噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩定期重度COPD患者的臨床療效

劉會娟

噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩定期重度COPD患者的臨床療效

劉會娟①

目的：探討噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩定期重度COPD患者的臨床療效。方法：選取穩定期重度COPD患者隨機分為A組67例，B組71例。在健康教育的基礎上，A組予以沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療，B組予以噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療。比較兩組治療前、治療12周后的肺功能、6 min步行距離（6MWT）、圣·喬治呼吸疾病問卷（SGRQ）評分、血氣指標及血清C-反應蛋白（CRP）水平，評價臨床療效，記錄COPD急性發作及藥物不良反應。結果：治療12周后，兩組FEV1、FVC、FEV1%、6MWT評分、PaO2水平均升高，SGRQ評分、PaCO2、血清CRP水平均降低，治療前后比較差異均有統計學意義（t=3.76～7.09，P＜0.05或P＜0.01）。B組FEV1、FVC、FEV1%、6MWT評分、PaO2水平均高于A組，SGRQ評分、PaCO2、血清CRP水平均低于A組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。A、B組總有效率分別為77.61%、92.96%，兩組比較差異均有統計學意義（ 字2=6.55，P＜0.05）；COPD急性發作率分別為14.93%、4.23%，兩組比較差異均有統計學意義（ 字2=4.63，P＜0.05）。除竇性心動過速、口干各1例外，未見其他明顯的藥物不良反應。結論：噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩定期重度COPD具有較好的干預效果，改善了患者的肺功能、生化和炎癥等指標，提高了運動耐量和生活質量，降低了急性發作的頻次，且具有較高的安全性，優于單一用藥的效果，對穩定期重度COPD的干預治療具有一定的指導和借鑒意義。

慢性阻塞性肺疾病； 穩定期； 噻托溴銨； 舒利迭

First-author's address：Affiliated Hospital of Central Shandong Mines Ltd，Laiwu 271113，China

慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由氣道與肺實質慢性炎癥所導致的進行性、不完全可逆性氣流受限為主要特征的一種臨床綜合征，臨床分期包括急性發作期和穩定期（緩解期）。穩定期患者靜息狀態下可無明顯的臨床表現，但于此階段給予規律的干預治療往往可發揮事半功倍的效果，包括緩解臨床癥狀，提高活動耐受性，減少COPD急性發作頻次，延緩肺功能惡化等［1］。2011年COPD全球倡議（Global Initiative for COPD， GOLD）推薦聯合使用不同作用機制的支氣管擴張劑治療穩定期COPD，能夠顯著增加支氣管的擴張程度，且并未增加不良反應［2］。臨床實踐中，對于穩定期重度COPD患者本科室采用噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療，取得了較為滿意的臨床效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2014年9月-2015年12月在本院選取符合條件的受試者。（1）納入標準：①因急性發作入院，目前已緩解并出院的穩定期重度COPD患者；②不需要機械通氣。（2）排除標準：①伴有支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核等其他肺部疾患；②伴有心、肝、腎等重要器官功能不全，腫瘤及其他嚴重系統性疾病者；③伴有前列腺肥大、尿潴留、青光眼等可能存在用藥禁忌證者；④過敏體質者；⑤同期參與其他臨床試驗者。（3）剔除或脫落標準：①未遵醫囑治療者；②失訪或中途退出研究者；③研究期間出現嚴重不良反應者。采用隨機數字表法，將納入患者分為A、B組，依據納入、排除及脫落標準，A組有效受試者67例，男38例，女29例；年齡47～76歲，平均（61.3±8.7）歲；Ⅲ級40例，Ⅳ級27例；病程5.0～17.0年，平均（7.6±2.5）年。B組有效受試者71例，男39例，女32例；年齡45～75歲，平均（60.8±8.9）歲；Ⅲ級41例，Ⅳ級30例；病程4.2～18.5年，平均（7.8±2.9）年。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。兩組患者的性別構成、年齡分布、病程等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），組間均衡性好，具有可比性。

