補陽還五湯治療瘀血阻絡型腦梗死恢復期的隨機觀察及部分機制研究

劉玉鵬　劉云詩　余青龍　吳　昊　王棟華

(四川省攀枝花市中西醫結合醫院神經內科，攀枝花，617000)

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補陽還五湯治療瘀血阻絡型腦梗死恢復期的隨機觀察及部分機制研究

劉玉鵬劉云詩余青龍吳昊王棟華

(四川省攀枝花市中西醫結合醫院神經內科，攀枝花，617000)

目的：觀察補陽還五湯治療瘀血阻絡型腦梗死恢復期的臨床療效及部分機制的探討。方法：將本院2012年1月至2014年5月收治的瘀血阻絡型腦梗死恢復期患者100例作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，各50例。2組患者均接受神經內科常規治療和康復訓練，治療組在此基礎上加用補陽還五湯，2組均以4周為1個療程，療程結束后比較2組患者Brunnstrom六階段分期標準評分、改良Fugl-Meyer肢體運動評分、改良Barthel指數評分，同時使用ELISA法檢測2組外周血HO-1及CO的活性。結果：1)與治療前相比，2組的Brunnstrom六階段分期標準評分、改良Fugl-Meyer肢體運動評分、改良Barthel指數評分在治療后均有提高，差異有統計學意義(P<0.05)，與對照組比較，治療組效果更優，差異有統計學意義(P<0.05)；2)與治療前比較2組外周血HO-1濃度治療后明顯升高，其中治療組升高的幅度更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；3)與治療前比較2組外周血CO活性治療后明顯上調，其中治療組上調的幅度更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：補陽還五湯可明顯提高瘀血阻絡型腦梗死恢復期的肢體功能，其機制可能與通過上調HO-1蛋白表達，增加CO的合成和釋放有關。

腦梗死；瘀血阻絡型；恢復期；補陽還五湯；機制

腦梗死是神經系統常見病和多發病，約90%的患者遺留運動功能障礙，直接影響患者日常生活活動能力，使患者生活質量降低，也使整個家庭乃至整個社會受到嚴重的影響。所以，提高肢體運動功能成為多數腦梗死患者最迫切的愿望[1]。

通過對文獻的大量學習，我們可知瘀血阻絡型是腦梗死中發生率最高的證型，中醫學認為本病多由于氣血不足，脈絡空虛，尤其在氣候突變之際，風邪乘虛入中，氣血痹阻腦絡，因此對于瘀血阻絡型中風患者治療上當以益氣養血，化瘀通絡為原則[2]。補陽還五湯為為清代王清任首創的治療中風古典名方，具有活血化瘀之功，目前對補陽還五湯的研究多數集中于改善臨床療效的觀察，對于其機制的研究仍處于不斷探索中[3]。近年來，對血色素氧合酶(HO)/一氧化碳(CO)系統的研究日益受到關注，該系統所發揮的抗氧化應激、抗炎性反應、抗細胞凋亡以及抗血小板聚集作用被廣泛地用于心腦血管缺血損傷事件的研究，因此我們猜想：補陽還五湯發揮作用是否通過HO-1/CO進行橋接?為了探明補陽還五湯的治療機制本研究對100例瘀血阻絡型腦梗死恢復期患者進行觀察，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料將本院2012年1月至2014年5月收治的瘀血阻絡型腦梗死恢復期患者100例作為研究對象，其中男53例，女47例，年齡58～73歲，平均年齡(61.2±3.3)歲，100例患者隨機分為對照組及治療組，各50例，2組患者在年齡、性別等一般情況方面無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究方案經過醫院倫理學委員會審查批準，所有受試對象均知情同意。

1.2標準

1.2.1診斷標準1)中醫診斷標準：參照國家中醫藥管理局腦病急癥科研協作組制定的《中風病診斷療效評定標準》(試行)。2)西醫診斷標準：參照2010年制定的《中國中醫藥學會腦血管病防治指南》中關于腦卒中的診斷標準。

