中藥固體制劑干燥問題分析

鄧劍壕，許佳楠，周澤琴，蔡延渠，朱盛山

（廣東藥科大學中藥開發研究所，廣東廣州　510006）

中藥固體制劑干燥問題分析

鄧劍壕，許佳楠，周澤琴，蔡延渠，朱盛山

（廣東藥科大學中藥開發研究所，廣東廣州510006）

查閱《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2015年版和中藥固體制劑干燥的相關文獻，比較不同的干燥技術采用物料和干燥設備的不同，舉例介紹干燥技術不同所帶來的中藥固體制劑含量不均勻性、藥物指標成分不同和溶散超限等問題，分析干燥過程水溶性成分遷移、干燥溫度過高、干燥時間過長、干燥技術問題所帶來的溶散超限，闡述中藥固體制劑與化學藥固體制劑干燥對制劑品質影響的不同。認為《中國藥典》2015年版一部中幾乎全部中藥固體制劑的工藝流程項下只描述為“干燥”，中藥固體制劑生產干燥無明確的技術參數，這將影響中藥固體制劑的品質。中藥固體制劑生產中的干燥問題及其帶來的有效性等問題亟需引起重視。

固體制劑；干燥；均勻性；指標成分；溶散時限

常用的固體劑型有顆粒劑、片劑、散劑、丸劑、膠囊劑等，在《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）2015年版一部藥物制劑中約占70%。《中國藥典》2015年版一部中幾乎全部中藥固體制劑的干燥工藝只描述為“干燥”，如一清顆粒制法中“……浸膏粉合并，加入適量蔗糖與糊精，混勻，制成顆粒，干燥……”，二十五味珍珠丸制法中“……粉末混勻，用水泛丸，干燥……”［1］等，在生產中普遍存在生產中藥固體制劑時選用不同的干燥技術和干燥參數，造成了中藥固體制劑間質量存在較大差異［2-13］，不能保證中藥固體制劑的有效性。以下分析干燥技術的不同及其所帶來的中藥固體制劑品質問題。

1　干燥技術比較

目前應用于中藥固體制劑的干燥方法較多，有烘干法、微波干燥法、帶式干燥法、紅外干燥法、沸騰干燥法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等，與之對應的干燥設備種類繁多。不同物料對應的干燥設備如表1所示。

由表1可知，在生產中，液體物料干燥技術有紅外等烘箱干燥、噴霧干燥、帶式干燥等，固體物料干燥技術有微波烘箱干燥、沸騰干燥、隧道式干燥等［14-17］。可用的干燥技術有多種，生產中選用不同的干燥技術，可致藥物成分含量差異較大。賈存義［2］使用常壓烘干技術和減壓烘干技術干燥丹參浸膏，丹參酮ⅡA含量分別為2.13 mg·g-1和6.80 mg·g-1，相差4.67 mg·g-1；侯艷東［3］使用微波干燥技術和常壓烘干技術干燥補腎填精丸，淫羊藿苷含量分別為0.9 mg·g-1和1.4 mg·g-1，相差0.5 mg·g-1；黃嗣航等［4］采用噴霧干燥技術和常壓烘干技術干燥金剛藤浸膏，薯蕷皂苷含量分別為0.086 9 mg·g-1和0.058 8 mg·g-1，相差0.028 1 mg·g-1。

表1　中藥固體制劑各干燥方法不同物料對應的干燥設備

2　干燥技術不同帶來的中藥固體制劑品質問題

2.1含量不均勻性蔣東旭等［5］用減壓干燥箱（DZF-6210型）干燥同一批婦炎康片，測定芍藥苷含量，最大相差0.274 mg·g-1；用微波減壓干燥機（HWZ-5B型）干燥同一批婦炎康片，測定苦參堿含量，最大相差0.124 mg·g-1。羅云等［6］用常壓烘箱（SFG-02.500型）干燥同一批板藍根浸膏，測定水楊酸含量最大相差0.038 mg·g-1；用減壓烘箱（ZK-82B型）干燥同一批板藍根浸膏，測定水楊酸含量最大相差0.036 mg·g-1。同一批中藥固體制劑采用同一干燥設備同一干燥條件干燥，其指標成分含量有差距，可能因固定式干燥技術不穩定所致。

2.2指標成分含量不同蘇紅寧等［7］用減壓帶式干燥機在70℃和50℃干燥連花清瘟浸膏，綠原酸含量相差1.10 mg·g-1；王強等［8］用常壓烘箱60℃和80℃干燥大黃浸膏，結合蒽醌含量相差0.21%；用減壓烘箱70℃和100℃干燥大黃浸膏，結合蒽醌含量相差0.18%；吳詩惠等［9］用減壓烘箱60℃和100℃干燥丹參浸膏，丹酚酸B含量相差1.09%。中藥固體制劑干燥溫度不同，指標成分含量不同。

