生理性缺血訓練臨床應用效果的Meta分析

陳衛海，許 彬，丁文森，張宏天，姜敏輝

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生理性缺血訓練臨床應用效果的Meta分析

陳衛海，許 彬，丁文森，張宏天，姜敏輝

目的通過循證方法對生理性缺血訓練(PIT)臨床應用效果進行系統評價。方法計算機檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Clinical Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺以及南通大學學位論文庫，時間限定為數據庫建庫至2015年12月，根據納入與排除標準進行文獻篩選，提取文獻主要信息，包括：基本特征(研究對象、樣本量、年齡)、干預措施、對照方法、訓練時間、結局指標。觀察PIT臨床應用效果，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果共納入6篇文獻，216例研究對象，其中干預組113例，對照組103例；Jadad評分為4～5分，提示納入文獻質量較高。Meta分析結果顯示，干預組循環血血管內皮生長因子(VEGF)水平高于對照組〔標準化均數差(SMD)=1.16，95%CI(0.73，1.60)，P<0.01〕，循環血一氧化氮(NO)水平高于對照組〔均數差(MD)=19.33，95%CI(12.25，26.41)，P<0.01〕，收縮壓降低程度高于對照組〔MD=-6.34，95%CI(-9.18，-3.49)，P<0.01〕，舒張壓降低程度高于對照組〔MD=-3.66，95%CI(-4.53，-2.79)，P<0.01〕，左心室射血分數高于對照組〔MD=3.88，95%CI(1.62，6.14)，P<0.01〕。經去除樣本量較大的文獻或進行亞組分析，結果并未發生逆轉且變化較小，證實Meta分析結果穩健。結論PIT可以有效降低收縮壓和舒張壓，增加循環血中VEGF和NO水平，可能對遠隔缺血部位的側支循環生成有促進作用，從而改善心肌缺血。

缺血性疾??；生理性缺血訓練；等長收縮；Meta分析

陳衛海，許彬，丁文森，等.生理性缺血訓練臨床應用效果的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(26)：3204-3209.[www.chinagp.net]

CHEN W H，XU B，DING W S，et al.Effects of the clinical applications of physiological ischemia training：a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3204-3209.

近年來，除了腫瘤之外，缺血性心臟病發病率和病死率是世界范圍公認最高的慢性疾病之一[1]，嚴重影響人們的生活質量，如何預防和治療該病已經成為醫療界關注的熱點。溶栓作為治療癥狀較穩定的缺血性心臟病的方法已經深入人心，傳統的溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，但以上藥物的使用存在較多的禁忌證，而且使用的時間窗和療效也極為有限[2]。除此以外，一些有條件的醫院可以開展介入治療和外科手術治療，雖然近期能起到立竿見影的效果：重建血運，改善心肌持續缺血；遠期能提高患者的生活質量，明顯降低病死率和死亡率，但是作為侵入性治療方法同樣存在較多禁忌證及嚴重的術后并發癥，而且治療費用昂貴[3]。因此，深入開展對缺血性心臟病的預防和治療方案的研究刻不容緩。

目前臨床在等長收縮康復運動的基礎上提出了生理性缺血訓練(PIT)[4]的新概念。直接血流阻斷法(血壓計袖帶加壓)[5-6]和間接血流阻斷法(骨骼肌等長收縮)[7-8]形成可控性PIT是當前實驗研究中最常用的兩種方法。有學者通過大量的動物實驗對這一心臟康復訓練方法的效果加以驗證：通過反復間歇性短暫直接阻斷肢體血管或等長收縮形成暫時可逆性組織缺血，可促進循環血中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)釋放，以及循環血中的內皮祖細胞(EPCs)增加并歸巢到病理性缺血部位，從而促進遠隔病理性缺血部位側支循環的新生[4，9]，但至今具體機制仍未徹底研究透徹。目前國內外的很多相關研究均是采用動物模型開展，但是必須清楚認識到動物實驗和臨床應用的差距，所以動物實驗得出的結論不能完全復制到臨床病例，需要在反復的動物實驗確定PIT效果的基礎上，用更多的臨床數據證明其臨床應用價值及其安全性。而PIT是近幾年提出的新概念，考慮到安全性等問題，開展的研究以動物實驗為主，臨床研究少之又少，并且各研究納入的樣本量較少，并沒有統一的研究方法，因此研究質量也是參差不齊。至今尚未見相關的Meta分析以及大樣本、多中心的臨床試驗報道。因此，本研究采用Meta分析結合系統評價的方法對進行PIT干預的患者與未進行此干預的患者比較干預前后循環血VEGF、一氧化氮(NO)以及各心功能指標，旨在為今后PIT運用于臨床缺血性心臟病患者康復治療提供有效證據，為形成科學有效的PIT干預模式提供參考和奠定研究基礎。

