖誘導下的IL-1、TNF的合成；增加IL-1Ra合成；促進IL-1β及TNF受體釋放；減少IL-8等炎癥趨化因子的表達。在痛風性關節炎患者滑液中發現IL-6水平升高。有報道稱，當痛風性關節炎等病情活動或關節破壞嚴重時，血清與關節液中IL-6水平升高。有學者將IL-6作為判斷痛風性關節炎等疾病活動性和嚴重程度的指標。

總之，該研究結果表明，NLRP3炎性體及IL-6在AGA患者發病及治療過程中水平異常，提示它們在AGA發病中參與了炎癥反應過程，在炎癥機制中可能發揮了重要作用。結果亦提示，NLRP3炎性體及IL-6在炎癥過程存在與多種炎性因子的共同作用，相互影響，亦存在相關負向調節，它們在炎癥發生、進展及緩解中的負面作用亦可能存在，需要在今后的研究中進一步探討。

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Expression of NLRP3 Inflammasome mRNA in PBMCs and Serum Level of Interleukin-6 of Patients with Acute Gouty Arthritis in the Course of Disease Process

DING Huan-fa1，WEI Yong-tao2，LIU Shu-juan1，XU Xiao-chen1，LAN Li-qiang1，WANG Shang-yun2
1.Department of Endocrinology,Qingdao Eighth People's Hospital,Qingdao,Shandong Province,266100 China；2.Laboratory Department,Qingdao Eighth People's Hospital,Qingdao,Shandong Province,266100 China

R4

A

1674-0742（2016）08（b）－0004-06

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.23.004

青島市衛生科技發展計劃項目（2014-WJZD103）。

丁煥發（1970.12-），男，山東青島人，碩士，主治醫師，研究方向：高尿酸血癥與痛風，糖尿病，肥胖與脂代謝。

2016-05-15）