瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂療效Meta分析*

耿彥平,郭　華,陳淑霞,谷　劍,齊　鵬,王學(xué)超,陳　華

(1.河北省人民醫(yī)院心臟三科,石家莊 050051;2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，石家莊 050000)

?

瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂療效Meta分析*

耿彥平1,郭華2,陳淑霞1,谷劍1,齊鵬1,王學(xué)超1,陳華1

(1.河北省人民醫(yī)院心臟三科,石家莊 050051;2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，石家莊 050000)

目的對瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布降脂療效的研究進(jìn)行Meta分析。方法在CNKI、PubMed檢索2004～2014年國內(nèi)外研究瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合用藥的隨機(jī)對照試驗(yàn)，由2名作者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，納入試驗(yàn)、提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評估，用Revman 5.2軟件對其數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果最終納入11項(xiàng)研究，納入研究對象1 248例。Meta分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)口服瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低血漿膽固醇(TC)水平(SMD=-22.50，95%CI：-26.46～-18.55，P<0.01)、血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(SMD=-17.93，95%CI：-20.26～-15.59，P<0.01)、血漿三酰甘油(TG)水平(SMD=-9.74，95%CI：-17.03～-2.45，P=0.009)，但對于高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平變化不明顯(SMD=-0.15，95%CI：-0.87～-0.56，P=0.67)。結(jié)論瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布在降低血漿TC、LDL-C、TG方面均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用瑞舒伐他汀，但對于HDL-C變化無明顯差異。

Meta分析；瑞舒伐他汀；依折麥布；高脂血癥

隨著人民生活水平的提高，動(dòng)脈粥樣硬化疾病呈上升趨勢，成為全民健康的重要威脅。越來越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，血脂管理對于冠心病、缺血性腦卒中等動(dòng)脈粥樣硬化疾病的防治意義重大。在血脂管理當(dāng)中，他汀類藥物在降低血脂之外有穩(wěn)定斑塊、抗炎等方面優(yōu)勢，成為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的首選藥物，但是對于應(yīng)用他汀類藥物之后，血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)仍不能達(dá)標(biāo)的高危患者，推薦聯(lián)合治療方案。他汀類藥物之外的調(diào)脂藥物當(dāng)中，依折麥布可抑制膽固醇(TC)吸收，其作用機(jī)制為依折麥布進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化成依折麥布-葡萄糖苷酸，在小腸內(nèi)作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，通過抑制C型1類尼曼匹克-相似蛋白，從而阻止TC和植物固醇的吸收[1]。依折麥布代謝過程中無需CYP450酶參與，故對他汀類藥物的吸收代謝無顯著影響。近期研究表明，依折麥布與他汀類藥物對于動(dòng)脈粥樣硬化高危患者更多獲益，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合用藥成為血脂難以達(dá)標(biāo)者及心腦血管疾病高危患者的首選。目前關(guān)于依折麥布及瑞舒伐他汀類聯(lián)用的文獻(xiàn)較多，但大都是小樣本研究，本文選取瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)對照臨床研究，對于其在LDL-C、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)的調(diào)脂療效進(jìn)行Meta分析。

1　資料與方法

1.1檢索策略檢索CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫于2004～2014年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索語種限于中文及英文。英文檢索["clinical trails as topic"(MeSH) OR "clinical"(All Fields) OR "trails"(All Fields)] AND["Ezetimibe"(Substance Name) OR "Ezetimibe"(All Fields) ] AND["Rosuvastatin"(All Fields)]，中文檢索詞為“瑞舒伐他汀、依折麥布”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)目前已完成的、提供依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀類降脂藥對血脂影響數(shù)據(jù)(TC、LDL-C、HDL-C、TG)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。觀察時(shí)間在4周以上。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)所檢索文獻(xiàn)中試驗(yàn)設(shè)計(jì)無對照組；重復(fù)發(fā)表或所檢索文獻(xiàn)資料不完整；文獻(xiàn)總樣本量低于40例；研究觀察時(shí)間少于4周。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估由2名作者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按入選標(biāo)準(zhǔn)納入試驗(yàn)。若有意見不一致之處，則通過協(xié)商解決或咨詢第三位評價(jià)者。收集納入試驗(yàn)的樣本量、受試人群的年齡、依折麥布和他汀類藥物的劑量、治療持續(xù)時(shí)間及血脂的變化值。所納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估采用改良Jadad計(jì)分法。在所檢索文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)中是否采用盲法、產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法、是否隨機(jī)化隱藏、研究對象的撤出與退出等4個(gè)方面對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估。評分在1～3分評定為低質(zhì)量研究，4～7分評定為高質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由Revman 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1；I2<25%表明研究結(jié)果間有輕度異質(zhì)性，I2>50%表明存在高度異質(zhì)性。介于二者之間則為中等度異質(zhì)性。若研究結(jié)果異質(zhì)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;若研究結(jié)果同質(zhì)，則采用固定效應(yīng)模型合并分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　　果