1　資料與方法

1.1文獻納入標準和排除標準納入標準：根據Cochrane系統評價推薦的PICO原則：P：研究對象為接受PIT的健康人或者患者(缺血性疾病：冠心病和腦梗死等)；I：干預措施為各種可以形成PIT的被廣泛認可的康復訓練，如最常用的包括通過握力器形成前臂骨骼肌等長收縮從而誘發的骨骼肌缺血，雙下肢骨骼肌等長收縮誘發的骨骼肌缺血或者血壓計袖帶加壓引起上肢缺血等；C：對照組為常規治療或未接受任何干預；O：結局指標包括循環血中VEGF和NO水平，收縮壓和舒張壓的變化以及反映心功能的指標左心室射血分數。排除標準：(1)動物實驗、綜述；(2)非隨機對照試驗；(3)研究質量差(Jadad評分≤3分)、數據不完整或者無法提取和轉換者；(4)重復發表的文獻；(5)干預為非上述兩種常見的PIT(如有氧運動和抗阻運動)。

1.2文獻檢索計算機檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Clinical Science、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺以及南通大學學位論文庫。檢索發表時間為各數據庫建庫至2015年12月。英文數據庫檢索關鍵詞：(“physiological ischemic training”OR“isometric exercise”)AND random*；中文數據庫檢索關鍵詞：生理性缺血訓練OR等長收縮訓練。

1.3文獻篩選及資料提取兩名研究者利用NoteExpress軟件通過閱讀文獻題目和摘要進行初步篩選，根據納入和排除標準，刪除與研究目的無關的文獻，對可能符合的文獻查找全文并仔細閱讀，判斷是否符合當前研究。最后通過交叉核對，對有爭議的文獻資料交由第3人進行審核，一致確定納入文獻。研究者根據實際情況設計表格并提取研究信息：(1)納入文獻的基本信息(題名，作者，發表時間)；(2)與研究有關的信息：基本特征(研究對象、樣本量、年齡)、干預措施、對照方法、訓練時間；(3)結局指標。

1.4文獻質量評價根據修改后Jadad量表評分標準[10]對所納入文獻進行質量評價。主要評價內容包括：(1)隨機產生；(2)隨機化隱藏；(3)是否采用盲法；(4)有無退出或失訪。如遇分歧通過討論或由第3人協商最后達成一致。

1.5統計學方法采用RevMan 5.0軟件對資料進行Meta分析。計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI表示；采用Q檢驗和I2值確定文獻間是否存在異質性，若P>0.1，I2<50%可認為文獻間無統計學異質性，選用固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2≥50%，但經判斷無臨床異質性，選擇隨機效應模型進行分析，如P≤0.1且無法判斷異質性的來源，則采用描述性分析[11]。應用敏感性分析了解Meta分析結果的穩定性，判斷應用不同效應模型時合并效應值的統計學差異，以及去除樣本含量最大的文獻后合并效應量，結論是否有統計學差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻檢索和質量評價

2.1.1文獻檢索結果初步檢索1 226篇文獻，經NoteExpress軟件剔除不同數據庫中重復文獻240篇，剩余986篇。初篩獲得49篇，仔細閱讀文獻全文，復篩獲得8篇RCT文獻[12-19]，因2篇文獻[14-15]數據描述不清楚，最終納入6篇文獻[12-13，16-19]進行Meta分析(見圖1)。

