清火梔麥片聯合重組人白介素-2治療慢性期布魯氏菌病患者48例療效觀察

古玉茹　石栓柱　陳翛然　劉穎翰　孔素花　溫占平　馮敬國

(河北省張家口市傳染病醫院傳染一科,張家口,075000)

?

清火梔麥片聯合重組人白介素-2治療慢性期布魯氏菌病患者48例療效觀察

古玉茹石栓柱陳翛然劉穎翰孔素花溫占平馮敬國

(河北省張家口市傳染病醫院傳染一科,張家口,075000)

目的:觀察清火梔麥片聯合重組人白介素-2治療慢性期布病的臨床療效。方法:90例慢性期布病患者隨機分成2組,其中對照組42例,給予利福平0.6 g,1次/d;多西環素0.1 g,2次/d;6周為1個療程。觀察組48例,在對照組的基礎上加用重組人白介素-240萬IU,皮下注射,3次/周,6周為1個療程,同時加用清火梔麥片,4粒/次,3次/d,治療6周后觀察治療效果。結果:觀察組患者近期治愈率為37.5%,基本治愈率為33.3%,好轉率為20.8%,無效率為8.4%;而對照組患者近期治愈率為21.3%,基本治愈率為16.7%,好轉率為19.5%,無效率為42.5%,前者療效明顯好于后者,2組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者在治療前,檢測的血清IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量比較,差異無統計學意義,而組間治療后比較,觀察組明顯低于對照組,P<0.05,觀察組療效比對照組好。結論:清火梔麥片聯合重組人白介素-2治療慢性期布病患者具有較好的臨床療效,值得推廣。

慢性布魯氏菌病;重組人白介素-2;清火梔麥片;療效

布魯氏菌病,簡稱為布病,作為一種流行性傳染病,是全身性傳染病,病因就是由布魯氏菌感染所致,是人畜共患疾病的一類,目前隨著經濟日益發展,該病的患病率日益增加,已經嚴重危及患者和居民健康生活,給廣大居民及群眾帶來巨大困擾的,該癥可累及全身多臟器與組織,臨床癥狀復雜,反復發作,經久不衰,并且有許多并發癥和后遺癥,對患者健康及生活質量具有較大危害[1]。以往,對于布魯氏菌病的治療,我們都采用西醫療法,比如抗生素等等。西醫治療療效快,見效快,但西藥,特別是抗生素,有一定的不良反應,比如說,聽力損傷和耐藥性等,并且,西藥治標不治本[2]。因此,近幾年有研究推出了中西醫結合治療的療法。研究顯示[3-5],慢性期布病患者存在著細胞免疫功能不足及相關TH1細胞因子表達低下,而某些外源性TH1細胞因子的補充可以增強機體的細胞免疫功能,促進體內布病菌的清除。本文使用中西醫結合治療慢性期布病患者48例,現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取我院2014年6月至2015年10月收治的90例慢性布魯氏菌病患者入組本研究,隨機分成2組,其中觀察組48例,對照組42例;觀察組中男28例,女20例,年齡41～65歲,平均年齡(51.6±12.8)歲,病程7～14個月,平均病程(8.8±4.2)個月;對照組中男26例,女16例,年齡43～67歲,平均年齡(52.3±14.2)歲,病程6～15個月,平均病程(8.3±5.1)個月。2組患者在性別、年齡和病程等方面差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有患者處于慢性期,患者表現為不同程度的發熱、肌肉關節痛、腰痛、頭痛、乏力、多汗等,具體包括24例患者伴有慢性發熱,50例患者有慢性肌肉關節痛,30例患者伴有腰痛,22例患者頭痛,55例患者乏力,44例患者汗多,5例患者睪丸痛。

1.2納入和排除標準布魯氏菌病的診斷依據2012年中華人民共和國衛生部頒布的布魯氏菌病診療指南(試行)[6],參照國家衛生部制定的布魯氏菌病診斷標準(WS269-2007)確診[7-8],即有明確的流行病學接觸史,有不同程度臨床表現,布魯氏菌病試管凝集試驗(SAT)滴度為1∶100++及以上，且病程在6個月以上診斷為慢性期布魯氏菌病,另外,病程1年以上者SAT滴度為1∶50++亦可診斷為慢性布魯氏菌病。排除傷寒、副傷寒、結核、風濕、類風濕、瘧疾、霍亂、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及布氏菌病活疫苗預防接種等情況[9-10]。2組患者在性別、年齡、病程、受教育程度方面的比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般情況比較