1.2.2納入標準1)符合腦梗死的診斷標準，并經CT或MRI證實的患者；2)首次腦梗死者；3)發病3個月以內，生命體征穩定者；4)無失語以及認知功能障礙；5)無其他精神、神經系統疾病；6)自愿參加本研究項目者。

1.2.3排除標準1)短暫性腦缺血發作；2)病灶位于雙側大腦半球、小腦或腦干；3)急性期重度昏迷，合并心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙、重癥感染等患者；4)有意識障礙，癡呆者或失語者。

1.2.4中止標準1)試驗中出現嚴重不良事件者應中止試驗；2)試驗中出現嚴重并發癥或病情迅速惡化者應中止試驗。

1.2.5剔除及脫落標準1)納入后發現未按試驗方案規定方法治療，或不符合納入標準的病例，予剔除；2)納入病例自行退出，未完成整個療程而影響療效或安全性判斷的病例，視為脫落。

1.3干預方法

1.3.12組共同基礎治療方案2組均接受常規基礎治療：神經內科治療和康復功能訓練，藥物治療包括減輕腦水腫、清除氧自由基、營養神經、改善循環等，且在健測輸液。康復功能訓練：由物理治療師參照陳氏[4]《卒中單元實施手冊》執行。軟癱期：1)床上良肢位擺放：采取患側臥位、健側臥位、仰臥位。3種體位交替使用，每2 h翻身1次。2)被動活動：活動范圍由小到大，活動順序由大關節到小關節，在患者無痛范圍內進行。教會患者利用健側帶動患側肢體進行被動活動，鼓勵患者自主訓練。3)床上活動：指導患者進行床上的翻身訓練、床上移動、橋式運動、床邊坐起等。4)日常生活活動能力訓練：訓練日常洗漱、穿脫衣、進食、使用輪椅等能力。痙攣期：1)抗痙攣手法：包括關節活動度的保持，痙攣肌肉的靜態牽張，抗痙攣模式訓練等訓練，采用牽拉、擠壓、快速摩擦等方法以降低肢體肌張力。2)感覺刺激：通過各種感覺刺激抑制痙攣，如在痙攣肌腱附著點上加壓，輕輕的擠壓關節，濕熱敷等。3)治療性訓練：按患者具體功能情況，進行坐位、站立平衡以及行走訓練。4)日常生活活動能力訓練：利用負重練習或在負重狀態下訓練，指導將所學的動作應用于日常生活活動。

1.3.2治療方案治療組在上述治療方案基礎上加用補陽還五湯，具體方藥如下：黃芪60 g，當歸20 g，地龍15 g，赤芍10 g，紅花10 g，川芎10 g，桃仁6 g，1劑/d，分2次溫服，100 mL/次。2組均以4周為1個療程。

1.4觀察指標偏癱肢體運動功能用改良Fugl-Meyer評分表評定；偏癱肢體的發展與恢復過程用Brunnstrom六階段分級標準評定；患者的日常生活活動能力用Barthel指數量表評定。

1.5HO-1及NO蛋白濃度檢測研究對象空腹，無菌情況下用無肝素真空采血管采集肘靜脈血5 mL，1 h內，用3 000 r/min轉速離心10 min，使用高壓槍頭吸取離心后的上清液，送至醫院檢驗中心，應用全自動生化分析儀(日立7180型)檢測VEGF濃度。使用酶聯免疫吸附試驗進行檢測，包被、封閉酶標反應孔、洗滌、加入待檢測樣品、加入酶標抗體、加入底物液、終止反應等過程均嚴格按照說明書進行，試劑盒由廣州達安基因股份有限公司提供，OPD顯色后采用492 nm波長，TMB反應產物檢測需要450 nm波長。檢測時一定要首先進行空白孔系統調零。用測定標本孔的吸收值與一組陰性標本測定孔平均值的比值(P/N)表示。操作過程全部按照IL-6、IL-17、IL-23 ELISA試劑盒說明書進行檢測。