圖1　文獻篩選流程圖

2.1.2納入文獻的基本特征和方法學質量6篇文獻[12-13,16-19]進行Meta分析，共216例研究對象，其中干預組113例，對照組103例；中國3篇[12-13，16]，英國1篇[17]，加拿大1篇[18]，美國1篇[19]；Jadad評分4～5分，提示納入文獻質量較高。納入文獻的基本情況及質量評價見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1循環血VEGF水平3篇文獻[12-13，16]測量了循環血VEGF水平，共納入99例患者，其中干預組49例，對照組50例。異質性檢驗顯示各文獻間無統計學異質性(I2=23%，P=0.27)，選用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，干預組循環血VEGF水平高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=1.16，95%CI(0.73，1.60)，P<0.01〕(見圖2)。敏感性分析：剔除樣本量較大的文獻[12]，異質性檢驗顯示各文獻間無統計學異質性(I2=0，P=0.43)，選用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，干預組循環血VEGF水平高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=1.64，95%CI(0.84，2.43)，P<0.01〕，說明敏感性較低，結果較為穩定。

圖2　干預組和對照組循環血VEGF水平比較的森林圖

2.2.2循環血NO水平2篇文獻[12，16]測量了循環血NO水平，共納入84例患者，其中干預組42例，對照組42例。異質性檢驗顯示各文獻間無統計學異質性(I2=0，P=0.80)，選用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，干預組循環血NO水平高于對照組，差異有統計學意義〔MD=19.33，95%CI(12.25，26.41)，P<0.01，見圖3〕。

圖3　干預組和對照組循環血NO水平比較的森林圖

表1　納入文獻的基本情況及質量評價

注：-表示原文獻未提及，a表示3組研究對象；T=干預組，C=對照組，PIT=生理性缺血訓練，MVC=最大自主收縮力，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，VEGF=血管內皮生長因子，LVEF=左心室射血分數，NO=一氧化氮，MAP=平均動脈壓

2.2.3收縮壓的變化4篇文獻[12，17-19]測量了收縮壓(其中文獻[12]收縮壓原始數據通過SPSS軟件處理成血壓差形式)，共納入181例研究對象，其中干預組96例，對照組85例。異質性檢驗顯示各文獻間有統計學異質性(I2=78%，P<0.01)，選用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，干預組收縮壓的降低高于對照組，差異有統計學意義〔MD=-6.34，95%CI(-9.18，-3.49)，P<0.01〕。將研究對象分為健康人和冠心病患者進行亞組分析，Meta分析結果顯示：無論是健康人群還是冠心病患者，干預組收縮壓的降低均高于對照組，差異有統計學意義〔MD=-5.83，95%CI(-8.86，-2.80)，P<0.01；MD=-8.66，95%CI(-11.89，-5.43)，P<0.01，見圖4〕。

圖4　干預組和對照組收縮壓比較的森林圖

2.2.4舒張壓的變化4篇文獻[12，17-19]測量了舒張壓(其中文獻[12]舒張壓原始數據通過SPSS軟件處理成血壓差形式)，共包含181例研究對象，其中干預組96例，對照組85例。異質性檢驗顯示各文獻間無統計學異質性(I2=38%，P=0.15)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，干預組舒張壓的降低高于對照組，差異有統計學意義〔MD=-3.66，95%CI(-4.53，-2.79)，P<0.01〕。將研究對象分為健康人和冠心病患者進行亞組分析，異質性檢驗顯示各文獻間差異無統計學異質性(I2=0，P=0.61)，采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，無論是健康人群還是冠心病患者，干預組舒張壓的降低均高于對照組，差異有統計學意義〔MD=-3.45，95%CI(-4.64，-2.27)，P<0.01；MD=-3.90，95%CI(-5.17，-2.63)，P<0.01，見圖5〕。

2.2.5左心室射血分數2篇文獻[12，16]測量了左心室射血分數，共納入84例患者，其中干預組42例，對照組42例。異質性檢驗顯示各文獻間無統計學異質性(I2=0，P=0.63)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，干預組左心室射血分數高于對照組，差異有統計學意義〔MD=3.88，95%CI(1.62，6.14)，P<0.01,見圖6〕。