2.1基本情況根據(jù)檢索條件檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，經(jīng)篩選最終

納入英文文獻(xiàn)3篇及中文文獻(xiàn)8篇，共涉及患者1 248例。提供的數(shù)據(jù)有LDL-C、HDL-C的數(shù)據(jù)11 組，有TC的數(shù)據(jù)10組，有TG的數(shù)據(jù)9組，各研究的基本情況和研究條件見表1。

2.2研究質(zhì)量及發(fā)表偏倚納入研究的11篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中4篇文獻(xiàn)描述了具體的隨機(jī)方法，3篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)化隱藏。根據(jù)改良Jadad計(jì)分法，其中高質(zhì)量研究4篇，低質(zhì)量研究7篇。根據(jù)漏斗圖分析可見，以合并比值比為中心納入的11篇研究的分布，TC數(shù)據(jù)分布稍有不均勻，存在發(fā)表偏倚。而LDL-C、HDL-C和TG分布較均勻發(fā)表偏倚較小。

2.3研究結(jié)果最終納入11項(xiàng)研究，納入研究對象1 248例。Meta分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)口服瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低血漿TC(SMD=-22.50，95%CI：-26.46～-18.55，P<0.01)、LDL-C(SMD=-17.93，95%CI：-20.26～-15.59，P<0.01)、TG(SMD=-9.74，95%CI：-17.03～-2.45，P=0.009)，但對于HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.15，95%CI：-0.87～-0.56，P=0.67)。見圖1～4。

表1　臨床試驗(yàn)受試者特征及試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)

圖1　兩組降低TC有效性的森林圖

圖2　兩組降低LDL-C有效性的森林圖

圖3　兩組降低TG有效性的森林圖

圖4　兩組升高HDL-C有效性的森林圖

3　討　　論

本Meta分析表明，調(diào)脂藥物瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布較單用瑞舒伐他汀可使血漿TC、LDL-C、TG進(jìn)一步降低。降脂治療對于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的防治有十分重要的意義。多項(xiàng)研究表明，LDL-C基線水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大[13-15]。ACTE研究[16]共納入440例高危冠心病患者，是為期6周雙盲隨機(jī)對照研究，觀察在服用穩(wěn)定劑量(5、10 mg)瑞舒伐他汀基礎(chǔ)上，加用依折麥布10 mg，與瑞舒伐他汀劑量加倍組對照觀察，發(fā)現(xiàn)前者對于血漿LDL-C較基線值降低效果更加顯著(P<0.01)，對于血脂其他指標(biāo)如TC(P<0.01)及非HDL-C(P<0.01)的降低程度對比結(jié)果亦然。故對于血脂難以達(dá)標(biāo)、心腦血管疾病高危及他汀類降脂藥耐藥等患者，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合用藥可以降低由于單獨(dú)增加他汀類藥物劑量而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酶升高及其他不良事件發(fā)生率。且可彌補(bǔ)他汀類藥物劑量增加而降脂療效甚微的局限性。

本研究還提示瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布較單用瑞舒伐他汀對于升高HDL-C無明顯差異，這與ACTE研究及EXPLORER研究[17]結(jié)論相似。后者觀察649例高危冠心病患者服用瑞舒伐他汀40 mg聯(lián)合依折麥布10 mg，與單用瑞舒伐他汀40 mg組隨機(jī)對照，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組較對照組LDL-C顯著降低(P<0.01)。然而HDL-C變化比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.151)。

本研究納入文獻(xiàn)樣本量較少，各研究藥物劑量、療程、結(jié)局測量指標(biāo)有所差異，且所納入研究之間存在一定異質(zhì)性，使結(jié)論客觀性受到一定程度的限制。

總之，該Meta分析提示，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布與單用瑞舒伐他汀相比，提高了降脂治療達(dá)標(biāo)率，且以降低LDL-C效果顯著，但對于聯(lián)合治療安全性及長期的臨床獲益有待更多高質(zhì)量、大樣本的長期臨床隨訪觀察。

[1]Sudhop T,Lütjohann D,Kodal A,et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation,2002,106(15):1943-1948.

[2]Kouvelos GN,Arnaoutoglou EM,Matsagkas MI,et al.Effects of rosuvastatin with or without ezetimibe on clinical outcomes in patients undergoing elective vascular surgery:results of a pilot study[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(1):5-12.