1.2方法 兩組患者出院前均予以COPD穩定期的健康教育，包括戒煙、預防呼吸道感染、呼吸肌鍛煉、營養支持、適量運動，具備條件者予以必要的家庭氧療（低流量吸氧2 L/min，＞15 h/d），遇有病情變化及時復診或予以對癥治療等。在此基礎上，A組予以沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（商品名：舒利迭，英國葛蘭素史克公司產品，規格50/500 μg）吸入治療，早晚各1次/d。在A組的基礎上，B組同時予以噻托溴銨干粉膠囊（商品名：思力華，德國勃林格殷翰公司產品，規格18 μg/粒）吸入治療，睡前1次/d。研究期間，若患者出現急性加重，及時就診治療。

1.3評價指標 于治療前、治療12周后（測定時間為用藥后2 h內）分別進行療效評價，包括：

1.3.1肺功能測定 應用意大利COMED公司的PFT-3型肺功能儀測定，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼吸氣量占預計值的百分比（FEV1%），每項指標檢測3次，取平均值。

1.3.2功能性運動能力 采用“6 min步行試驗”計算患者的“6 min步行距離（6MWT）”，測量3次，每次試驗間隔≥15 min，取3次步行距離的最佳值［3］。

1.3.3生活質量 采用圣·喬治呼吸疾病問卷（St George respiratory questionnaire，SGRQ）評估患者的生活質量，包括臨床癥狀、活動、疾病3個方面因素對生活質量的影響，評分越高則表明生活質量越差［4］。

1.3.4血氣指標及CRP測定 血氣指標包括動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2），采集空腹靜脈血5 mL，采用BN-Ⅱ全自動免疫分析儀、免疫散射比濁法測定血清C-反應蛋白（CRP）水平。

1.3.5急性發作及不良反應 記錄研究期間患者COPD急性發作及藥物不良反應情況。

1.4療效評價標準 采用美國胸科協會5級分級法進行臨床療效評價，顯效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀基本消失，胸部影像學征象提示炎性斑片影消失，臨床表現改善2個級別或以上；進步：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀部分緩解，聽診肺部仍有部分濕啰音，臨床表現改善1個級別；無效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀無改善，甚至加重。總有效=顯效+進步。

1.5統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計量資料采用（±s）表示，正態分布者同組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析，計數資料采用 字2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后肺功能指標比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、FEV1%比較差異均無統計學意義（t=0.00～0.21，P＞0.05）；治療12周后，兩組各項肺功能指標均升高，與治療前比較差異均有統計學意義（t=3.76～7.09，P＜0.05或P＜0.01）；B組各項肺功能指標均高于A組，兩組比較差異均有統計學意義（t=3.52～4.60，P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）

表1　兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時間　FEV1（L）　FVC（L）　FEV1%（%）A組（n=67）　治療前　1.03±0.31　2.23±0.80　38.99±0.45治療12周后　1.15±0.37*2.39±0.86*42.85±0.59*B組（n=71）　治療前　1.06±0.29　2.26±0.79　39.07±0.57治療12周后　1.27±0.32**△　2.57±0.91**△　49.02±0.60**△

2.2兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評分比較 治療前，兩組6MWT、SGRQ評分比較差異均無統計學意義（t=0.00，P＞0.05）；治療12周后，兩組6MWT評分均升高，SGRQ評分均降低，與治療前比較差異均有統計學意義（t=3.82～6.71，P＜0.05或P＜0.01）；B組6MWT評分高于A組，SGRQ評分低于A組，兩組比較差異均有統計學意義（t=5.53、4.90，P＜0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后血氣指標及CRP水平比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2、血清CRP水平比較差異均無統計學意義（t=0.00～0.17，P＞0.05）；治療12周后，兩組PaO2水平均升高，PaCO2、血清CRP水平均降低，與治療前比較差異均有統計學意義（t=3.95～6.38，P＜0.05或P＜0.01）；B組PaO2水平高于A組，PaCO2、血清CRP水平均低于A組，兩組比較差異均有統計學意義（t=3.67～5.00，P＜0.05），見表3。

