載脂蛋白Eε4基因?qū)p度認知功能障礙患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害研究

李海濤，李桂花，哈斯也提·依不來音，朱國峰，馬依日木·賽買提，阿依吐拉·卡迪爾，王 丹，楊新玲

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載脂蛋白Eε4基因?qū)p度認知功能障礙患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害研究

李海濤，李桂花，哈斯也提·依不來音，朱國峰，馬依日木·賽買提，阿依吐拉·卡迪爾，王 丹，楊新玲

背景目前國內(nèi)外對磁共振彌散張量成像(DTI)和輕度認知功能障礙(MCI)的相關(guān)性研究較多，但針對DTI臨床評價MCI載脂蛋白Eε4(ApoEε4)基因攜帶者腦白質(zhì)變化的研究還比較少見。目的利用功能影像學(xué)優(yōu)勢，研究ApoEε4基因?qū)CI患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害，為臨床早期治療MCI患者提供理論依據(jù)。方法選取2012—2013年新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院就診的維吾爾族、漢族MCI患者26例，根據(jù)ApoE等位基因亞型測試結(jié)果，其中13例為ApoEε4基因攜帶者(A組)，13例為非ApoEε4基因攜帶者(B組)；另選取同期兩院體檢健康者15例為C組。對受試者進行DTI掃描，記錄雙側(cè)顳葉、雙側(cè)海馬、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部、扣帶回后部白質(zhì)區(qū)域表觀擴散系數(shù)(ADC)和部分各向異性(FA)值。結(jié)果3組雙側(cè)顳葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部ADC、FA值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC、FA值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中B組和C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值低于A組，C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值低于B組；B組雙側(cè)海馬FA值高于A組，C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部FA值均高于A組和B組(P<0.05)。MCI ApoEε4基因攜帶者蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分為(20.1±3.2)分。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MCI ApoEε4基因攜帶者雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值與MoCA評分呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論從腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害的角度來說，MCI患者主要出現(xiàn)在雙側(cè)海馬、胼胝體壓部，且ApoEε4基因攜帶者較非攜帶者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害的程度變化更明顯，且與MoCA評分存在相關(guān)性。

輕度認知障礙；彌散張量成像；載脂蛋白E4；海馬；胼胝體

李海濤，李桂花，哈斯也提·依不來音，等.載脂蛋白Eε4基因?qū)p度認知功能障礙患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(26)：3175-3179.[www.chinagp.net]

LI H T，LI G H，HASIYETI·Yibulaiyin，et al.Damage of apoEε4 gene on cerebral white matter microstructure of patients with mild cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3175-3179.

據(jù)不完全統(tǒng)計，國外65歲及以上者癡呆患病率為6.6%～15.8%[1]。輕度認知功能障礙(MCI)是阿爾茨海默病(AD)或其他類型癡呆的早期階段，被認為是正常老年人在早期AD間的轉(zhuǎn)換過渡階段[2]。新疆維吾爾族、漢族老年人MCI標(biāo)化患病率為10.58%[3]，由于中、晚期AD的治療效果不佳，所以早期診斷、早期干預(yù)迫在眉睫。

磁共振彌散張量成像(DTI)技術(shù)能反映大腦白質(zhì)束超微結(jié)構(gòu)完整性的情況，是目前唯一能在活體有效顯示大腦白質(zhì)纖維及其走行，并進行定量研究的方法，其兩個重要指標(biāo)為表觀擴散系數(shù)(ADC)和部分各向異性(FA)[4]。TIAN等[5]報道載脂蛋白Eε4(ApoEε4)基因是MCI向AD轉(zhuǎn)化中重要的風(fēng)險因素；BRUEGGEN等[6]報道早期MCI患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)纖維已經(jīng)發(fā)生了不連續(xù)的損害改變，ApoEε4基因可能影響MCI患者的腦白質(zhì)變化。目前國內(nèi)外開展MCI和DTI的相關(guān)性研究很多，但具體到ApoEε4基因?qū)υ缙贛CI患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害的相關(guān)報道比較少見。本研究利用DTI檢測ADC及FA值反映MCI患者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)的變化特點，細化分析ApoEε4基因?qū)CI的影響，從而為評估新疆多民族MCI向AD轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險性提供臨床指導(dǎo)作用。

