脂蛋白相關磷脂酶A2在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中的臨床應用價值

陸　柳,孫立山,范列英

(同濟大學附屬東方醫院，上海 200120)

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脂蛋白相關磷脂酶A2在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中的臨床應用價值

陸柳,孫立山,范列英△

(同濟大學附屬東方醫院，上海 200120)

目的探討血清脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的臨床應用價值。方法采用病例對照研究，選取2013年10月至2015年6月在該院進行冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查的患者790例，根據冠狀動脈CTA結果分為CAD組(352例)和無CAD對照組(438例)，CAD組依據冠狀動脈病變支數不同分為單支冠狀動脈病變(118例)、雙支冠狀動脈病變(107例)和多支冠狀動脈病變(132例)，檢測Lp-PLA2、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、葡萄糖(GLU)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)等指標進行綜合分析。各組均數比較采用t檢驗或方差分析；不同指標相關性采用Pearson直線相關分析。結果CAD組和對照組比較，Lp-PLA2、hs-CRP、年齡、GLU、HbA1c、載脂蛋白B(ApoB)水平CAD組均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。Lp-PLA2在CAD組不同冠狀動脈病變支數間比較，差異有統計學意義(F=4.941，P<0.05)；多支冠狀動脈病變組Lp-PLA2水平高于單支冠狀動脈病變組，差異有統計學意義(P<0.05)；多支冠狀動脈病變組和雙支冠狀動脈病變組Lp-PLA2水平差異無統計學意義(P>0.05)；雙支冠狀動脈病變組和單支冠狀動脈病變組Lp-PLA2水平差異無統計學意義(P>0.05)。Lp-PLA2和Hs-CRP之間用Pearson直線相關分析，結果顯示無相關性(r=0.042，P>0.05)。結論血清Lp-PLA2水平升高是CAD的危險因素，可用于冠狀動脈粥樣硬化及受累血管支數的風險評估。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；脂蛋白相關磷脂酶A2；冠狀動脈CT血管造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病。 動脈粥樣硬化是一種多因素導致的慢性炎癥疾病，是冠心病發生、發展的病理學基礎[1-2]。研究表明脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種與動脈粥樣硬化相關的炎性標志物，參與了不穩定斑塊的形成，導致血栓和心血管疾病的發生[3-4]。本研究旨在探討Lp-PLA2濃度高低與 CAD的關系以及Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變程度的相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年10月至2015年6月在本院心內科就診,并行冠狀動脈CT血管造影(CTA))檢查的患者790例，其中男413例(52.3%)、女377例(47.7%)，年齡23～86歲、平均(59±9)歲。按CTA結果分為CAD組與無CAD對照組。

1.2儀器與試劑Lp-PLA2試劑采用德國德賽(DIASYS)診斷公司提供的試劑盒，儀器采用德國羅氏診斷公司全自動生化分析儀 COBAS 8000系列；超敏C反應蛋白(hs-CRP)采用德國西門子BNⅡ特定蛋白儀和配套試劑；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用用日本東曹G8糖化血紅蛋白分析儀和配套試劑；其他常規生化指標采用德國羅氏診斷公司Cobas 8000系列全自動生化分析儀及配套羅氏試劑。

1.3方法

1.3.1標本的采集及常規生化項目檢測所有研究對象均在進行冠狀動脈CTA檢查前空腹8 h以上，同時采集靜脈血，血液標本經1 880×g離心10 min，分離血清進行常規生化項目檢測。HbA1c檢測標本為乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝全血。

1.3.2Lp-PLA2的濃度測定采用德國德賽(DIASYS)診斷公司提供的Lp-PLA2測定試劑盒(批號20694),DIASYS Lp-PLA2校準品(批號19157)，DIASYSLp-PLA2質控品(批號19702)。檢測原理為連續監測法，Lp-PLA2水解底物1-肉豆蔻酰-2-(4-硝基苯基琥珀酰基)-sn-丙三基-3-磷酸膽堿的sn位點，生成4-硝基苯基琥珀酸，其在水溶液中降解后生成的對硝基酚可通過光學系統進行檢測。通過特定波長下吸光度的變化即可檢測出Lp-PLA2的濃度。

