免疫卡控點阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進展

代環宇，陸 舜，葉翔赟，馬 巖，趙 達

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免疫卡控點阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進展

代環宇，陸 舜，葉翔赟，馬 巖，趙 達

免疫卡控點是維持自身耐受性和調節免疫反應信號通路的關鍵因子，通過干預與影響T細胞免疫應答發揮作用，保護機體免于自身免疫和炎癥的傷害。當免疫卡控點無法正常發揮功能時，會引起腫瘤耐受，使得腫瘤細胞逃過免疫系統的追殺。免疫卡控點阻斷療法可以激活抗腫瘤免疫反應，識別并殺傷腫瘤細胞，已經成為未來抗腫瘤治療的新希望。本文重點就近年來免疫卡控點阻斷療法在腫瘤免疫治療中的最新進展及未來的研究前景進行綜述。

免疫卡控點阻斷；免疫治療；腫瘤-免疫循環；CTLA-4；PD-1；PD-L1

代環宇，陸舜，葉翔赟，等.免疫卡控點阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(26)：3248-3252.[www.chinagp.net]

DAI H Y，LU S，YE X Y，et al.Research progress of immune checkpoints blockade in the tumor immunotherapy[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3248-3252.

JAMAOncol雜志在線發布的《2013年全球癌癥負擔》指出：2013年全球共新增1 490萬癌癥病例，820萬人死亡，世界范圍內癌癥死亡人數比例從1990年的12%增至2013年的15%[1]。未來全球癌癥病例將呈現迅猛增長態勢，面對傳統治療手段的療效已達瓶頸的現狀，研究者們仍在繼續尋找新型的治療方法。

腫瘤的發生不僅與癌細胞本身特性相關，與免疫系統之間的相互影響也起著重要作用[2]。目前分子免疫學已闡明了抗腫瘤免疫相關通路機制，其中包括異常T細胞通路[3]、抑制性調控細胞[4]及可通過抗原提呈細胞和腫瘤細胞調節淋巴細胞的“免疫卡控點”(immune checkpoints)[5-6]。

免疫卡控點是維持自身耐受性和調節免疫反應信號通路的關鍵因子，主要通過干預與影響T細胞免疫應答發揮作用。生理情況下，免疫卡控點能夠保護正常組織免受自身免疫和炎癥的傷害。在腫瘤狀態下，T細胞的激活受到抑制，免疫卡控點無法正常發揮功能，從而引發腫瘤的免疫逃逸[7]。以免疫卡控點為靶點的免疫治療，已在腫瘤治療領域中顯現出巨大潛力，引發了免疫靶向藥物的研究熱潮。本文將系統總結近年來免疫卡控點阻斷療法(immune checkpoints blockade)在腫瘤免疫治療中的最新進展，并對未來的研究前景進行展望。

1　腫瘤-免疫循環(cancer-immunity cycle)

美國斯坦福大學醫學院的CHEN等[8]認為：在激活機體內抗腫瘤免疫應答，繼而產生腫瘤殺傷效應的過程中，涉及一系列環節，細微精巧而又環環相扣，被稱為腫瘤-免疫循環(見圖1)。

腫瘤-免疫循環過程為：(1)腫瘤細胞凋亡，產生并釋放新生抗原；(2)樹突細胞(DCs)捕獲新生抗原，結合到主要組織相容性復合體(MHC)分子上，形成抗原肽-MHC復合體，表達在DCs表面，供T細胞受體(TCR)識別；(3)啟動和激活T效應細胞；(4)分化產生的細胞毒性T細胞(CTLs)遷移至腫瘤組織；(5)CTLs浸潤腫瘤組織；(6)表達同源抗原肽-MHC的腫瘤細胞，被CTLs表面的TCR特異性識別、結合；(7)殺傷腫瘤細胞，釋放腫瘤相關抗原，繼而再回到(1)。

注：來源于參考文獻[8]