1　資料與方法

1.1入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神病學(xué)會制定的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中關(guān)于MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①有記憶力減退的主觀感覺；②日常生活能力量表、簡易智能狀態(tài)檢查、總體衰退量表檢測出現(xiàn)認知功能減退但尚不足以診斷癡呆；③社會及生活能力降低；④排除特發(fā)性因素引起的智能減退，且Hachinski缺血積分表≤4分；⑤病程>3個月。(2)蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[8]評分為18～26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：AD、帕金森合并癡呆、血管性癡呆(VD)及各種腦器質(zhì)性疾病所致的癡呆。

1.2一般資料選取2012—2013年新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院就診的維吾爾族、漢族MCI患者26例，根據(jù)ApoE等位基因亞型測試結(jié)果，其中13例為ApoEε4基因攜帶者(A組)，13例為非ApoEε4基因攜帶者(B組)；另選取同期兩院體檢健康者15例為C組。3組受試者性別、年齡、民族、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　3組患者一般資料比較

注：A組為載脂蛋白Eε4(ApoEε4)基因攜帶者，B組為非ApoEε4基因攜帶者，C組為體檢健康者；a為χ2值

1.3ApoE等位基因亞型測試晨起或體檢時空腹抽取外周靜脈血4 ml，以2 000 r/min離心10 min，離心半徑5 cm，棄上清液，-20 ℃保存。采用QIAGEN Blood Mini Kit試劑盒提取全血基因組DNA，然后利用HIXSON等[9]PCR及限制性內(nèi)切酶ApoE基因亞型分型方法，通過紅細胞裂解液分離靜脈血樣本中的白細胞，白細胞經(jīng)預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液洗滌3次后，提取基因組DNA進行基因擴增，擴增引物為F4(5′-ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACAC-3′)和F6(5′-TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGGA-3′)，擴增產(chǎn)物經(jīng)HhaⅠ酶切(酶切位點為GCGC)后進行瓊脂糖凝膠電泳，根據(jù)電泳后分離條帶的位置及數(shù)量區(qū)分不同的ApoE等位基因亞型。

1.4DTI掃描DTI采用EPI序列，掃描參數(shù)：重復(fù)時間(TR)8 000 ms，回波時間(TE)83 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚2.0 mm，無間隔，總計獲取32層，體素2.0 mm×2.0 mm×2.0 mm，b值分別為0、700 s/mm2，在32個各向同性方向上分別施加擴散敏感梯度，激勵次數(shù)為1，總采集時間為546 s。掃描范圍自枕骨大孔至顱頂部。將感興趣區(qū)(ROI)放置在FA圖上，分別置于雙側(cè)顳葉、雙側(cè)海馬、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部、扣帶回后部白質(zhì)區(qū)域。使用Neuro3D軟件包計算出2D的彩色FA圖，紅色代表左右走行的纖維束，綠色代表前后走行的纖維束，藍色代表上下走行的纖維束。檢測由兩名5年以上經(jīng)驗的影像科醫(yī)師完成，患者需在安靜配合狀態(tài)下完成。

2　結(jié)果

2.13組不同部位ADC、FA值比較3組雙側(cè)顳葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部ADC、FA值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC、FA值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中B組和C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值低于A組，C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值低于B組；B組雙側(cè)海馬FA值高于A組，C組雙側(cè)海馬、胼胝體壓部FA值均高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.016，見表2)。MCIApoEε4基因攜帶者不同部位DTI纖維束圖像見圖1。

2.2MCIApoEε4基因攜帶者各部位ADC、FA值與MoCA評分的相關(guān)性MCIApoEε4基因攜帶者MoCA評分為(20.1±3.2)分。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MCIApoEε4基因攜帶者雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC值與MoCA評分呈正相關(guān)(P<0.05)，雙側(cè)顳葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部ADC值以及雙側(cè)顳葉、雙側(cè)海馬、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、胼胝體壓部、扣帶回后部FA值與MoCA評分無直線相關(guān)性(P>0.05，見表3、4)。