2　結果

2.12組患者一般資料比較2組在患者性別、年齡、病程方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般資料比較±s)

2.22組運動功能、日常生活活動能力比較與治療前相比，2組的Brunnstrom六階段分期標準評分、改良Fugl-Meyer肢體運動評分、改良Barthel指數評分在治療后均有提高(P<0.05)，與對照組比較，治療組效果更優(P<0.05)。見表2-4。

表2　2組運動功能(Fugl-Meyer)上肢評分比較

表3　2組運動功能(Fugl-Meyer)下肢評分比較

表4　2組日常生活活動能力(改良Barthel)評分比較

2.32組治療前后外周血HO-1、CO活性比較對不同治療組患者外周血中HO-1、CO進行ELISA檢測結果顯示：2組腦梗死患者入院治療前HO-1、CO表達無明顯意義，但與正常對照組相比，2個指標濃度均下降，經過4周治療后2組外周血HO-1、CO活性明顯上調，其中治療組上調的幅度更明顯(P<0.05)。見表5。

表5　2組HO-1、CO濃度比較

注：與治療前相比，**P<0.01；與對照組相比，△△P<0.01。

3　討論

約有3/4腦梗死患者將遺留不同程度的肢體運動功能障礙，現代醫學研究顯示成體腦組織具有一定的可塑性，當腦組織受損后統一一定的干預手段或功能鍛煉可使發病后沉默的神經干細胞得以激活，促進軸突發芽及重建，從而實現神經修復的目的。然而我國醫療資源的缺乏及國民經濟不足，導致多數腦梗死具有康復潛力的患者因無法長期接受治療而遺留終身殘疾。研究表明腦梗死后3個月內是患者神經功能恢復的最佳階段，因此把握恢復期的康復對提高腦梗死患者生活質量的關鍵[5-7]。我國古代無腦梗死后運動功能障礙的名稱及專門論述，當時對運動功能障礙有相關描述的記載，多歸屬于“中風”“偏枯”“偏風”“身偏不用”等相關病癥的論述范疇。中醫學對中風病的病因病機有較系統的研究，認為風、火、痰、瘀、氣、虛6類之間相互影響或兼見同病[8]。明代王綸《明醫雜著》中指出：中風的基本病機為氣虛、氣滯、血瘀、血虛。清代王清任《醫林改錯》提出中風之“氣虛血瘀”致病論。現代研究也表明[9-11]，氣虛血瘀是腦梗死的主要發病機制。因此對于瘀血阻絡型中風患者治療上當以益氣養血，化瘀通絡為原則，而補陽還五湯為為清代王清任首創的治療中風后遺癥之名方，現代藥理已研究證實了：補陽還五湯具有抗血栓形成作用，其通過增加血小板內環磷酸腺苷含量，從而抑制了血小板的聚集和釋放，抑制血栓形成；并能參與血栓溶解，以改善全身微循環，促進側支循環開放。另有研究表明：補陽還五湯還具有擴張腦血管、增加腦血流灌注量、降低血液黏度作用，從而能有效降低腦缺血和再灌注損傷，并且能保護血腦屏障、修復神經組織及抑制細胞凋亡，促進腦組織修復和功能的重建，從而改善腦梗死后的血液流變學和微循環狀態，本研究結果顯示，加用補陽還五湯的患者在肢體運動功能及日常生活能力提高方面較對照組有明顯提高，這一結果證實了補陽還五湯在促進腦梗死后神經功能恢復方面具有一定應用價值。