1.3.3CAD分組及冠狀動脈病變支數的判定所有研究對象進行冠狀動脈CTA檢查，由副主任醫師及以上職稱的醫生對檢查結果分析和判定。根據冠狀動脈CTA檢查結果是否存在冠狀動脈粥樣硬化斑塊將研究對象分為CAD組(352例)和對照組(438例)，并進一步將CAD組依據病變的冠狀動脈支數進行分組，分為單支(118例)、雙支(107例)和多支病變組(132例)。

2　結　　果

2.1CAD組和對照組Lp-PLA2及常規生化指標的比較CAD組Lp-PLA2濃度為(408.23±149.76)U/L，對照組Lp-PLA2濃度為(379.51±120.88)U/L，CAD組明顯高于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。年齡、血糖(GLU)、HbA1c、載脂蛋白B(ApoB)、hs-CRP在CAD組明顯高于對照組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平CAD組和對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。CAD組和對照組的臨床各指標結果見表1。

表1　　CAD組和對照組的臨床各指標結果±s)

注：*數據為方差不齊，以中位數(四分位數間距描述)；進行組間比較時，對數據進行log轉換后符合正態分布，比較采用t檢驗。

表2　　不同冠狀動脈病變支數患者Lp-PLA2、hs-CRP水平的比較

注：P為3組間比較P值；P1為單支冠狀動脈病變組和雙支冠狀動脈病變組比較P值；P2為雙支冠狀動脈病變組和多支冠狀動脈病變組比較P值；P3為單支冠狀動脈病變組和多支冠狀動脈病變組比較P值。

2.2不同冠狀動脈病變支數患者Lp-PLA2、hs-CRP水平的比較結果提示hs-CRP水平在冠狀動脈病變支數的亞組間差異無統計學意義(P>0.05)。Lp-PLA2的水平與冠狀動脈支數相關，特別在多支病變與單支病變亞組間差異有統計學意義(P<0.05),而雙支與單支冠狀動脈病變亞組間、多支與雙支冠狀動脈病變亞組間的Lp-PLA2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3Lp-PLA2、Hs-CRP相關性比較對CAD組所有患者Lp-PLA2和hs-CRP的結果進行相關性分析，相關性以Pearson相關系數表示。結果r=0.042，P>0.05，認為對于CAD患者Lp-PLA2、hs-CRP這2個指標數值上不具有相關性。

3　討　　論

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，它通過水解氧化LDL-C上的卵磷脂，生成氧化游離脂肪酸和溶血卵磷脂等脂類促炎物質，增加刺激細胞因子和黏附因子的表達，使單核細胞由管腔向內膜聚集衍生為巨噬細胞，巨噬細胞進一步吞噬氧化型LDL變成泡沫細胞，泡沫細胞隨之聚集成動脈粥樣硬化性斑塊，纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質被斑塊釋放的細胞因子和蛋白酶降解，斑塊易變得脆弱、破裂，易導致血栓形成和CAD的發生[5-6]。有研究提示血液中Lp-PLA2的濃度與CAD的發病風險相關[7-8]。

本研究發現CAD組患者Lp-PLA2、年齡、血糖、HbA1C、ApoB、hs-CRP等指標水平明顯高于對照組。年齡增長、高血糖、高hs-CRP水平是臨床上明確證實的CAD發生的危險因素，并且與患者的危險性分層有關。除此之外，本研究還發現Lp-PLA2水平升高可能也是CAD的危險因素之一。Lp-PLA2濃度升高與CAD的發生密切相關，檢測血清中Lp-PLA2水平對CAD的評估及采取措施延緩動脈粥樣硬化的進展和預防CAD的發生有提示意義。但本研究結果發現血脂指標TG、TC、HDL-C、LDL-C在CAD組和對照組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與本研究的試驗方案相關，在調查CAD組和對照組患者時，未考慮研究對象降脂藥物的使用等情況。