表3　MCI ApoEε4基因攜帶者各部位ADC值與MoCA評分的相關(guān)性

表4　MCI ApoEε4基因攜帶者各部位FA值與MoCA評分的相關(guān)性

表2　3組不同部位ADC、FA值比較〔M(QR)〕

注：與A組比較，aP<0.016；與B組比較，bP<0.016；ADC=表觀擴散系數(shù)，F(xiàn)A=部分各向異性

注：A為小腦半球，B為小腦蚓部，C為大腦皮質(zhì)，D為顳、頂葉，E為腦橋，F(xiàn)為海馬

3　討論

老年人MCI患病率處于較高水平，為12%～18%，每年10%～15%的MCI患者發(fā)展為AD，而健康人群每年轉(zhuǎn)化為癡呆者僅為1%～2%[10]。因此早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)MCI，對于延緩甚至阻止癡呆的發(fā)生或進展具有深遠意義，可以使患者在較長一段時期內(nèi)保持基本的認知功能，對于維持和改善患者生活質(zhì)量有積極作用。

AD最為常見的遺傳危險因素是ApoEε4等位基因，其增加了人群罹患AD的風(fēng)險，攜帶ApoEε4等位基因的健康老年人與未攜帶ApoEε4等位基因的健康老年人相比，在認知能力、腦部結(jié)構(gòu)和腦功能上存在一定的差異性[11]。REDEL等[12]報道認為ApoEε4等位基因在患者出現(xiàn)認知功能障礙或在出現(xiàn)臨床癥狀的前10年，就已經(jīng)開始調(diào)節(jié)大腦功能狀態(tài)。ALICHNIEWICZ等[10]研究認為MCI患者攜帶ApoEε4基因型較正常對照組顯著增多。在MCI患者中ApoEε4等位基因的出現(xiàn)率介于正常老年人與AD之間，因此認為ApoEε4等位基因是MCI的危險因素[13]。ALEXOPOULOS等[14]認為ApoEε4基因可選擇性地影響情節(jié)記憶，其對情節(jié)記憶的影響相對于其他認知領(lǐng)域強，即RISACHER等[15]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoEε4等位基因是遺忘型MCI的危險因素。VANA等[16]研究表明認知功能正常的老年人攜帶至少一個ApoEε4等位基因較易轉(zhuǎn)變?yōu)檫z忘型MCI。

DTI技術(shù)能反映大腦白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)完整性的情況，因此在癡呆的研究中具有良好的發(fā)展前景。雖然有研究認為MRI對于準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的變化不是十分肯定，但目前多數(shù)研究對DTI研究VD、AD、MCI得出的結(jié)論仍持十分肯定的態(tài)度[17-18]。DTI兩個重要的指標(biāo)分別是ADC和FA。ADC主要反映水分子彌散運動的快慢而不指示運動的方向性，如神經(jīng)元丟失、神經(jīng)退變及髓鞘脫失等病變均可導(dǎo)致水分子運動空間加大，各向異性減低，彌散加快。FA主要反映組織各向異性彌散程度變化，F(xiàn)A值越大說明神經(jīng)纖維排列越緊密，微細結(jié)構(gòu)越好，走向較為一致，纖維相對完整。SELNES等[19]報道DTI顯示MCI患者腦區(qū)的ADC增加是早期AD的典型表現(xiàn)，特別是海馬的ADC增加比海馬萎縮更為敏感，更容易發(fā)展為AD。在AD患者中，研究認為腦后部區(qū)域如扣帶回后部、顳葉白質(zhì)、海馬旁回灰質(zhì)、胼胝體壓部等部位，DTI異常似乎更為集中[20]。AD患者DTI變化似乎與MCI相似，而多種損害的MCI患者轉(zhuǎn)化成AD的比例比單一損害的MCI更高。DTI的應(yīng)用對AD、MCI的全面研究有很大幫助，通常發(fā)現(xiàn)MCI患者ADC值增加，F(xiàn)A值減低和伴影像學(xué)指標(biāo)改變不如AD明顯[21]。因此三維立體彌散張量纖維束示蹤成像圖及定量的數(shù)據(jù)指標(biāo)給臨床提供了很有價值的信息。