2　共刺激分子(co-stimulatory molecule)及腫瘤免疫效應機制

在腫瘤-免疫循環中，共刺激分子扮演了重要角色。共刺激分子是為T細胞完全活化而提供共刺激信號的細胞表面分子及其配體。根據效應不同，可分為負性共刺激分子(negative co-stimulatory molecule)和正性共刺激分子(positive co-stimulatory molecule)。負性共刺激分子即免疫卡控點分子，包括細胞毒性T細胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)、TIM3、LAG3、KIR等。正性共刺激分子包括OX-40、CD137、GITR、CD28等。T細胞介導的免疫反應在腫瘤-免疫循環中的各個環節，接受負性共刺激信號和正性共刺激信號的雙向調節(見圖1)。免疫卡控點作為負向調節分子，能夠下調免疫應答強度，防止免疫反應的過度激活[7]。在腫瘤狀態下，腫瘤細胞很少表達CD80、CD86等正性共刺激分子，卻表達PD-1等負性共刺激分子，負性調節的免疫卡控點占據優勢地位，T細胞的活化受抑，腫瘤細胞可借助免疫卡控點逃避免疫攻擊，成為免疫耐受的主要原因之一，因此，針對免疫卡控點的阻斷治療成為增強T細胞活性，誘發抗腫瘤免疫反應，繼而殺滅腫瘤細胞的有效策略。目前CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1是研究中最熱門的免疫卡控點分子，現有上市的藥物主要針對上述3個分子通路。

3　負性共刺激分子及相關分子靶點抑制劑

3.1CTLA-4CTLA-4是T細胞活化早期表達在細胞表面的一種受體，其胞內段包含1個免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)，與T細胞表面的CD28在基因結構和表達上相似，可與B7-1/B7-2分子結合，競爭性抑制CD28與B7-1/B7-2結合產生的正性共刺激信號，逆轉TCR活化導致的信號分子磷酸化，抑制T細胞活化[9]。

3.1.1易普利單抗(Ipilimumab)Ipilimumab為人源化IgG1單抗，與CTLA-4結合增強抗腫瘤的活性。2010年8月發表在《新英格蘭醫學》上的一項Ⅲ期隨機對照研究證實了Ipilimumab能夠顯著延長晚期黑素瘤患者的生存期，結果顯示，Ipilimumab單藥組患者總生存期(10.1個月)較單純疫苗組(6.4個月)延長3.7個月(HR=0.66，P=0.003)[10]。2011年3月，FDA批準了Ipilimumab用于晚期黑素瘤(不可切除或轉移性)患者的一線治療[11]。

前列腺癌發病率在全世界范圍位列第二，并是導致男性死亡的第二病因[12]。針對多西他賽治療前列腺癌的后續治療療效欠佳，KWON等[12]設計了一項多中心隨機雙盲Ⅲ期臨床研究，評估多西他賽化療失敗的前列腺癌伴骨轉移患者，在接受放療之后輔以Ipilimumab治療的效果。在骨定向放療后(8 Gy)，兩組受試者各自接受Ipilimumab(10 mg/kg)及安慰劑治療，總生存期分別為11.2個月和10.0個月，無差異(HR=0.85，P=0.053)，但Ipilimumab治療組顯示出更為有效的趨勢，并且療效隨時間的推移而逐漸顯現，因此值得開展進一步的研究。

3.1.2替西木單抗(Tremelimumab)Tremelimumab是一種與Ipilimumab類似的全人源化IgG2單抗。SANGRO等[13]開展的進展期肝癌的研究中，入組患者接受靜脈注射15 mg/kg Tremelimumab，結果顯示，部分緩解(PR)率為17.6%，疾病控制率(DCR)達到76.4%，無進展生存期(PFS)為6.48個月。CALABR等[14]開展的一項單臂開放Ⅱ期臨床研究顯示，29例化療耐藥的惡性間皮細胞瘤患者，給予Tremelimumab單次劑量10 mg/kg，每4周給藥1次，結果顯示，PR率為3%，DCR為38%。2015年4月，FDA授予Tremelimumab孤兒藥資格，用于惡性間皮細胞瘤的治療[15]。

3.2PD-1PD-1是一類在T、B細胞上表達并且能夠活化T細胞的關鍵性受體，其配體包括PD-L1(CD274，B7-H1)和PD-L2(CD273，B7-DC)，表達在抗原提呈細胞及腫瘤細胞上，對淋巴細胞產生負向信號[16-17]。PD-1抑制劑主要包括Nivolumab(Opdivo)、Pembrolizumab(Keytruda)、Lambrolizumab等。

