自擬補腎調肝止顫湯治療肝腎不足型帕金森病臨床研究

黃汝成　金遠林　趙貝貝　崔曉峰　周蔚華　孔　杰　翟　亮

(深圳市寶安區中醫院腦病科，深圳，518133)

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自擬補腎調肝止顫湯治療肝腎不足型帕金森病臨床研究

黃汝成金遠林趙貝貝崔曉峰周蔚華孔杰翟亮

(深圳市寶安區中醫院腦病科，深圳，518133)

目的：觀察自擬補腎調肝止顫湯治療肝腎不足型帕金森病(PD)的臨床療效。方法：選取70例PD患者隨機分為觀察組和對照組各35例。對照組采用美多芭配合安慰劑治療，觀察組則使用美多芭聯合自擬補腎調肝止顫湯內服，觀察2組治療中左旋多巴的日均攝入量、治療后的療效及治療前后PD評定量表(UPDRS)、PD睡眠量表(PDSS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、簡短精神狀態量表(MMSE)、PD生活質量量表(PDQ-39)、中醫證候積分的改善情況，記錄2組不良反應發生情況。結果：治療1個療程后，2組各項評分均有顯著改善，但觀察組改善幅度更大(P<0.05)；而1個療程結束后6個月，觀察組各項指標均較療程結束時變化不大，但對照組卻發生明顯變化(P<0.05)，而與同期觀察組比較，其UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中醫證候評分均明顯較高而PDSS、MMSE明顯較低(P<0.05)。觀察組平均每日左旋多巴的攝入量顯著少于對照組，而有效率85.7%則顯著高于對照組57.1%(P均<0.05)；但2組不良反應發生率差異無統計學意義。結論：補腎調肝止顫湯聯合美多芭能夠改善肝腎不足型PD患者運動癥狀和非運動癥狀，提高患者生活質量，減輕藥物的不良反應，值得臨床推廣。

帕金森??；補腎調肝止顫湯；肝腎不足證

帕金森病(Parkinson Disease，PD)是一種常見于中老年人的慢性進展性中樞神經系統變性疾病，其臨床以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動癥狀以及精神障礙、睡眠行為異常、感覺障礙、自主神經功能紊亂等非運動癥狀的表現為特征[1]。目前臨床上仍以西藥治療為主，在一定時間內可明顯改善患者癥狀，但隨著長期用藥和疾病的發展，療效進行性下降，不良反應日趨嚴重[2]。中醫學認為：虛氣留滯是PD的基本病機，元、宗、營、衛諸氣虧虛、肝腎不足是PD的發病基礎，而氣滯、痰濁、血瘀、內風等留滯癥候則是PD的發病依據[3]。其根據一辨一治原則所擬定的治療方案有其獨特的優勢。本組研究中，我們運用中醫理論，采用自擬補腎調肝止顫湯治療肝腎不足型PD，并與常規西醫治療進行對比，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2015年6月就診于深圳市寶安區中醫院腦病科門診的PD患者70例，隨機分為觀察、對照2組各35例，其中觀察組有男18例，女17例，平均年齡(60.35±9.36)歲，病程(6.41±3.52)年，Hoehn-Yahr分級(2.27±0.31)，分別有大學及以上學歷15人，中學學歷10人，小學及以下學歷10人；對照組35例，其中男20例，女15例，平均年齡(61.24±8.96)歲，病程(6.60±3.74)年，Hoehn-Yahr分級(2.38±0.29)，分別有大學及以上學歷16人，中學學歷12人，小學及以下學歷7人。2組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2入選標準2組患者均符合西醫診斷標準及中醫肝腎不足證診斷標準。西醫標準參照歐洲神經病協會聯盟和國際運動障礙性疾病協會歐洲分會于2013年制定的PD診斷指南制定的診斷標準[4]；中醫診斷標準參照1992年中華全國中醫學會老年醫學會《中醫老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》中的診斷標準[5]。2組患者均40～80歲；Hoehn-Yahr分級≤Ⅲ；簽署知情同意書。排除合并有嚴重心、肝、腎、造血系統疾患、惡性腫瘤、精神障礙或重癥感染者，過敏體質者；排除各種帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征者；排除不能配合、完成試驗者。