本研究結(jié)果顯示，3組雙側(cè)海馬和胼胝體壓部ADC和FA值比較存在差異，其中ApoEε4基因攜帶者雙側(cè)海馬、胼胝體壓部ADC高于非ApoEε4基因攜帶者和正常對照者； ApoEε4基因攜帶者雙側(cè)海馬FA值低于非ApoEε4基因攜帶者和正常對照者，胼胝體壓部FA值低于正常對照者；說明腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)變化較快的損害部位主要集中在雙側(cè)海馬及胼胝體壓部，與THILLAINADESAN等[22]報道的涉及的部位比較廣泛不一致。另外本研究結(jié)果提示：雙側(cè)海馬、胼胝體壓部的ADC值與MoCA評分呈正相關(guān)。說明雙側(cè)海馬、胼胝體壓部的腦白質(zhì)纖維束的微細結(jié)構(gòu)損害越嚴(yán)重，認知功能障礙越嚴(yán)重。

綜上所述，MCI ApoEε4基因攜帶者較非攜帶者腦白質(zhì)微細結(jié)構(gòu)損害的變化程度更明顯，且與MoCA評分相關(guān)。

作者貢獻：李海濤負責(zé)試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；李桂花、哈斯也提·依不來音、朱國峰、馬依日木·賽買提、阿依吐拉·卡迪爾、王丹進行試驗實施、評估、資料收集；楊新玲進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Damage of ApoEε4 Gene on Cerebral White Matter Microstructure of Patients with Mild Cognitive Impairment

LIHai-tao，LIGui-hua，HASIYETI·Yibulaiyin，ZHUGuo-feng，MAYIRIMU·Saimaiti，AYITULA·Kadier，WANGDan，YANGXin-ling.DepartmentofNeurology，theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830002，China

Correspondingauthor：YANGXin-ling，DepartmentofNeurology，theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830002，China；E-mail：poplar862@sohu.com

BackgroundAt present，there are many researches about the correlation between the magnetic resonance diffusion tensor imaging(DTI)and mild cognitive impairment(MCI)both at home and abroad，but studies on the changes of cerebral white matter by clinical evaluation of DTI on MCI ApoEε4 gene carriers are still relatively rare.ObjectiveTo study the damage of ApoEε4 gene on cerebral white matter microstructure of MCI patients by taking advantages of functional imaging and to provide a theoretical basis for early clinical treatment of MCI patients.Methods26 Uyghur and Han patients with MCI，who received treatment in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University and Affiliated Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Medical University from 2012 to 2013，were selected.According to the test results of ApoE allele subtypes，13 were ApoEε4 gene carriers(A group)，13 cases of non-ApoEε4 gene carriers(B group)；and another 15 who were healthy after physical examination at the same period in these two hospitals were enrolled as C group.DTI scanning of the subjects were performed to record the apparent diffusion coefficient(ADC)and fractional anisotropy(FA)values of the bilateral,temporal lobe,hippocampus，parietal lobe，occipital lobe，splenium of corpus callosum，and posterior cingulate gyrus.ResultsThere were no significant differences among the three groups in ADC and FA values of bilateral temporal lobe，parietal lobe，occipital lobe，and posterior cingulated gyrus(P>0.05)；the comparison of ADC and FA values of bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum among the three groups were significantly different(P<0.05)；the ADC values of bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum in B and C group were lower than those in A group，ADC value of bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum in C group was lower than that in B group；FA value of bilateral hippocampus in B group was higher than that in A group，F(xiàn)A value of bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum in C group was higher than that in A and B group(P<0.05).MoCA score of MCI ApoEε4 gene carriers was(20.1±3.2).Correlation analysis showed that ADC values of bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum of MCI ApoEε4 gene carriers were positively correlated with MoCA score(P<0.05).ConclusionFrom the perspective of the damage of white matter microstructure，it mainly occurs in bilateral hippocampus and splenium of corpus callosum of MCI patients.Moreover，the changing extent of the damage in white matter microstructure of ApoEε4 gene carriers is more obvious than that of non-ApoEε4 gene carriers，and has correlation with MoCA score.

Mild cognitive impairment；Diffusion tensor imaging；Apolipoprotein E4;Hippocampus;Corpus callosum

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)技術(shù)基金面上項目(2014211C088)

830002新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李海濤，哈斯也提·依不來音，朱國峰，馬依日木·賽買提，阿依吐拉·卡迪爾，王丹，楊新玲)；新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院腦病二科(李桂花)

楊新玲，830002新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：poplar862@sohu.com

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.010

2016-06-21；

2016-07-29)