口服普萘洛爾治療57例嬰幼兒血管瘤的臨床分析*

陳麗娟，敬　偉，羅世洪，孫黎波，張　力，周航宇，張　磊，肖金剛△

(1.西南醫科大學附屬醫院藥劑科，四川瀘州 646000；2.四川大學華西口腔醫院創傷整形外科，成都 610041；3.西南醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科，四川瀘州 646000)

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·經驗交流·

口服普萘洛爾治療57例嬰幼兒血管瘤的臨床分析*

陳麗娟1，敬偉2，羅世洪3，孫黎波3，張力3，周航宇3，張磊3，肖金剛3△

(1.西南醫科大學附屬醫院藥劑科，四川瀘州 646000；2.四川大學華西口腔醫院創傷整形外科，成都 610041；3.西南醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科，四川瀘州 646000)

目的分析口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法對入選的于2010年8月至2014年6月間在西南醫科大學附屬醫院藥劑科住院的57例嬰幼兒血管瘤患兒的72個血管瘤采用口服普萘洛爾治療,<3個月的患兒劑量為1.5 mg·kg-1·d-1，≥3個月的患兒劑量為2.0 mg·kg-1·d-1，每天分兩次服用。動態觀察記錄患兒血管瘤瘤體大小、顏色等變化及期間的不良反應情況。隨訪6～12月，統計分析醫療數據，將照片利用視覺模擬量表(VAS)進行比較分析。結果70個血管瘤(97.2%)在用藥1周內出現瘤體顏色變淺、質地變軟或縮小，患者持續用藥時間為(5.65±1.41)個月。治療期間有3例(5.4%)出現不需特殊處理的不良反應無嚴重不良反應發生，停藥后有4個(5.6%)出現復發；按Achauer等分級標準評價療效Ⅰ級2個(2.8%)，Ⅱ級16個(22.2%)，Ⅲ級35個(48.6%)，Ⅳ級19個(26.4%)。結論口服普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤有明顯的療效和可靠的安全性。但其使用劑量及停藥時間尚無統一指南，且存在一定比例的治療后復發，需進一步探究。

血管瘤；普萘洛爾；治療結果

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是一種常見的良性血管腫瘤，在嬰幼兒的發病率為10%～12%,患兒中女性多于男性[1-2]，IHs在白種人較黃種人或黑人更為常見[3]。IHs可發生于全身各處但以面頸部居多，血管內皮細和周圍基質細胞的異常高增殖可引發該疾病[2],但具體病因及發病機制尚不明確；IHs具有獨特的自發病程：自發的早期快速增殖和后期逐漸消退[4]；因此需結合患者血管瘤的臨床表現、對功能和外貌的影響等因素來為患者制訂個體化治療方案[5]。通常情況下HIs不會對患兒造成大的威脅也不需要進行特殊治療，但部分情況下可引起患兒功能障礙或留下永久性外貌缺陷[4]，故對此類IHs給予早期的積極治療是十分必要的。在普萘洛爾用于治療IHs前糖皮質激素曾經是治療IHs的一線藥物[6],此外干擾素、長春新堿、硬化劑、激光治療和手術切除都曾被報道為治療IHs的有效方法，這些方法都存在較大的不良反應或遠期安全性隱患[7]，目前尚無治療IHs的特效藥物[8]。本文旨在通過分析報道57例運用口服普萘洛爾治療IHs的療效及安全性，推動普萘洛爾在治療IHs的更大規模的臨床運用，最終為IHs的治療找到更為安全可靠的方案。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年8月至2014年5月在西南醫科大學附屬醫院藥劑科住院的57例嬰幼兒血管瘤患者，其中男23例(40.4%)，女34例(59.6%)，年齡(4.89±2.99)個月，采用口服普萘洛爾治療，治療方案由醫院倫理委員會批準同意，經患兒家屬同意并簽署知情同意書后進行。綜合分析口服普萘洛爾治療的57例IHs患兒的相關醫療記錄，主要包括患兒初診相關信息、初復診照片、用藥劑量、用藥時間、不良反應和復發情況等資料。

1.2口服普萘洛爾治療IHs的方法治療前通過病史收集、體格檢查及心電圖、超聲心動圖、磁共振成像等輔助檢查評估患者使用普萘洛爾治療的可行性，并請心內科或小兒內科醫生會診共同評估患兒身體狀況并制訂治療方案。本組病例均使用逐漸加量到維持劑量每日2次服用的方式，第1天0.5 mg·kg-1·d-1，第2天1.0 mg·kg-1·d-1,第3天1.5 mg·kg-1·d-1(<3個月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3個月患兒)，前3天密切監測心率、呼吸、血壓及血糖水平，嚴密觀察患者精神狀況及有無異常反應。3 d后予患兒維持劑量1.5 mg·kg-1·d-1(<3個月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3個月患兒)，直至逐漸減量停藥。本組病例患兒住院治療時間為7 d，出院后定期復診和隨訪并根據患兒體質量變化適時調整用藥總劑量，根據患者用藥后反應和病情變化個體化確定持續用藥時間。

