環孢素A治療難治性免疫性復發性流產的臨床效果分析

吳　娟張冰璟（1.昆明愛維艾夫醫院生殖科　昆明　650000；.昆明同仁醫院內科　昆明　650000）

環孢素A治療難治性免疫性復發性流產的臨床效果分析

吳娟1張冰璟2（1.昆明愛維艾夫醫院生殖科昆明650000；2.昆明同仁醫院內科昆明650000）

目的：探討環孢素A（CsA）治療難治性免疫性復發性流產的臨床效果。方法：選取2012年1～10月在昆明同仁醫院收治的難治性免疫性復發性流產患者40例，對比使用常規治療以及使用環孢素A治療的結果。結果：環孢素A治療效果顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：環孢素A治療難治性免疫性復發性流產的臨床效果顯著，有利于改善患者妊娠結局，臨床上應當推廣。關鍵詞：環孢素A阿司匹林 難治性免疫性復發性流產 臨床效果 妊娠結局

環孢素A作為大環內酯類免疫抑制劑，上世紀80年代初應用到臨床當中，之后廣泛應用在器官移植后出現排斥反應以及自身免疫疾病的治療。臨床上將連續發生≥2次的自然流產稱為復發性流產（RSA），針對免疫異常誘發的RSA，通常使用肝素、潑尼松以及阿司匹林等進行治療，有效率＞80%，不過依然有一部分患者無法成功妊娠，推測其原因是常規治療后，患者的免疫抗體濃度無法控制在理想水平從而導致妊娠失敗［1］。在此回顧性分析我院收治的常規治療妊娠失敗的難治性免疫性復發性流產患者40例，使用環孢素A治療取得理想效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析我院收治的常規治療妊娠失敗的難治性免疫性復發性流產患者40例，年齡22～38歲，平均年齡（30.1±1.2）歲。所有患者行病因檢查，排除功能障礙、生殖器官畸形、內分泌異常、染色體異常、家族遺傳病以及感染等因素，確定免疫性病因。40例患者均再次妊娠失敗，無存活新生兒。

1.2方法：查出抗磷脂抗體（APA）或者是ANA任一抗體陽性之后，流產≥2次的患者使用以下方案治療，不過最后一次治療都使用方案Ⅳ［2］。四種治療方案如下。方案Ⅰ：孕前使用阿司匹林50mg/d+潑尼松20mg/d，服用2個月之后安排患者妊娠，如果患者的抗體轉陰停用全部藥物，之后每周檢查抗體，陽性之后即刻用藥，孕后治療方案為潑尼松20mg/d+阿司匹林60mg/d；持續治療到妊娠結束前3d［3］。方案Ⅱ：5000IU低分子肝素皮下注射，15周之前根據患者的子宮動脈血流確定具體用量，15周之后根據胎兒的臍血流確定具體用量，血流正常的情況下停止用藥，每周檢測血流，停藥之后升高需要加大用量并聯合使用方案Ⅰ，持續到妊娠結束前3d。方案Ⅲ：免疫球蛋白（IVIG）靜脈注射，300mg/ kg/d，持續治療7d，每月1次到孕30周，聯合使用方案Ⅱ到妊娠結束［4］。方案Ⅳ：使用方案Ⅲ治療失敗之后，患者知情同意的條件下，在使用治療方案Ⅲ的前提下，孕前30d根據患者的抗體濃度聯合使用環孢素A30mg/d，在患者服藥的d10、d20檢查體內血的CsA濃度，用量維持在100ng/mL，患者孕后要繼續維持［5］。每月檢查抗體，如果患者的抗體轉陰，逐漸停止服用各種藥物，如果患者復發為陽性，加用上述藥物。

1.3統計學方法：將所測數據用統計學軟件數據包SPSS18.0進

行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

環孢素A治療的效果顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），具體結果見表1。在40例患者的妊娠結局方面，36例妊娠成功，4例失敗。