3.2.1OpdivoOpdivo為人IgG4單抗，與PD-1受體結合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，從而解除PD-1通路介導的抗腫瘤免疫應答的抑制。CheckMate 017作為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，旨在比較Opdivo和多西他賽在轉移性鱗狀非小細胞肺癌中的療效和安全性，接受鉑類化療后病情進展的入組患者，隨機分為Opdivo組(3 mg/kg)和多西他賽組(75 mg/m2)，主要研究終點為總生存期。結果顯示，Opdivo組總生存期(9.2個月)明顯長于多西他賽組(6.0個月)(P=0.000 25)[18]。另一項納入117例鱗狀非小細胞肺癌的Ⅱ期單臂CheckMate 063研究中，14.5%的患者使用Opdivo后病灶縮小，30%的患者病情穩定(SD)達6個月以上[19]。Opdivo是首個針對晚期復治的改善肺鱗癌生存期的PD-1抑制劑，基于以上兩項研究，2015年3月，FDA正式批準Opdivo用于治療以鉑類為基礎的化療期間或化療后發生疾病進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌[20]。

2015年第16屆世界肺癌大會(WCLC)上報道了上述兩個臨床試驗的最新隨訪數據，CheckMate 017研究結果顯示，與標準療法多西他賽相比，Opdivo組1年無進展生存率(21%與6%)及總生存率(42%與24%)顯著提高[21]。CheckMate 063研究結果顯示，鱗狀非小細胞肺癌患者1年總生存率為41%，中位總生存期為8.2個月[22]。

TOPALIAN等[23]進行的一項Ⅰ期臨床研究，入組了107例晚期黑素瘤患者，每2周接受1次Opdivo靜脈注射，結果顯示，患者中位總生存期為16.8個月，1年與2年生存率分別為62%及43%。ASCO 2014年會報道了Opdivo聯合Ipilimumab治療惡性黑素瘤的另一項Ⅰ期臨床研究，結果顯示，患者1年生存率為94%，2年生存率為88%[24]。隨后Opdivo在一項黑素瘤的Ⅲ期臨床試驗中，因明顯改進總生存期被提前終止[25]。2014年12月，FDA加速批準Opdivo用于治療無法手術切除或轉移且對其他藥物治療無應答的晚期黑素瘤患者[26]。

3.2.2KeytrudaKeytruda為高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型抗體，作為2014年9月FDA批準的首例PD-1單抗[27]，用于治療不可切除或轉移性黑素瘤。KEYNOTE-001研究旨在評價Keytruda治療非小細胞肺癌的有效性及安全性，495例患者分為3組：2 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每兩周方案。結果顯示各組間在有效性及安全性方面無差異，中位PFS為3.7個月，中位總生存期達12個月[28]。后續研究中推薦Keytruda的治療劑量為2 mg/kg每三周方案。

3.2.3LambrolizumabLambrolizumab是另一種以PD-1為靶點的單抗，有報道提示其在黑素瘤中具有療效[29]。以非小細胞肺癌患者為研究對象的Ⅰ期臨床試驗發現，采用Lambrolizumab治療的患者，中位生存時間為51周，緩解率達25%[30]。

3.3PD-L1PD-L1也稱為白細胞抗原分化簇(CD274)或B7同族體1(B7-H1)，是人體內由CD274基因編碼的一種蛋白質。作為B7超家族的一員，參與免疫應答的負性調節[16]。目前在研的PD-L1抑制劑包括Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和MSB0010718C等。

3.3.1Atezolizumab(MPDL3280A)Atezolizumab(MPDL3280A)為合成的IgG抗PD-L1抗體。在一項Ⅰ期臨床研究中，既往治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者的總緩解率(ORR)為24%，24周無進展生存率為46%，PD-L1陽性和陰性的ORR分別為100%和15%[31]。ASCO 2015年會報道了Atezolizumab在二/三線治療非小細胞肺癌的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究(POPLAR)，287例患者隨機分為Atezolizumab組與多西他賽組，亞組分析顯示，PD-L1高表達的患者中位PFS更長(9.7個月與3.9個月，HR=0.56)[32]。

4　正性共刺激分子及相關分子靶點抑制劑

4.1OX-40OX-40(CD134，腫瘤壞死因子受體超家族成員4)為炎癥部位激活的T細胞中產生的共刺激分子，可調節抗原特異性T細胞增殖和存活[38]。目前OX-40拮抗劑聯合放療的臨床研究正在進行中。

4.2糖皮質激素樣誘導的TNF受體(glucocorticoid-induced TNFR，GITR)GITR為TNF受體超家族的一員。GITR可引起T細胞增殖和提升效應器的功能[39]。TRX518為單抗GITR拮抗劑，目前正處于Ⅰ期臨床研究中。