1.3IHs分類、分級方法IHs分類采用Schwartz等[2]分類方法。淺表型：位于真皮淺層，臨床表現常為突出于周圍組織呈朱紅色的瘤體。混合型：位于真皮淺層與真皮網狀層之間，兼具淺表型和深部型IHs的特征。深部型：位于真皮網狀層或皮下，臨床表現常為淡藍色質軟被正常皮膚所覆蓋的瘤體。按部位分為：頭部、面部、頸部、軀干上肢及下肢IHs。口服普萘洛爾治療IHs的療效按Achauer等[9]分級標準評價療效，Ⅰ級：瘤體體積、顏色及紋理改善度為0～25%，療效為差。Ⅱ級：瘤體體積、顏色及紋理改善度為26%～50%，療效為一般。Ⅲ級：瘤體體積、顏色及紋理改善度為51%～75%，療效為好。Ⅳ級：瘤體體積、顏色及紋理改善度為76%～100%，療效為優。

1.4圖像分析利用視覺模擬量表(visual analog scale,VAS)[8]對每個IHs在治療過程中的照片進行對比分析；利用每次復診照片與初診照片在瘤體大小、顏色和紋理等方面的改善百分比來進行分析評價。

2　結　　果

本組57例患兒中單發患兒42例，多發患兒15例，以單發為多。初診年齡(4.93±3.24)歲，停藥年齡(9.60±3.89)歲。本組病例共利用口服普萘洛爾治療IHs共計72個，以淺表型居多，面頸部為主要發病部位，見表1。本組病例治療過程中有3例(5.4%)出現無需特殊處理的不良反應，其中，低血糖、低血壓、嗜睡各1例，無患者因發生嚴重不良反應而停服普萘洛爾或緊急治療的。本組病例持續用藥為(5.65±1.41)個月(2～10個月)，70個(97.2%)IHs在用藥1周內出現明顯好轉，大部分患兒通過口服普萘洛爾取得患者家屬和醫生滿意的效果，其中遠期療效Ⅰ級2個、Ⅱ級16個、Ⅲ級35個、Ⅳ級19個，HIs在停藥后較少出現瘤體復發，只有4例復發。隨著持續用藥時間的增長IHs在大小、顏色和紋理等方面的改善愈加明顯，典型病例見圖1。

A:左上肢IHs初診;B:口服普萘洛爾治療1周后;C:口服普萘洛爾治療1月后;D:口服普萘洛爾治療10個月后。

圖1　　口服普萘洛爾治療左上肢IHs圖像資料表1　　IHs相關信息(n=72)

3　討　　論

糖皮質激素曾被作為治療IHs的主要藥物，其治療方法簡單、療效明確，但停藥后瘤體復發率較高，且長期使用糖皮質激素的不良反應較多，如庫欣樣面容、胃腸道激惹、情緒異常、生長遲緩和體質量不增甚至永久性發育障礙等[10]。

普萘洛爾是一種非選擇性受體阻滯劑，具有拮抗兒茶酚胺和交感神經興奮及抗血小板聚集作用，多用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等。自2008年Léauté-Labrèze等[6]首次報道應用普萘洛爾治療IHs以來，普萘洛爾在治療IHs中的應用逐漸被推廣，現已成為治療IHs的一線藥物[11]。其療效也在隨后的一系列報道中進一步被證實，本組病例分析也得出類似結論即口服普萘洛爾治療IHs具有良好療效，最終有效率為97.2%。普萘洛爾治療血管瘤的機制目前尚未明確，其作用機制可能與收縮血管瘤異常供血血管、減少瘤體血供、減少局部營養物的供給，抑制瘤體中內皮細胞歸巢，抑制血管生成，促進瘤體中內皮祖細胞凋亡或向成熟內皮細胞轉化等有關[12-14]。