表1　應用CsA治療前后免疫抗體含量比較（超過正常值）

3　結　論

環孢素A是免疫抑制劑的一種，作用途徑是抑制人體鈣調素（CaM）-鈣神經蛋白的信號通路［6］。CsA同細胞當中的受體環親和素（CYP）進行結合，能夠生成CsA-CYP，從而進一步抑制信號通路的活性，最終阻斷上述通路，抑制T細胞的活化擴增以及免疫應答。除此之外，環孢素A還能調節性T細胞，從多個環節抑制患者的免疫反應。免疫性RSA指的是過往出現自然流產≥2次同時APA為陽性的患者，該病患者再次發生自然流產的幾率＞90%。APA誘發的自然流產病理基礎推測是胎盤以及蛻膜血管內部血栓的大量形成以及梗死，APA能夠同β2-GP1結合，傷害患者的血管內皮細胞，加速形成血管內血栓。胎盤血管當中的血栓數量日益增加，最終嚴重損傷胎盤功能從而引發流產。

免疫性RSA患者妊娠失敗治療可以說是產科醫師面臨的一個難題，目前臨床上使用的治療方法在原理方面并不明確，研究報道的治療結果往往不夠一致，這就要求繼續研究探討特異性的治療措施。對APA或者是ACA陽性的患者，傳統治療方法主要是聯合使用阿司匹林以及低分子肝素，同時使用IVIG以及抗凝劑。我院應用上述治療措施，免疫性RSA患者的妊娠成功率＞80%。相關研究結果顯示，使用IVIG治療APA陽性患者的臨床效果較為理想，在患者聯合低分子肝素以及阿司匹林治療效果不夠理想的情況下，可以嘗試使用IVIG治療。不過需要指出的是，臨床上依然有20%左右的患者經過上述治療無法成功妊娠，雖然孕周能夠延長，但均出現復發性的子癇前期或者是孕早期的胎死宮內，最終導致妊娠失敗。免疫性RSA是由免疫性抗體引發的，CsA是免疫抑制劑，能夠通過不同的途徑達到免疫抑制的效果，從而降低免疫性抗體產生，發揮免疫性RSA治療作用。國外研究人員發現，環孢素A在腫瘤壞死因子（TNF）表達的抑制方面有顯著效果，能夠控制免疫反應的出現。環孢素A可以抑制患者免疫反應，因此在器官移植患者當中應用廣泛。研究顯示器官移植懷孕患者當中，為避免發生免疫排斥反應，往往長期服用環孢素A，未發現藥物給胎兒以及新生兒帶來不良影響。此外還有研究顯示，在早孕期服用有效劑量的環孢素A可以刺激滋養細胞的生長，同時改變細胞的形態，加強其侵襲力。在參考上述研究的基礎上，對傳統治療失敗的免疫性RSA患者，在患者知情同意的情況下，選擇聯合使用環孢素A進行治療，40例患者當中36例妊娠成功，4例失敗，同時在治療后患者的免疫抗體含量顯著低于治療前（P＜0.05）。

綜上所述，環孢素A治療難治性免疫性復發性流產的臨床效果顯著，有利于改善患者妊娠結局，臨床上應當推廣。

［1］周雯慧，杜美蓉，董琳，等.環孢素A對人蛻膜免疫細胞分泌IL-10與IFN-酌的調控作用［J］.現代免疫學，2014，26（4）：314-317.

［2］嚴鳳亭，李大金，孫曉溪，等.環孢素A對正常早孕期細胞滋養細胞體外生長的調節作用［J］.中華婦產科學雜志，2013，37（2）：74-76.

［3］侯曉帆，謝可鳴，李明清，等.環孢素A對人滋養細胞nm23-H1表達的調控作用［J］.中國病理生理雜志，2014，25（3）：493-496.

［4］付錦華，王占英，郎芳芳.肝素對反復妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽性孕婦的療效探討［J］.中華圍產醫學雜志，2014，7（5）:276-278.

［5］付錦華，張海玲，王美，等.低分子肝素鈣治療抗磷脂抗體所致復發性流產［J］，中國新藥與臨床雜志，2014，23（12）:905-907.

［6］付錦華，蘇梅.聯合環胞素A治療難治性不明原因復發性流產六例［J］.中華臨床醫師雜志（電子版），2013，5（11）:3368-3370.

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1672-8351（2016）02-0044-02