1.3治療方法2組患者按照?？漆t生指導服用美多芭(羅氏制藥有限公司，國藥準字：H10930198，每片含有左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg)治療，根據病情給予增減，觀察組在基線治療前提下加服補腎調肝止顫湯，該方組成：何首烏10 g、熟地黃10 g、白芍10 g、甘草10 g、龜甲10 g、當歸10 g、鉤藤15 g、天麻15 g、柴胡10 g、雞血藤15 g等，以上中藥加水500 mL浸泡30 min后水煎取汁100 mL，再加水300 mL，煎至100 mL，兩煎混合后，分早晚各1次溫服，1劑/d。對照組予以與觀察組同劑量、性狀、味道的安慰劑溶液，主要成分為一種與治療無關的麥芽精。2組用藥療程均為3個月。

1.4觀察指標觀察3個月療程內2組患者左旋多巴的平均日攝入量(一片美多芭含200 mg左旋多巴)以及1個療程后2組的療效；記錄治療前及開始治療后3個月、9個月的下列指標變化：1)帕金森病評定量表(UPDRS)評分；2)帕金森病睡眠量表(PDSS)；3)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)；4)帕金森病生活質量量表(PDQ-39)；5)簡短精神狀態量表(MMSE)評分，其正常范圍為：文化程度小學及以下>20分，中學>22分，大學及以上>24分；6)中醫證候積分：按照中華全國中醫學會老年醫學會《中醫老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》中的相關內容制定帕金森病肝腎不足、氣血兩虛證的證候分級量表。證候包括運動癥狀(顫振、作強技巧、肢體拘痙障礙、姿勢改變等)與非運動癥狀(腰膝酸軟、頭暈、耳鳴、消瘦、煩熱、盜汗、自汗、少寐、健忘等)，根據病情輕(1～3分)、中(4～6分)、重(7～10)分的不同分別賦分[6]。2組療效判斷：采用尼莫地平法:[(治療前UPDRS總分-治療后-UPDRS總分)/治療前UPDRS總分]×100%。治療后UPDRS總分較治療前減少100%為臨床治愈；減少50%以上者為顯效；減少20%～49%為有效，減少1%～20%為無效。治療有效例數=痊愈例數+顯效例數+有效例數。記錄2組治療后12個月內不良反應的發生情況(肝腎功能損害，血、尿、糞常規異常，精神癥狀，開關現象、劑末現象等運動癥狀)。

2　結果

2.12組治療前后各項評分情況比較結果顯示，治療前2組無論是UPDRS,PDSS,HAMD,PDQ-39，MMSE還是中醫證候評分，差異無統計學意義(P>0.05);而治療3個月，即1個療程后，2組各項評分均有顯著改善，但觀察組改善幅度更大(P<0.05)；而治療后9個月，即1個療程結束后6個月，觀察組各項指標均較療程結束時變化不大，但對照組卻發生明顯變化(P<0.05)，而與觀察組比較，其UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中醫證候評分均明顯較高而PDSS、MMSE明顯較低(P<0.05),證明其病情較治療后3個月有所回升。見表1。

2.22組治療中左旋多巴平均每日攝入量、治療后療效及不良反應情況比較結果顯示，觀察組聯合使用補腎調肝止顫湯后，其平均每日左旋多巴的攝入量顯著少于對照組，而療程結束后，觀察組有效率85.7%，顯著高于對照組57.1%(P均<0.05)；但2組不良反應發生率分別為11.4%和17.1%，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1　2組治療前后各項評分情況比較