[3]Torimoto K,Okada Y,Mori H,et al.Efficacy of combination of Ezetimibe 10 mg and rosuvastatin 2.5 mg versus rosuvastatin 5 mg monotherapy for hypercholesterolemia in patients with type 2 diabetes[J].Lipids Health Dis,2013,12:137.

[4]Yamazaki D,Ishida M,Watanabe H,et al.Comparison of anti-inflammatory effects and high-density lipoprotein cholesterol levels between therapy with quadruple-dose rosuvastatin and rosuvastatin combined with ezetimibe[J].Lipids Health Dis,2013,12:9.

[5]徐元，徐志宏，吳燕華，等．依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對腦梗死患者血脂和高敏C反應(yīng)蛋白及血管性血友病因子的作用[J]．中國腦血管病雜志，2013，10(6)：317-321．

[6]曲哲，劉佩，姚園．依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療老年冠心病合并高脂血癥的療效觀察[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，20(8)：937-938．

[7]李嵐，姜海兵，李秀芬，等．聯(lián)合降脂對急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者糖脂代謝的影響[J]．臨床心血管病雜志，2014，30(4)：311-314．

[8]王倩，宋玉華．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的效果觀察[J]．河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23(4)：32-34．

[9]陳曦，王晶，楊麗．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布對早期糖尿病腎病患者的影響[J]．軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33(2)：155-157．

[10]霍曉麗，孫冠軍，倪子琴．糖尿病高脂血癥行依折麥布與瑞舒伐他汀聯(lián)合治療的療效評價(jià)[J]．實(shí)用糖尿病雜志，2013，24(5)：46-47．

[11]霍曉麗．強(qiáng)化調(diào)脂治療在糖尿病高脂血癥中應(yīng)用臨床評價(jià)[J]．四川醫(yī)學(xué)，2014，35(1)：92-93．

[12]魏鵬，吳強(qiáng)，付強(qiáng)，等．瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布對急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血脂及超敏C反應(yīng)蛋白的影響[J/CD]．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(23)：7540-7542．

[13]Larosa JC,Grundy SM,Waters DD.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].J Vasc Surg,2005,42 (2):380.

[14]Pedersen TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al.High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005,294(19):2437-2445.

[15]Carter NJ.Rosuvastatin:a review of its use in the prevention of cardiovascular disease in apparently healthy women or men with normal LDL-C levels and elevated hsCRP levels[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(6):383-400.

[16]Bays HE,Davidson MH,Massaad R,et al.Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study)[J].Am J Cardiol,2011,108(4):523-530.

[17]Ballantyne CM,Weiss R,Moccetti T,et al.Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study)[J].Am J Cardiol,2007,99(5):673-680.

A Meta analysis on lipid-lowering effect of rosuvastatin combining ezetimibe therapy*

Geng Yanping1,Guo Hua2,Chen Shuxia1,Gu Jian1,Qi Peng1，Wang Xuechao1,Chen Hua1

(1.Third Department of Cardiology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050051,China；2.Department of General Medicine,the Secoud Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050000,China)

ObjectiveTo review the lipid-lowering effect of rosuvastatin combining ezetimibe therapy by Meta analysis.MethodsThe databases of CNKI and PubMed database were retrieved with computers for collecting randomized controlled trials(RCT)about rosuvastatin combining ezetimibe in lipid-lowering treatment from 2004 to 2014.All literature was read and selected by two researchers independently,and materials were extracted and given methodological quality evaluation.The Meta analysis was conducted by using RevMan 5.2 software.ResultsThere were totally 11 RCT included involving 1 248 cases.The results of Meta analysis showed that rosuvastatin combining ezetimibe therapy compared with rosuvatatin monotherapy decreased significantly the levels of plasma total cholesterol(TC,SMD=-22.50,95%CI:-26.46,—18.55,P<0.01),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C,SMD=-17.93，95%CI：-20.26，-15.59，P<0.01),and triglyceride(TG,SMD=-9.74，95%CI:-17.03,-2.45,P=0.009),however,there was little difference between the baseline values and the high density lipoprotein cholesterol(HDL-C,SMD=-0.15,95%CI:-0.87，-0.56,P=0.67).ConclusionMeta analysis from RCT shows that rosuvastatin combining ezetimibe therapy is effective in reducing the plasma TC,LDL-C and TG,which were better than the single application of rosuvastatin of atorvastatin,but there was no significant difference in the change of high density lipoprotein cholesterol.

Meta-analysis;rosuvastatin;ezetimibe;hyperlipidemia

河北省自然科學(xué)基金(20121101)。作者簡介：耿彥平(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

·循證醫(yī)學(xué)·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.025

R96

A

1671-8348(2016)22-3096-04

2016-02-12

2016-05-19)