1.3實驗檢測與療效判定

1.3.1布魯氏菌病試管凝集試驗方法[11]采用中國疾病預防控制中心布魯氏菌病實驗室提供的布魯氏菌病試管凝集試驗專用抗原試劑,嚴格按照說明書操作。

1.3.2療效判定標準采用李福興等[12]制定的近期療效判定標準,同時參考根據《布魯氏菌病診療指南》[13-14]中相關標準進行判定:治愈:1)體溫恢復正常,其他臨床癥狀,體征消失,臨床癥狀及體征疾病消失,體溫及相關指標基本恢復;2)體力和勞動能力恢復,臨床癥狀及體征明顯改善,各項指標明顯好轉;3)原有布魯氏菌培養陽性者,應2次(間隔半個月至1個月)細菌培養轉陰。臨床實驗室檢查各臟器功能均正常(布魯氏菌病血清學反應不一定轉為陰性)。基本治愈:1)體溫恢復正常,其他主要臨床癥狀和體征消失;2)體力和勞動能力基本恢復;3)原布魯氏菌培養陽性者,2次細菌培養轉陰。好轉:上述3項指標達到兩項者,或一,二項指標比治療前有好轉。無效:1)治療前后無顯著變化或無變化;2)治療后有短期癥狀改善,但停藥2周又復發者,臨床癥狀及體征無變化甚至加重。同時觀察2組患者并發癥發生情況,作對比分析[15-16]。

1.4治療方法對照組患者給予利福平0.6 g,1次/d;多西環素0.1 g,2次/d;6周為1個療程。觀察組采取中西醫結合治療方案,即患者在對照組的基礎上加用重組人白介素-2(北京雙鷺藥業有限公司生產,國藥準字:S20040020)40萬IU,皮下注射,3次/周,6周為1個療程。同時口服清火梔麥片(蘇州升江制藥廠生產,zz99898422贛衛藥準字1997-H048002號),4粒/次，3次/d,連續治療6周。治療6周后,評估2組患者的療效及炎性反應指標。

1.5統計學方法使用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理,其中計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗,以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.12組慢性布魯氏菌病患者近期治療效果觀察組患者48例治療6周后,近期治愈18例(37.5%),基本治愈16例(33.3%),好轉10例(20.8%),無效4例(8.4%);42例對照組患者治療6周后近期治愈9例(21.3%),基本治愈7例(16.7%),好轉8例(19.5%),無效18例(42.5%)。觀察組患者療效明顯好于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者近期療效比較[例(%)]

注:與對照組比較,*P<0.05。

2.22組患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量比較2組患者在治療前,檢測的血清IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量比較,差異無統計學意義(P>0.05),

表3　2組患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量比較

而組間治療后比較,觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),觀察組療效比對照組好。見表3。

2.3使用重組人白介素-2不良反應觀察使用重組人白介素-2的48例患者中有10例出現注射部位皮下硬結、紅腫及疼痛現象,熱敷后自行消退;3例患者出現輕度惡心、頭暈及低熱表現,稍后自行恢復;無明顯寒戰、高熱及低血壓等嚴重不良反應發生。

3　討論

布魯氏菌是一種革蘭氏陰性,兼性胞內寄生菌。機體清除布魯氏菌病菌主要依賴于TH1細胞免疫功能,TH1細胞免疫相關細胞因子TNF-α、IFN-γ及IL-12等在清除布病菌過程中發揮重要作用。研究顯示[17],機體清除布病菌的TH1細胞免疫功能存在基因多態性,感染病菌后產生TNF-α、IFN-γ水平高的TH1細胞免疫功能強大患者可以迅速清除細菌而痊愈,臨床多表現為急性感染過程,預后較好,而產生TNF-α、IFN-γ水平低的個體則難以清除病菌,遷延不愈,表現為長期慢性感染,預后不佳[18]。因此,除了抗生素治療外,機體的TH1細胞免疫功能狀態在布病菌的清除中至關重要。國內外多項研究顯示,慢性期布病患者存在免疫抑制現象及TH1相關細胞因子的不足,IL-2和豬苓類藥物可以改善這種現象,使免疫抑制恢復正常水平[1,8-9],這在慢性布病的治療中具有重要意義。