表2　兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評分比較（±s）

表2　兩組患者治療前后6MWT、SGRQ評分比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時間　6MWT（m）　SGRQ（分）A組（n=67）　治療前　262.50±18.25　61.89±4.27治療12周后　315.37±21.06*50.22±2.91*B組（n=71）　治療前　259.79±19.00　62.27±3.98治療12周后　386.30±25.25**△　41.50±2.09**△

2.4兩組患者治療后臨床療效比較 A、B組總有效率分別為77.61%、92.96%，B組總有效率高于A組，兩組比較差異有統計學意義（ 字2=6.55，P＜0.05），見表4。

表3　兩組患者治療前后血氣指標及CRP水平比較（±s）

表3　兩組患者治療前后血氣指標及CRP水平比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較；△P＜0.05，與A組比較

組別　時間　PaO2（mm Hg）　PaCO2（mm Hg）　CRP（mg/L）A組（n=67）　治療前　58.95±4.21　66.86±6.05　5.09±2.15治療12周后　65.17±4.52*59.29±5.67*4.66±2.09*B組（n=71）　治療前　59.12±4.35　67.02±6.23　4.97±2.20治療12周后　78.20±6.62**△　48.00±4.29**△　3.62±1.68**△

表4　兩組患者治療后臨床療效比較

2.5兩組患者急性發作及不良反應比較 研究期間，A、B組分別有10例（14.93%）、3例（4.23%）因COPD急性發作而入院，兩組比較差異有統計學意義（ 字2=4.63，P＜0.05）。A組出現竇性心動過速1例，B組出現口干1例，此2例患者不良反應均輕微可耐受，未行特殊處理，未影響后續治療。此外，未見其他明顯的藥物不良反應。

3　討論

近年來，由于大氣污染、吸煙、老齡化社會進程加快等因素導致慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率呈現逐年上升的趨勢，給患者和社會帶來了沉重的負擔。COPD急性發作時病情兇險，需要緊急處置；穩定期患者在靜息狀態下可沒有明顯的臨床癥狀，僅在運動量增大出現呼吸困難［5］。盡管在穩定期予以治療并不能完全阻止COPD患者肺功能的持續惡化，但可以有效延緩肺功能的持續下降［6］。目前，藥物仍然是穩定期重度COPD患者臨床治療的主要措施，以糖皮質激素聯合β2受體激動劑應用較為普遍，其中糖皮質激素能有效抑制氣道的炎癥反應，延緩氣道重塑的進程，β2受體激動劑的應用能夠松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管，降低氣道阻力和氣流的受限［7-8］。

本研究所選用的藥物亦是基于此方面的認識，兩組均采用的舒利迭是由沙美特羅、丙酸氟替卡松按比例組成的一種混合性干粉吸入劑，兩者具有相互協同的作用［9］。其中沙美特羅是一種選擇性、長效作用的β2腎上腺素受體激動劑，能夠有效發揮針對組胺誘導的支氣管收縮保護作用，其作用可持續12 h，甚至更持久的支氣管擴張作用，其機理在于沙美特羅與氣道平滑肌中的β2受體結合，進而發揮松弛氣道平滑肌、擴張支氣管的作用，并且可以抑制氣道炎癥介質的釋放［10］。丙酸氟替卡松作用肺部可產生類似于糖皮質激素的抗炎效果，其可作用于炎癥反應的多個靶點，阻止氣道表面多種炎癥細胞的活化及炎性因子的生成，減輕氣道炎癥，還具有逆轉β2受體的敏感性下調的作用，且由于是呼吸道局部用藥，因而不產生全身性皮質激素樣副作用［11-12］。在維持性治療長時間吸入丙酸氟替卡松時，人體正常的腎上腺皮質激素仍可維持生理分泌狀態。相關研究顯示，系統規律地給予沙美特羅/替卡松粉吸入劑治療，可有效改善中至極重度COPD患者的活動能力與生活質量，保持甚至改善肺功能［13］。