表2　2組治療中左旋多巴平均每日攝入量、治療后療效及不良反應情況比較

3　討論

PD主要病變位于中腦黑質、紋狀體、蒼白球等處，西醫認為，PD發病多因為氧化應激導致氧自由基破壞紋狀體多巴胺(DA)能神經元，腦組織鐵離子超載，特異性損害腦組織并且超量的興奮性氨基酸對神經細胞產生毒性損害誘導其凋亡，以至于黑質DA能神經元變性，紋狀體內多巴胺含量大量減少，且與之拮抗的乙酰膽堿系統功能相對亢進，從而出現運動障礙、肌強直和靜止性震顫等一系列癥狀[7]。左旋多巴類藥物仍是目前治療該疾病最有效的藥物，但隨著服藥時間的延長，會出現各種運動并發癥，包括開關現象、異動、劑末現象等，且無法阻止PD的發展進程；同時大量臨床研究表明[8-9]，使用化學藥品僅僅能夠緩解癥狀，而外科手術則以腦深部高頻電刺激治療，術后仍需長期口服西藥，其不僅肝腎損傷大，且往往只能在一定的時限內改善運動癥狀，而對于非運動癥狀則無明顯證據證實其效果，甚至還會出現病情進展、惡化等相反結果。故尋找一種既能緩解運動癥狀，又能治療非運動癥狀，療效確切而持久，不良反應發生較輕且少的治療手段已成為克服PD的關鍵。

中醫學認為人的生老屬于自然規律，“年過四十而陰氣自半也”。而PD屬于“顫證”“振掉”“顫拘病”范疇，為本虛標實癥，本虛即元氣虛衰，肝腎不足，水不涵木以致肝風內動；標實為氣滯痰瘀，隨肝風而發，促生內邪。其總體而言，是由于人步入老年后年老體弱，肝腎陰虛，陰精陰血耗損不足且無以化生而引起，故《證治準繩》中說：“顫振，壯年少見，中年以后始有之，老年尤多”。其久病必累及五臟，五臟真陰虧少，髓海失養而痹阻腦竅，神機失用而致健忘癡呆，四肢百骸協調運動功能失控，風、火、痰、瘀諸邪生成，虛實兼雜，病情進一步加重，終至不可逆轉的趨勢[10]。同時我們運用中西醫結合的觀點分析，腦組織細胞的凋亡、線粒體活性的下降和代謝酶的缺陷均可納入“虛”的范疇，而相對的氧自由基的累積增多、神經遞質功能紊亂、免疫炎性反應、鐵離子超載則可視作內生之邪，這也正好符合西醫中PD的發病機制。雖然國內周紹華教授[11]將PD歸結為血虛風動、肝腎陰虛、血虛夾痰和氣血虧虛四個癥型，但無論哪一型，肝腎不足、氣血虧虛終為其發病之本，而風痰為其致病指標；同時又因肝為風木之臟，以血為體，以氣為用，肝血不足則筋失濡潤;腎主骨生髓，腎精不足，則髓海不充，腎氣不足，則血行無力;腎陰虧虛，水不涵木，則虛風內動，四肢震顫，肝腎同源，腎藏精，肝藏血，精聚為髓，精髓化生為血。因此治療PD應肝腎同治，治以滋補肝腎、熄風止顫。