一氧化碳(Carbon Monoxide，CO)是重要的血管舒張因子和氣體信使分子，具有促進損傷細胞的恢復，并能松弛血管平滑肌，阻止血小板聚集的作用，其在生物體內的作用方式與一氧化氮比較相似，研究表明內源性的CO通過激活cGMP而起到腦保護作用。血色素氧合酶(Heme Oxygenase，HO)是血紅蛋白代謝的限速酶，有三類形式同工酶：HO-1、HO-2、HO-3，其中以HO-1在體內的分布最為廣泛。HO-1能夠接受各種應激刺激誘導其表達增強，如缺氧、ROS、細胞因子、NO、重金屬離子等，HO-1/CO的表達調控作為一種防御機制在對抗氧化應激、炎性反應、缺血再灌注中均有重要作用[12-15]。本研究對2組患者治療前后以及健康對照組外周血HO-1及CO的活性進行檢測，發現腦HO-1及CO的活性在腦梗死發生后均明顯降低，在經過一定手段干預后HO-1及CO的活性均有所上調，其中加用補陽還五湯的患者HO-1及CO的活性更為明顯，這說明在缺血性腦損傷過程中，說明在缺血性腦損傷過程中，補陽還五湯可能是通過激活了HO-1蛋白的表達，繼而增加了CO的合成和釋放，發揮腦保護作用，從而減輕腦缺血所造成的神經功能損傷，由此可見，上調HO-1的表達，增加CO的合成是補陽還五湯對腦梗死發生后腦保護作用機制之一。未病先防，已病及時處理，防微杜漸，疾病初愈后將息調養，防其復發，經過歷代醫家的不斷充實發展，逐步形成了內涵豐富，特色鮮明的體系，本實驗僅證實補陽還五湯發揮腦保護作用與HO-1/CO系統關系明確，以期可進一步指導臨床。

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(2015-08-05收稿責任編輯：徐穎)

Observation on the Effect of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Blood Stasis Obstructing Vessel Type of Cerebral Infarction in Convalescence Stage

Liu Yupeng, Liu Yunshi, Yu Qinglong, Wu Hao, Wang Donghua

(DepartmentofInternalNeurologyofPanzhihuaHospitalofTraditionalChineseandWesternmedicine,Panzhihua617000,China)

Objective:To observe the clinical curative effect and mechanism of Buyang Huanwu decoction in treating blood stasis obstructing vessel type of Cerebral Infarction(CI).Methods:A hundred patients with CI in our hospital( January 2012 to May 2014) with blood stasis vessel obstruction type of CI during convalescence were collected then randomly divided into control group and observation group, with 50 cases in each group. Both of the two groups received nerve internal medicine routine treatment and rehabilitation training. Besides, the observation group took Buyang Huanwu decoction. Four weeks as a treatment course. After treatment, Brunnstrom staging standard grade, modified Fugl-Meyer assessment, modified Barthel index score of the two groups were compared and peripheral blood HO-1 and CO were detected by using ELISA method.Results:1) Compared with before treatment, the Brunnstrom staging standard grade, modified Fugl-Meyer assessment, modified Barthel index score after treatment were increased in both of the two groups (P<0.05), while compared with the control group, the observation group had better effect (P<0.05). 2) Compared with before treatment, peripheral blood mononuclear cells HO-1 activity significantly decreased after treatment in the two groups, but the the amplitude of the observation group was more obvious(P<0.05). 3) Compared with before treatment, peripheral blood mononuclear cells CO activity significantly decreased after treatment in the two groups, but the amplitude of the observation group was more obvious(P<0.05).Conclusion:Buyang Huanwu decoction can obviously increase limb function recovery of the blood stasis vessel obstruction type of CI during convalescence, and the mechanism may be related to its reduction of the protein expression of HO-1 as well as the synthesis and release of CO.

Cerebral infarction; Blood stasis obstructing vessel; Convalescence; Buyang huanwu decoction; Mechanism

四川省衛生廳科研課題立項項目(編號：120012)

劉玉鵬(1974.03—)，男，大學本科，副主任醫師，臨床專業神經內科，職務：神經內科主任，Tel：(0812)3353390，E-mail:liuyupeng1974@163.com

R242；R742

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.039