對于普萘洛爾治療IHs，雖然部分機構或組織已基本確立了各自的治療方案但目前國內外尚未形成統一的規范方案。2.0 mg·kg-1·d-1常被認為是治療IHs患兒的安全有效的劑量，也有報道1.5 mg·kg-1·d-1的劑量即可使治療眶周IHs獲得良好療效且無明顯不良反應[11,15]。然而Chik等[16]報道，在使用普萘洛爾治療IHs的患兒在停藥后部分存在瘤體復發的情況，且復發多見于用藥時間較短的患兒。相對長的用藥時間和緩慢的減量有助于防治血管瘤復發。也有報道稱在使用普萘洛爾治療IHs的過程中由于出現嚴重不良反應或腫瘤溶解綜合征而被迫停藥。本組患兒根據年齡及體質量使用1.5 mg·kg-1·d-1(<3月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3月患兒)的維持劑量，每天分2次服用，結果顯示97.2%患兒在用藥1周內瘤體即出現明顯好轉，治療效果明顯；對于不同部位、不同類型和不同嚴重程度的IHs口服普萘洛爾治療的療效未見明顯差異。在治療過程中有3例(5.4%)曾出現輕度不良反應，其中包括1例低血壓，1例低血糖和1例嗜睡；在停藥后的6～12個月隨訪中發現4處(5.6%)消退的瘤體出現了復發，經進一步口服普萘洛爾治療后復發瘤體逐漸消退。

口服普萘洛爾治療IHs具有良好的療效和可靠的安全性，2.0 mg·kg-1·d-1是口服普萘洛爾治療IHs安全有效的劑量，普萘洛爾在IHs的治療中將有更好的應用前景。目前國內外雖有關于普萘洛爾治療IHs機制的報道，但其機制至今尚未十分明確；此外目前國內外尚未形成口服普萘洛爾治療IHs的統一共識，即在使用普萘洛爾治療IHs的過程中缺乏使用劑量、停藥時間等的權威指南。口服普萘洛爾治療IHs值得進一步的應用和探究。

[1]Pandey A,Gangopadhyay AN,Gopal SC,et al.Twenty years′ experience of steroids in infantile hemangioma-a developing country′s perspective[J].J Pediatr Surg,2009,44(4):688-694.

[2]Schwartz RA,Sidor MI,Musumeci ML,et al.Infantile haemangiomas:a challenge in paediatric dermatology[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(6):631-638.

[3]Chiller KG,Passaro D,Frieden IJ.Hemangiomas of infancy-clinical characteristics,morphologic subtypes,and their relationship to race,ethnicity,and sex[J].Arch Dermatol,2002,138(12):1567-1576.

[4]Lee D,Boscolo E,Durham JT,et al.Propranolol targets the contractility of infantile haemangioma-derived pericytes[J].Br J Dermatol,2014,171(5):1129-1137.

[5]Talaat AA,Elbasiouny MS,Elgendy DS.Propranolol treatment of infantile hemangioma:clinical and radiologic evaluations[J].J Pediatr Surg,2012,47(4):707-714.

[6]Léauté-Labrèze C,Dumas De La Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.

[7]Vassallo P,Forte R,Di Mezza A,et al.Treatment of infantile capillary hemangioma of the eyelid with systemic propranolol[J].Am J Ophthalmol,2013,155(1):165-170.

[8]Park YW,Yeom KB,Choi JW,et al.Effect of propranolol on the treatment of infantile hemangiomas:a single tertiary center 3-year experience[J].J Dermatolog Treat,2014,25(5):391-395.

[9]Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308.

[10]George ME,Sharma V,Jacobson J,et al.Adverse effects of systemic glucocorticosteroid therapy in infants with hemangiomas[J].Arch Dermatol,2004,140(8):963-969.

[11]Hogeling M,Adams S,Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas[J].Pediatrics,2011,128(2):E259-E266.

[12]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010,163(2):269-274.

[13]植勇，廖凱男，熊耕，等．普萘洛爾治療血管瘤機制的研究[J]．中華小兒外科雜志，2014，35(2)：89-92．

[14]Zou HX,Jia J,Zhang WF,et al.Propranolol inhibits endothelial progenitor cell homing:a possible treatment mechanism of infantile hemangioma[J].Cardiovascular Pathology,2013,22(3):203-210.

[15]Cornish KS,Reddy AR.The use of propranolol in the management of periocular capillary haemangioma-a systematic review[J].Eye,2011,25(10):1277-1283.

[16]Chik KK,Luk CK,Chan HB,et al.Use of propranolol in infantile haemangioma among Chinese children[J].Hong Kong Med J,2010,16(5):341-346.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.028

國家自然科學基金資助項目(81371125)；四川省科技廳項目(2014JY0044)。作者簡介：陳麗娟(1980-)，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學研究。△

，E-mail：drxiaojingang@163.com。

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1671-8348(2016)12-1673-03

2015-11-18

2016-01-07)