布魯氏菌病發病機制十分復雜,且細菌毒素影響作用可控制性較低,臨床治療工作開展難度較大[2]。布病有分為急性期和慢性期2種,其中,如果是急性發病,我們容易發現,其病癥也較為典型,最復雜的是慢性布病,其臨床表現不典型,且發病威猛,危害極大,對患者的影響也較大,臨床上較難攻克,因此,本研究只針對慢性布魯氏菌病患者。慢性期布病患者的治療是臨床難點[3]。IL-2是TH1細胞因子家族的重要成員,其主要生物學功能是促進T細胞的增殖與分化,此外,IL-2也能促進B細胞增殖、分化和分泌抗體,活化NK細胞、LAK細胞和CTL細胞,激活巨噬細胞釋放IFN-γ,增強其殺滅布病菌的作用。由于IL-2具有廣泛的免疫學功能,目前在腫瘤、感染性疾病的治療中具有重要作用[19]。此外,在中醫理論中,急性布魯氏菌病屬于外感病范疇,中醫學雖無此病名記載,但就有關癥狀來看,相當于中醫的“熱痹”“歷節”[19],合并著熱性內里,中醫理論上將其歸為痹癥與虛損范疇。中醫治療該病常用化濁藥物,常常利用益氣養陰藥物治療為主,如黃芪、黨參及山藥等[5]。邪毒留伏是慢性布病的主因,慢性布病的病理機制應是虛實夾雜,布氏菌病總以不規則發熱為特征,邪毒貫穿其發生發展的始終。急性期失治、誤治,或遷延日久,邪毒留伏,其熱雖由高轉低,由急轉緩,轉為慢性期的低熱盜汗,郁熱頭痛,關節紅腫發熱。該病在中醫學術語為邪毒,因此,治病就需要去火消毒,我們選擇了清火梔麥片,正好是清熱解毒、養陰生津、解渴去火,由表及里。因此,瘀毒痹阻,余熱留伏,陰虛化火所形成的熱毒瘀血及血脈痹滯的綜合反應。因此,用中醫辨證法治療,不僅可以治標又治本,減低不良反應風險,同時,減少西藥不良反應,起效持久。

本研究使用清火梔麥片聯合重組人白介素-2治療慢性期布病患者可以明顯提高療效,改善患者預后,較單純使用抗生素患者有更好的轉歸,值得臨床推廣應用。另外,清火梔麥片聯合重組人白介素-2方法臨床使用安全,耐受性好,無明顯不良反應發生。

[1]Giambartolomei GH,Delpino MV,Cahanovich ME,et al.Diminished production of T helper 1 cytokines correlates with T cell unresponsiveness to Brucella cytoplasmic proteins in chronic human brucellosis[J].J Infect Dis,2002,186(2):252-259.

[2]Sathiyaseelan J,Goenka R,Parent M,et al.Treatment of Brucella-susceptible mice with IL-12 increases primary and secondary immunity[J].Cell Immunol,2006,243(1):1-9.

[3]Wyckoff JH,Howland JL,Scott CM,et al.Recombinant bovine interleukin 2 enhances immunity and protection induced by Brucella abortus vaccines in cattle[J].Vet Microbiol,2005,111(1/2):77-87.

[4]Vitry MA,Hanot MD,De Trez C,et al.Humoral immunity and CD4+Th1 cells are both necessary for a fully protective immune response upon secondary infection with Brucella melitensis[J].J Immunol,2014,192(8):3740-3752.

[5]O Mesneer,K Riesenberg,N Biliar,et al.The many faces of human-to-human transmission of brucellosis:congenital infections and outbreak of nosocomial disease related to an unrecognized clinical case[J].Clinical Infectious Diseases,2007,3(3):198-199.

[6]中華人民共和國衛生部.布魯氏菌病診療指南[S].傳染病信息,2012,25(6):323-359.

[7]Davoudi S,Amirzargar AA,Hajiabdolbaghi M,et al.Th-1 cytokines gene polymorphism in human brucellosis[J].Int J Immunogenet,2006,33(5):355-359.

[8]Skendros P,Boura P,Chrisagis D,et al.Diminished percentage of CD4+T-lymphocytes expressing interleukine-2 receptor alpha in chronic brucellosis[J].J Infect,2007,54(2):192-197.

[9]Zhang J,Gao B,Cun C,et al.Immunosuppression in murine brucellosis[J].Chin Med Sci J,1993,8(3):134-138.