《醫宗必讀》中論述“肝腎同源”之論：“然木即無虛，又言補肝者，肝氣不可犯，肝血當自養也，血不足者濡之，水之屬也，壯水之源，木賴以榮”。而現代醫學也有研究表明，止顫湯對移植入PD大鼠腦內神經干細胞的多巴胺能神經元分化具有一定的促進作用。故筆者根據傳統止顫湯基礎上加減自擬出補腎調肝止顫湯，結果顯示：雖然治療1個療程后，觀察、對照2組各項評分均有顯著改善，但聯合了補腎調肝止顫湯的觀察組改善幅度遠大于應用安慰劑的對照組，且觀察組治療有效率85.7%，顯著高于對照組57.1%；而1個療程結束后6個月，觀察組各項指標均較療程結束時變化不大，但對照組卻發生明顯變化，其與同期觀察組比較，UPDRSⅠ-Ⅳ、HAMD、PDQ-39及中醫證候評分均明顯較高而PDSS、MMSE明顯較低,證明其病情較治療后3個月有所惡化。這均表明補腎調肝止顫湯不僅對PD的運動癥狀有一定的治療作用，對NMS也有明顯的、西藥無法比擬的改善作用,同時對于療效的維持也具有一定的影響，顯著優于單用西藥的對照組。我們認為其原因是：由于該方組成包括：何首烏、熟地黃、白芍、甘草、龜甲、當歸、鉤藤、天麻、柴胡、雞血藤等，方中何首烏補血養肝、滋陰補腎，熟地黃補腎以助肝化生精血；龜甲既能滋補肝腎之陰又能退內熱，還可潛降肝陽而息內風，且其養血補心以安神志。白芍苦酸，有養肝陰、調肝氣、平肝陽之效，兼之有緩急柔筋之功，配合黃芪氣血雙補，使得髓海得以榮養,再加熟地黃、當歸共四味合用，補而不滯，滋而不膩，養血的同時還能活血，使得營血調和；鉤藤熄風止顫平肝陽、天麻定驚止痙扶正氣，兩藥相配清熱熄風，使元神之府得以靜謐。柴胡調達肝氣，疏肝解郁；久病必瘀，諸虛皆致瘀，當歸、雞血藤補血活血，通經活絡；甘草配合白芍，取自芍藥甘草湯，兩者酸甘合化，能養血斂陰，和中緩急，陰液得復，筋脈得養，有益陰柔筋緩急之功。全方共奏補腎益肝，熄風止顫，定驚寧神之功，從整體上達到調節患者陰陽，祛邪扶正的作用，使患者能夠長時間處于水木充盈、氣血通調的狀態。

此外，本組研究也顯示：觀察組聯合使用補腎調肝止顫湯后，其平均每日左旋多巴的攝入量顯著少于對照組。證明聯合應用補腎調肝止顫湯后，其能與西藥產生協同作用，從而有效減少療程中左旋多巴的攝入量。我們估計這是因為：現代藥理實驗中有研究[12-14]發現：何首烏提取物對黑質紋狀體多巴胺能神經元變性具有保護作用，且能降低組織中自由基及過氧化脂質水平，保護細胞膜結構，降低單胺氧化酶活性，增加機體抗氧化能力，同時還能促進細胞代謝，提高D2受體水平；天麻含有人體所需氨基酸、多糖，天麻素通過血腦屏障的作用強，可以通過保護和激發殘留多巴胺神經元的功能，促進多巴胺的生成，調節神經遞質的平衡，起到鎮靜、催眠、抗驚厥、抑制大腦皮質自發電活動的作用；而芍藥甘草湯能明顯升高痙攣大鼠模型腦內甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-HT，明顯降低肌張力，其中白芍還具有抗膽堿作用，阻斷神經肌接頭，故也能松弛肌肉，改善臨床癥狀，配合制首烏、鉤藤等正合補腎養肝熄風方之效，可提高紋狀體CAT、SOD等抗氧化酶水平，降低神經元凋亡指數。上述觀點表明補腎調肝止顫湯治療肝腎不足、虛風內動型帕金森病能夠辨證論治，整體調節，多途徑、多層次、多靶點發揮作用，與左旋多巴相協同，其增效減毒并減少西藥用量是該方治療PD的一大優勢。同時，由于觀察組聯合使用補腎調肝止顫湯后有效減少了西藥的用量，從而降低因長期攝入左旋多巴而引起的不良反應，且中藥方從整體調和出發針對個體進行辨證施治，糾正陰陽、祛邪扶正，并不增加患者不良反應發生率。故本組研究結果顯示：2組不良反應發生率分別為11.4%和17.1%，差異無統計學意義。同時觀察組有1例在研究中出現肌酐短暫性增高，我們認為其是由于入組時肌酐即位于正常值上限，本身就偏高所致，排除研究中藥物影響;對照組有1例為出現視幻覺，考慮為美多芭不良反應所致。