另外，本研究發現在CAD患者中Lp-PLA2水平隨著冠狀動脈病變支數的增加而升高，而hs-CRP并不隨著冠狀動脈病變支數的增加而有所變化。提示Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變的程度相關，而hs-CRP與冠狀動脈病變的程度無關。鄔建民等[9]研究顯示165例冠心病患者Lp-PLA2水平隨冠狀動脈病變支數的增加而上升。Schmidt等[10]研究亦證實Lp-PLA2水平的升高與冠狀動脈動脈粥樣硬化的嚴重程度相關。這與本研究的結果一致，說明Lp-PLA2水平越高，患者冠狀動脈受累支數越多，動脈粥樣硬化范圍更大些。這也證明了Lp-PLA2直接參與動脈粥樣硬化的過程。

炎性反應在動脈粥樣硬化的形成中發揮重要的作用，目前臨床上用于動脈粥樣硬化的炎性預測指標主要是hs-CRP,而Lp-PLA2作為一種新的動脈粥樣硬化相關的炎癥指標，二者是否存在一定的相關性或者二者在動脈粥樣硬化過程中是否通過共同的炎性反應參與病理過程，還無結論。本研究對二者進行相關性分析，結果二者間的相關性并不明顯，提示Lp-PLA2和hs-CRP在動脈粥樣硬化過程中作用機制可能是不同的。hs-CRP是由白細胞介素-6刺激肝臟產生的急性時相反應蛋白,是一種非特異性的全身性炎癥標志物，與巨噬細胞的活躍有關，在動脈粥樣硬化發生和演變過程中的明顯上升[11]，但在動脈粥樣硬化中的具體作用機制尚不明確。Lp-PLA2由血管內膜中的巨噬細胞等合成分泌，通過水解氧化LDL上的磷脂產生炎癥介質達到促動脈粥樣硬化的作用，在動脈粥樣硬化斑塊中表達上調明顯[12-14]。因此Lp-PLA2水平升高對于CAD有直接的關系，它是獨立于傳統CAD危險因素的新的危險性分層指標。

綜上所述，Lp-PLA2水平在CAD患者中明顯高于對照組，提示其在CAD的危險分層及預后判斷中有重要意義，并且其水平的高低與冠狀動脈受累的血管支數的相關，預測冠狀動脈血管受累的程度。Lp-PLA2作為炎癥指標在動脈粥樣硬化過程中的作用機制及臨床應用研究還有待進一步明確。

[1]Epstein FH,Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease[J].N Engl J Med,1999,340(2):115-126.

[2]Libby P,Ridker PM,Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143.

[3]Yang EH,Mcconnell JP,Lennon RJ,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an Independent marker for coronary endothelial dysfunction in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(1):106-111.

[4]劉甲興，鄭興．脂蛋白相關磷脂酶A2與動脈粥樣硬化[J]．中國動脈硬化雜志，2006，14(3)：274-276．

[5]Gon?alves I,Edsfeldt A,Ko NY,et al.Evidence supporting a key role of Lp-PLA2-generated lysophosphatidylcholine in human atherosclerotic plaque inflammation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(6):1505-1512.

[6]Cai A,Li G,Chen J,et al.Increased serum level of Lp-PLA2 is independently associated with the severity of coronary artery diseases:a cross-sectional study of Chinese population[J].BMC Cardiovasc Disord,2015,15(1):14-16.

[7]Dohi T,Miyauchi K,Ohkawa R,et al.Higher lipoprotein-associated phospholipase A2 levels are associated with coronary atherosclerosis documented by coronary angiography[J].Ann Clin Biochem,2012,49(Pt 6):527-533.