4.3CD40和CD28CD40A是腫瘤壞死因子超家族的一員，參與細胞分化與凋亡[40]。研究結果表明，抗CD40抗體可能抑制腫瘤生長和轉移[41]。TGN1412為CD28的抗體，因其毒性過強，該類藥物的研究已終止[42]。

5　聯合治療(combination therapy)

ASCO 2015年會報道了Pembrolizumab聯合Ipilimumab用于晚期非小細胞肺癌二線治療的Ⅰ期研究(KEYNOTE-021隊列D)，結果顯示，Pembrolizumab(2 mg/kg)聯合Ipilimumab(1 mg/kg)的方案安全性可控，1例患者CR，ORR為39%[43]。另一項MEDI4736聯合Tremelimumab的Ⅰb期研究提示，PD-L1陽性組與PD-L1陰性組均觀察到療效，PD-L1陽性患者ORR更高(33%與27%)，與單藥MEDI4736治療相比，聯合治療顯示了更好的臨床療效[44]。目前聯合方案正用于非小細胞肺癌上開展一系列關鍵臨床研究。

6　展望

免疫卡控點阻斷療法在腫瘤免疫治療中已取得了令人矚目的結果，免疫卡控點抑制劑單獨與聯合使用，均使得治愈早期腫瘤成為了一種可能，并且對于轉移性腫瘤患者而言，這些新的治療手段正在使晚期腫瘤轉變為一種慢性疾病[9]。目前針對免疫卡控點抑制劑類藥物療效預測的生物標志物的研究探索中，CheckMate 057研究[45]及POPLARⅡ期臨床研究[32]均顯示，PD-L1的表達可能是抗PD-1/PD-L1的潛在生物預測標志物，PD-L1高表達提示PD-1/PD-L1單抗藥物療效更優，同時并不支持把PD-L1陰性作為排除PD-1/PD-L1單抗治療的指標。然而CheckMate 017研究則顯示，PD-1單抗Nivolumab的療效與PD-L1表達無關[21]，現階段PD-L1的表達尚不能作為篩選患者的療效預測生物標志物，可能與目前缺乏統一的抗體和判定標準、腫瘤的異質性(內部、病灶間)、PD-L1的檢測方法不同等因素相關，有待于下一步繼續開展大型的前瞻性隨機研究來指導臨床實踐。

本文文獻檢索策略：

檢索PubMed及中國知網，以“免疫卡控點阻斷”“免疫治療”“腫瘤-免疫循環”等為關鍵詞，檢索1992年1月—2015年10月的相關文獻，共檢索到英文文獻201篇，中文文獻21篇。納入標準：(1)腫瘤的免疫效應機制；(2)免疫卡控點分子通路機制；(3)免疫卡控點抑制劑用于治療實體瘤的臨床研究現狀；(4)免疫靶向藥物療效預測的生物標志物的研究探索。排除標準：免疫靶向藥物仍處于動物實驗階段。

作者貢獻：代環宇進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；葉翔赟、馬巖、趙達進行資料收集、文章校對整理；陸舜進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Immune Checkpoints Blockade in the Tumor Immunotherapy

DAIHuan-yu，LUShun，YEXiang-yun，MAYan，ZHAODa.DepartmentofMedicalOncology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

Correspondingauthor：LUShun，LungCancerClinicalMedicalCenters，ShanghaiChestHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200030，China；E-mail：shun_lu@hotmail.com

Immune checkpoints are the key factors in maintaining self tolerance and regulating the immune response signal pathway，and play a role in the intervention and influence of T cell immunologic response，through which protect the body from autoimmune and inflammatory injury.The dysfunction of these immune checkpoints will lead to tumor resistance and eventually the tumor cells can escape from the killing of the immune system.Immune checkpoints blockade can activate antitumor immune responses，identify and kill tumor cells，which has become the new hope of future antitumor treatment.The paper attaches importance to the review of the latest developments and future research prospects of the immune checkpoints blockade in tumor immune treatment.

Immune checkpoints blockade；Immunotherapy；Tumor-immunity cycle；CTLA-4；PD-1；PD-L1

730000甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫院腫瘤內科(代環宇，趙達)，放療科(馬巖)；上海交通大學附屬胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心(陸舜，葉翔赟)

陸舜，200030上海市，上海交通大學附屬胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心；E-mail：shun_lu@hotmail.com

R 730.51

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.025

2015-12-21；

2016-05-12)