另外，本組研究中，我們運用了UPDRS、PDSS、HAMD、PDQ-39、MMSE及中醫癥候分級等一系列帕金森相關量表，其結合使用的優點在于[15]UPDRS評分包括了PD患者的運動功能、日常生活能力、疾病發展程度、精神行為和情緒，具有良好的可靠性和檢查的一致性，是目前臨床使用最為廣泛的PD臨床療效評定方法；而PDSS、HAMD以及MMSE是對PD患者非運動癥狀及疾病發展或恢復對人體心理狀態影響的客觀評價，也是可以直接影響患者生活質量及預后的指標；PDQ-39能較全面用于評價帕金森病患者的大多數功能障礙，是目前國內外研究評定PD患者生活質量的常用結局指標；而中醫癥候分級量表則是將患者放在整體的角度上辨證的觀察病情的改變完全符合中醫“一病一辨一治”的觀點。故本組研究中幾項量表均能從中西醫角度客觀的評價病情，結果可靠。

綜上所述，我們自擬補腎調肝止顫湯在常規左旋多巴治療基礎上應用于PD患者，無論是運動還是非運動癥狀改善上均療效確切，且能夠有效降低西藥的服用了，從而減少西藥不良發應的發生，更由于其本身從整體出發對人體扶正祛邪、平衡陰陽，故不良反應小，患者依從性高，值得推廣。

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(2016-03-22收稿責任編輯：張文婷)

Clinical Analysis of Self-made BuShen Tiaogan Zhichan Decoction in Treating Parkinson′s Disease with Liver-kidney Depletion

Huang Rucheng, Jin Yuanlin, Zhao Beibei, Cui Xiaofeng, Zhou Weihua, Kong Jie, Zhai Liang

(DepartmentofEncephalopathyoftheHospitalofTraditionalChineseMedicine,Bao′an,Shenzhen518133,China)

Objective:To observe the clinical effect Self-made Bushen Tiaogan Zhichan decoction in treating Parkinson′s disease(PD). Methods: Total 70 PD patients were randomly divided into the control group(35 cases) and observation group(35 cases).The control group received madopar with placebo. The observation group received madopar added Bushen Tiaogan Zhichan decoction. The clinical effect after the treatment, dosage of madopar per day in treatment and scores of unified PD rating scale (UPDRS), Parkinson′s disease sleep scale(PDSS), Hamilton Depression scale(HAMD), Mini-Mental State Examination (MMSE), PD quality of life scale(PDQ-39), Chinese medicine syndrome scores, as well as the adverse effect were recorded before and after the treatment. Results: After one treatment course, the scores of the two groups improved, but the observation group had more obvious change(P<0.05); six months after the treatment, the scores of the observation group changed little, but the the control group changed greatly (P<0.05). when comparing the two groups at the same time period, the results of UPDRSⅠ-Ⅳ score, HAMD, PDQ-39, Chinese medicine syndrome scores in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05). the score of MMSE and PDSS in observation group were higher than control group(P<0.05). The dosage of madopar in the observation group was less than the control group (P<0.05); the total effective rate of the observation group was 85.7%, significantly higher than control group′s 57.1%(P<0.05); the adverse reaction in the two group was not clear. Conclusion: Self-made Bushen Tiaogan Zhichan decoction can relieve motor and non-motor symptoms and improve patients′ quality of life, reduce the adverse effect, which is worthy of clinical promotion.

Parkinson′s disease; Bushen Tiaogan Zhichan decoction; Liver-kidney depletion

廣東省中醫藥局科研課題(編號：2015091)

黃汝成(1974.07—)，女，大學本科，副主任醫師，研究方向：主要從事中西結合防治腦血管病、神經系統變性病等研究，E-mail：308326878@qq.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.027