圖5　干預組和對照組舒張壓比較的森林圖

圖6　干預組和對照組左心室射血分數比較的森林圖

3　討論

3.1PIT的概念及其干預方式從病理學角度上講，只要機體組織供血低于正常就屬于缺血，是機體最常見的病理改變之一。但事實上，只有當所供應的血液不能滿足組織器官新陳代謝的需要時，缺血才有實際意義，即發生了病理性缺血，而反復間歇性短暫缺血因為機體的代償作用而沒有發生組織器官的病理改變，即發生了生理性缺血，屬于機體的一種自我保護。不少臨床研究發現有心絞痛病史的患者相比無心絞痛病史的患者，發展為心肌梗死的概率和住院病死率明顯降低[20-22]，并且通過影像學檢查發現前者的冠狀動脈側支循環血流量明顯豐富[23]。心絞痛的發作類似反復間歇性短暫的心肌缺血，因此，可以做出假設：反復間歇性短暫的心肌缺血可以促進冠狀動脈側支循環的生成。但是，冠心病患者一旦急性發作屬于臨床上的急危重癥，所以不能盲目采取措施誘發心肌的反復間歇性短暫缺血，一旦誘發心肌過分缺血，導致心肌不可逆損傷時，后果不堪設想。因此，為避免發生上述情況，提出PIT的新概念，即通過使肢體骨骼肌反復間歇性短暫的缺血，促進遠隔病理性缺血部位的側支循環生成，從而改善心肌血供[4，24]。等長收縮運動是人類的基本運動形式，肌肉等長收縮時，肌纖維長度保持不變，但是肌張力增高，使得伴行血管受到不同程度的壓迫，血流障礙，最終導致不同程度的可逆性肢體缺血[25]。血壓計袖帶加壓壓迫上臂主要供血血管，也可以形成可逆性肢體缺血[5-6]。目前已有大量動物實驗研究發現PIT可以促進遠隔缺血部位側支循環的生成，但缺乏臨床研究。

3.2結合動物實驗和Meta分析結果系統分析PIT的可能機制

3.2.1PIT促進遠隔側支循環生成的機制PIT的機制目前仍不十分清楚，有研究通過動物實驗發現，缺血是促進VEGF生成最敏感的因素[26]。但缺血的刺激作用是否僅限于缺血的局部？劉元標等[27]發現除了缺血部位有VEGF表達的增加，機體的遠隔部位VEGF表達也有增加。除此以外，LAUFS等[28]通過動物實驗發現心肌缺血部位不僅出現VEGF表達增加，同時NO合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)以及EPCs也有增加。VEGF與NO在促進側支循環生成中相互促進，VEGF可以增強eNOS表達，且eNOS進一步促進VEGF引起的血管生成作用[29-30]。本研究結果顯示，干預組循環血VEGF和NO水平均高于對照組，與上述動物實驗的結果具有一致性。

3.2.2PIT降低血壓的機制NO是血管內皮細胞產生的重要血管擴張因子，VEGF是唯一對血管形成具有特異性的生長因子，而PIT既然能增加冠心病患者VEGF和NO表達水平，就有降低血壓作用的可能。納入研究的8篇文獻中有兩篇[12，15]涉及PIT對冠心病患者血壓的影響，其中1篇[15]因數據描述不清楚而未被納入Meta分析，但是研究結果證明了PIT可以降低冠心病患者靜息血壓。另外，本研究結果顯示，干預組收縮壓和舒張壓均低于對照組，即使是健康人在接受PIT后，收縮壓和舒張壓也會降低。

3.2.3PIT提高左心室射血分數，改善心功能的機制NO與VEGF的增加，既然能夠促進缺血心肌側支循環的形成，從而減輕心肌缺血，改善心肌重構，增強心肌收縮力，那么理論上就能夠改善心功能。本研究結果顯示，干預組左心室射血分數高于對照組，與理論結果一致。

3.2.4PIT的安全性在PIT的干預過程中，可能會引起較高的心率及血壓反應，因此一直未在臨床上廣泛運用。有研究對冠心病患者進行等長收縮訓練發現，等長收縮訓練可以提高心臟對運動的耐受性，改善心功能，并且PIT未誘發心絞痛出現[14]。WILLIAMS等[31]進行的Meta分析報告指出等長收縮訓練過程中血壓的升高只是暫時性的，訓練結束后升高的血壓會很快恢復到初始水平。以上研究表明，PIT應用于冠心病患者是相對安全的，但后續仍需大量的臨床研究證明。