[10]Moustafa D,Garg VK,Jain N,et al.Immunization of mice with gamma-irradiated Brucella neotomae and its recombinant strains induces protection against virulent B.abortus,B.melitensis,and B.suis challenge[J].Vaccine,2011,29(4):784-794.

[11]古力菲亞依敏.胸腺肽聯合氧氟沙星治療布魯氏菌病的臨床效果[J].亞太傳統醫藥,2012,8(10):107-108.

[12]高輝,張風英,張雪純,等.中西醫結合治療布魯氏菌病療效觀察[J].疾病預防控制通報,2012,38(5):90-91.

[13]彭斯格瑪.蒙西醫結合治療布魯氏菌病1264例[J].中國民族醫藥雜志,2012,18(1):26-27.

[14]陳玉啟,孫麗華.抗菌藥與丹參、黃芪注射液治療布魯氏菌病85例療效觀察[J].中國社區醫師:醫學專業,2012,14(17):227.

[15]高輝,張雪純,祖拉古麗,等.布魯氏菌病426例臨床證候與中西醫結合治療分析[J].環球中醫藥,2012,5(6):461-462.

[16]Cloeckaert A,Jacques I,Grilló MJ,et al.Development and evaluation as vaccines in mice of Brucella melitensis Rev.1 single and double deletion mutants of the bp26 and omp31 genes coding for antigens of diagnostic significance in ovine brucellosis[J].Vaccine,2004,22(21/22):2827-2835.

[17]Fernandez-Prada CM，Zelazowska EB，Nikolich M，et al.Interactions between Brucella melitensis and human phagocytes:bacterial surface O-Polysaccharide inhibits phagocytosis,bacterial killing，and subsequent host cell apoptosis[J].Infect Immun,2003,71(4):2110-2119.

[18]Dean AS,Crump L,Greter H,et al.Global burden of human brucellosis:a systematic review of disease frequency[J].PLoS Negl Trop Dis,2012,6(10):e1865.

[19]Leclerq S,Harms JS,Rosinha GM,et al.Induction of ath1-type of immune response but not protective immuni-ty by intramuscular DNA immunisation with Brucellaabortus GroEL heat-shock gene[J].Journal of Medical Microbiology,2002,16(6):461-462.

(2016-06-30收稿責任編輯：徐穎)

Clinical Efficacy of Qinghuo Zhimai Pill Combined Recombinant Human Interleukin-2 in 48 Cases of Chronic Brucellosis

Gu Yuru, Shi Shuanzhu, Chen Xiaoran, Liu Yinghan, Kong Suhua, Wen Zhanping, Feng Jingguo

(TheFirstDepartmentofInfetiousDiseases,ZhangjiakouInfectiousDiseaseHospital,HebeiProvince,Zhangjiakou075000,China)

Objective: To observe the clinical effect of Qinghuo Zhimai Pill combined recombinant human interleukin-2 in the treatment of chronic brucellosis. Methods: Total 90 cases of patients with chronic brucellosis were randomly divided into two groups. The 42 cases in the control group were given rifampicin 0.6 g, once a day, doxycycline 0.1 g, twice a day for 6 weeks. On the basis of the control group′s treatment, the 48 cases in the control group were given recombinant human interleukin-2 400 000 IU for subcutaneous injection three times a week, six weeks for a course, and also Qinghuo Zhimai Pill, 4 pills for 3 times each day. After 6 weeks of treatment, therapeutic effects were observed. Results: The curative rate of the observation group was 37.5%, basic curative rate was 33.3%, improvement rate was 20.8%, ineffective rate 8.4%; while for the control group, the curative rate was 21.3%, the basic curative rate was 16.7%, improvement rate 19.5%, 42.5% was ineffective, the observation group′s results were significantly better than latter (P<0.05). There were no significant differences on IL-1β, IL-6, 5-HT and TNF-α levels between the two groups before the treatment, but after the treatment, there were significant differences(P<0.05). Conclusion: Qinghuo Zhimai Pill combined recombinant human interleukin-2 therapy has clear clinical efficacy in patients with chronic brucellosis, which is worthy of promotion.

Chronic brucellosis; Recombinant human interleukin-2; Qinghuo Zhimai Pill; Efficacy

2014年度張家口市科學技術研究與發展指導項目(編號:1421074D)

劉穎翰(1969.08—),男，本科，主任醫師，主任，研究方向：臨床傳染病，E-mail:lyh19692004@163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.033