B組同時給予的噻托溴銨是一種具有特異性、選擇性的長效抗膽堿能藥物，可以選擇性與氣道黏膜上的M亞型受體結合，進而抑制氣道黏膜上腺體的分泌，發揮持續的支氣管擴張效果。此外，噻托溴銨也可以抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放，抵抗了M2受體激活對支氣管擴張的效應［14-15］。相關研究顯示，噻托溴銨能夠有效延緩COPD患者首次急性加重的出現，降低急性加重的發生頻率及COPD患者的治療風險和死亡率［16］。SGRQ研究認為，噻托溴銨能夠持續且有效提高患者的活動能力和健康相關生活質量（HRQOL）。

本研究結果表明，經過12周的干預治療，兩組均取得了不同程度的臨床效果，且B組治療后肺功能、運動能力、生活質量、血氣及炎癥指標改善等情況均優于A組相應指標，急性發作率也低于A組，提示B組方法效果更佳。在不良反應方面，盡管B組聯合用藥，但并未增加不良反應的發生率，提示B組方法也具有較高的安全性，這與類似的文獻［17-20］研究結果基本是一致的。崔永慧等［20］觀察了42例COPD患者聯合吸入噻托溴銨及舒利迭，結果顯示聯合吸入噻托溴銨及舒利迭能改善穩定期重至極重度COPD患者肺過度充氣的狀態，提高了患者的運動耐量，進而提高了其相關的生活質量，聯合用藥效果優于單獨吸入舒利迭治療。由于本研究僅為短期療效觀察，部分結果可能存在一定的局限性，如不良反應的發生率可能有待延長隨訪時間加以探討。

綜上所述，噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松吸入治療穩定期重度COPD具有較好的干預效果，改善了患者的肺功能、生化和炎癥等指標，提高了運動耐量和生活質量，降低了急性發作的頻次，且具有較高的安全性，優于單一用藥的效果，對穩定期重度COPD的干預治療具有一定的指導和借鑒意義。

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Curative Effect on Treatment of Severe COPD Patients in Stable Phase by Inhalation of Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol

/Fluticasone Propionate/LIU Hui-juan.

Medical Innovation of China，2016，13（19）：052-056

Objective：To explore the curative effect on treatment of severe COPD patients in stable phaseby inhalation of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate.Method：Severe COPD patients in stable phase were selected， and were randomly divided into group A of 67 cases and group B of 71 cases.Based on health education，patients in group A were treated by Salmeterol/Fluticasone Propionate，and patients in group B were treated by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate.Two groups’ lung function，6MWT，SGRQ scores，blood gas and serum CRP levels were compared before and after treatment，curative effects of two groups were evaluated，COPD exacerbations and adverse reactions of two groups were recorded.Result：after 12 weeks treatment，two groups’ FEV1，FVC，FEV1%，6MWT，PaO2levels were all increased，while SGRQ scores，PaCO2and serum CRP levels were all decreased， combined with before treatment，the differences were statistically significant（t=3.76～7.09， P＜0.05 or P＜0.01）.The FEV1，FVC，FEV1%，6MWT and PaO2levels of group B were all higher than that in group A，SGRQ scores，PaCO2and serum CRP levels of group B were all lower than that in group A，the differences were statistically significant（t=3.67～5.00，P＜0.05）.Total effective rate in group A and B were respectively 77.61% and 92.96%，the difference was statistically significant（ 字2=6.55，P＜0.05）.COPD exacerbation rates in group A and B were respectively 14.93% and 4.23%，the difference was statistically significant（ 字2=4.63，P＜0.05）.Except for 1 case sinus tachycardia and 1 case thirst，there was no other significant adverse reactions.Conclusion：It has good intervention effect on treatment of severe COPD patients in stable phase by inhalation of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/ Fluticasone Propionate，improves lung function，biochemical and inflammation and other indicators，also improves exercise tolerance and quality of life，reduces exacerbations frequency，and has high safety，it is better than single drug's effect.So it has a certain guidance and reference on intervention of severe COPD patients in stable phase.

Chronic obstructive pulmonary disease； Stable phase； Tiotropium Bromide； Seretide

①魯中礦業有限公司醫院 山東 萊蕪 271113

劉會娟

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.19.015

2016-05-10） （本文編輯：周亞杰）