3.3局限性因為PIT屬于較新的研究熱點，而且是以動物實驗為主，缺乏臨床研究，因此本研究納入的文獻數量較少，且研究對象也極為有限。文獻均未提及樣本量估算，研究對象也是參差不齊，在PIT干預時間和頻率上也不一致，導致檢驗效能偏低；納入的研究對部分結果呈現形式不一，比如PIT干預前后詳細血壓的變化[12]，有的是以血壓差呈現[17-19]，而有的僅給出了原始數據[14-15]。并且各研究結局檢測標準不一，導致循環血VEGF水平差異大。以上因素均可能對結果的論證強度造成一定影響。

綜上所述，本系統評價提示：PIT干預組與對照組相比較，不管是健康人還是缺血性疾病患者在干預前后循環血VEGF、NO水平，收縮壓、舒張壓以及左心室射血分數均存在統計學差異。其中循環血VEGF和NO水平，在干預前后與對照組相比增加明顯；收縮壓和舒張壓在干預前后降低比對照組明顯；而左心室射血分數在干預前后與對照組相比增加明顯。因此，PIT有望作為一種經濟、有效、無創的康復方式介入到冠心病患者的長期康復中，但是要廣泛運用到臨床還需要對其機制進行更深入的研究作為基礎，以及得到大量的臨床試驗的認可。

作者貢獻：陳衛海進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；許彬、丁文森、張宏天進行試驗實施、評估、資料收集；姜敏輝進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Effects of the Clinical Applications of Physiological Ischemia Training：A Meta-analysis

CHENWei-hai，XUBin，DINGWen-sen，ZHANGHong-tian，JIANGMin-hui.MedicalCollegeofNantongUniversity，Nantong226001，China

Correspondingauthor：JIANGMin-hui，theAffiliatedHospitalofNantongUniversity，Nantong226001，China；E-mail：18762849232@163.com

ObjectiveTo systematically evaluate the effects of the clinical applications of physiological ischemia training(PIT)through an evidence-based method.MethodsWeb of Science，PubMed，Cochrane Library，Clinical Science，China Biology Medicine Disc(CBMDisc)，CNKI，VIP Database，Wanfang Database，and the Dissertation Library of Nantong University were searched for related studies from the date of establishment to December 2015.Related studies were screened on the basis of our specified inclusion and exclusion criteria.The following information was extracted：basic features(object of study，sample size，and age)，intervention measures，comparison methods，training duration，and result indicators.The clinical effects of PIT were then observed.A meta-analysis was conducted by using RevMan 5.0.ResultsSix papers were included.A total of 216 cases of research objects，with 113 cases in the intervention group and 103 cases in the control group，were considered.Jadad scores were 4 to 5 points，which indicated that the included studies were of relatively high quality.Meta-analysis revealed that VEGF〔SMD=1.16，95%CI(0.73，1.60)，P<0.01〕 and NO〔MD=19.33，95%CI(12.25，26.41)，P<0.01〕 levels in the circulating blood in the intervention group were higher than those in the control group.Decreased degree of systolic blood pressure〔MD=-6.34，95%CI(-9.18，-3.49)，P<0.01〕 and diastolic blood pressure〔MD=-3.66，95%CI(-4.53，-2.79)，P<0.01〕 were higher in the intervention group than those in the control group.Left ventricular ejection fraction was also higher in the intervention group than that in the control group〔MD=3.88，95%CI(1.62，6.14)，P<0.01〕.After studies involving a large sample size were removed or subgroup analysis，results exhibited slight changes.This observation confirmed that the results of our meta-analysis were stable.ConclusionPIT can effectively reduce systolic blood pressure and diastolic blood pressure and increase VEGF and NO levels in the circulating blood.This approach may contribute to the formation of collateral circulation in remote ischemic area and thus alleviate myocardial ischemia.

Myocardial ischemia；Physiological ischemia training；Isometric contraction；Meta-analysis

226001 江蘇省南通市，南通大學醫學院(陳衛海，丁文森，張宏天)，護理學院(許彬)；南通大學附屬醫院(姜敏輝)

姜敏輝，226001 江蘇省南通市，南通大學附屬醫院；E-mail：18762849232@163.com

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.015

2016-01-16；

2016-06-23)