[8]Vittos O,Toana B,Vittos A,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2):a review of its role and significance as a cardiovascular biomarker[J].Biomarkers,2012,17(4):289-302.

[9]鄔建民，張力．脂蛋白相關磷脂酶A2在冠心病患者嚴重程度評估中的應用[J]．檢驗醫學，2011，26(2)：85-87．

[10]Schmidt EB,Koenig W,Khuseyinova N,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 concentrations in plasma are associated with the extent of coronary artery disease and correlate to adipose tissue levels of marine n-3 fatty acids[J].Atherosclerosis,2008,196(1):420-424.

[11]Gach O,Legrand V,Biessaux Y,et al.Long-term prognostic significance of high-sensitivity C-reactive protein before and after coronary angioplasty in patients with stable angina pectoris[J].Am J Cardiol,2007,99(1):31-35.

[12]趙潔，吳俊，賈玫．冠心病患者血液脂蛋白相關磷脂酶A2與超敏C反應蛋白及D-二聚體的相關性研究[J]．中華檢驗醫學雜志，2014，37(3)：227-229．

[13]Brilakis ES,Mcconnell JP,Lennon RJ,et al.Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors,angiographic coronary artery disease,and major adverse events at follow-up[J].Eur Heart J,2005,26(2):137-144.

[14]Packard CJ,O′reilly DS,Caslake MJ,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A(2) as an Independent predictor of coronary heart disease[J].N Engl J Med,2000,343(16):1148-1155.

Clinical application value of serum lipoprotein associated phospholipaseA2 in coronary atherosclerotic heart diseases

LULiu,SUNLishan,FANLieying△

(DepartmentofClinicalLaboratory,DongfangHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200120,China)

ObjectiveTo investigate the clinical application value of serum lipoprotein associated phospholipase A2(Lp-PLA2) in coronary atherosclerotic heart diseases(CAD).MethodsUsing the case-control study,790 patients with coronary computed tomography angiography (CTA) in our hospital from October 2013 to June 2015 were selected and divided into the CAD group (352 cases) and control group (438 cases) according to the results of coronary artery CTA.According to the number of coronary artery lesion vessels the CAD group was re-divided into three subgroups:single branch coronary artery lesion (118 cases),double branch coronary arterial lesions(n=107) and multiple branch coronary arterial lesions(132 cases).The levels of Lp-PLA2,hs-CRP,TG,TC,HDL-C,LDL-C,glucose,HbA1c and other indexes were measured and comprehensively analyzed.Thettest or variance analysis was used to compare the means between or among groups.The correlation of different indicators was analyzed with the Pearson linear correlation analysis.ResultsCompared with the control group,the CAD group was significantly higher than the controls in the levels of Lp-PLA2,hs-CRP,age,GLU,HbA1c and ApoB,the differences were statistically significant(P<0.05).The Lp-PLA2 level had statistical difference among different branch coronary artery lesions in the CAD group(F=4.941，P<0.05),the level of Lp-PLA2 in the CAD group with multiple branch coronary artery disease was higher than that in single branch coronary artery disease(P<0.05). No statistically significant difference between multiple branch coronary artery disease and double branch coronary arteries disease was observed.No statistically significant difference between double branch coronary arteries disease and single branch coronary artery disease was observed.The Pearson linear correlation analysis showed that Lp-PLA2 and hs-CRP had no correlation (r=0.042,P>0.05).ConclusionSerum Lp-PLA2 level increase is a risk factor of CAD and could be used to assess coronary arterial atherosclerosis and number of coronary arterial lesions.

coronary atherosclerotic heart disease；lipoprotein associated phospholipase A2；coronary computed tomography angiography

陸柳，女，主管技師，主要從事臨床生化檢驗工作。△

，E-mail：flieying@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.16.016

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1673-4130(2016)16-2247-03

2016-01-21

2016-05-30)