劉澤峰［10］使用微波減壓干燥機（KMZ-2015型）干燥痔炎消浸膏，干燥時間為60 min和80 min，枸櫞酸轉移率分別為98.0%和91.5%，相差6.5%；肖晏嬰等［11］使用微波減壓干燥機（HWZ-20B型）干燥前列安丸，干燥時間為40 min和50 min，丹酚酸B含量分別為6.34 mg·g-1和8.67 mg·g-1，相差2.33 mg·g-1。中藥固體制劑干燥時間不同，指標成分含量不同。

2.3溶散時限不同劉文偉等［12］研究表明，使用減壓干燥箱和烘箱干燥小活絡丸溶散時限分別為92.0 min和110.6 min，使用減壓凍干機僅為8.9 min，最大相差101.7 min；使用烘箱和減壓干燥箱干燥六味地黃丸溶散時限分別為43.2 min和41.5 min，使用減壓凍干機（MZDG50-200型）為8.0 min，最大相差約35.2 min。同樣的情況如表2所示。

表2　不同干燥設備對溶散時限的影響比較

表2中李慧等［13］用烘箱和多層隧道微波干燥機干燥逍遙丸，溶散時限分別相差18.0 min；用烘箱和多層隧道微波干燥機干燥金芪降糖丸，溶散時限相差7.6 min。中藥固體制劑溶散時限不同，可能與其干燥時間、干燥溫度和干燥技術有關。

3　討論

綜上所述，干燥技術問題可直接影響中藥固體制劑品質和療效。

3.1含量不均勻性成分遷移是影響制劑含量均勻度的重要因素，如干燥同一批的板藍根浸膏，水楊酸含量最大相差0.038 mg·g-1［6］。在烘干和減壓干燥等技術的干燥過程中，顆粒等固體物料與干熱空氣接觸時，水分在其表面氣化，使其下部與表面產生濕度差，水溶性藥物成分隨著水分的蒸發向表層擴散并繼續在表層氣化，下層水分繼續向表層擴散，水溶性成分“遷移”到表層［18-19］。《中國藥典》2015年版一部中藥固體制劑中，以水為溶劑提取的占81.75%。中藥固體制劑大部分使用水提醇沉法進行提取精制，使其大多含有水溶性藥物成分。生產中藥固體制劑時常使用烘箱干燥，水溶性成分容易遷移，而采用流化態干燥技術就可以避免水溶性成分遷移問題［20-21］。

3.2指標成分破壞干燥溫度過高和干燥時間過長等因素易使藥物成分受到破壞。藥物成分受熱破壞與溫度存在以下關系：lgK=-E/2.303R*1/T+lgA［22］。A表示頻率因子，E表示活化能，R表示氣體常數，K表示反應速度常數，即藥物成分受熱轉化常數，T表示溫度。

由方程可知，隨著溫度的升高，藥物成分受到破壞的程度增大。常見的熱敏性藥物成分有生物堿、苷類、醌類、黃酮類、皂苷類、萜類等，如鉤藤堿、異鉤藤堿［23］、紅花黃色素［24］、大黃素［25］、芍藥苷［26］、穿心蓮內酯類成分［27］、人參皂苷［28］等。實驗考察不同溫度干燥連花清瘟浸膏，綠原酸含量相差1.10 mg·g-1［7］。

藥物成分受熱破壞與時間的關系如下：r= -dc/dt=kc［29］。r表示反應速率，c表示藥物的濃度，t表示時間，k表示反應速度常數，即藥物成分受熱轉化常數。

上式說明藥物成分受熱時間越長，其受到破壞的程度也越大。實驗考察不同干燥時間干燥痔炎消浸膏，枸櫞酸轉移率相差6.5%［5］。干燥時間和干燥溫度需根據藥物成分的性質，并結合干燥方法進行優選，才能保證制劑的品質和療效。

3.3溶散問題在丸劑的生產中，濕丸在迅速干燥過程中，丸子表面水分會迅速蒸發，形成一層致密的硬殼。這層致密的硬殼不利于水的滲入，而使溶散時限延長，致溶散時限不合格［30］。濕丸干燥應梯度升溫，避免形成硬殼。

3.4化學藥固體制劑與中藥固體制劑干燥化學藥固體制劑與中藥固體制劑不一樣。化學藥固體制劑所含成分明確，具有完善的含量均勻度和含量測定評價、控制方法［31-32］，《美國藥典》38版、《日本藥局方》2015年版、《英國藥典》2015年版等國外藥典和《中國藥典》2015年版二部固體制劑的干燥技術只描述為“干燥”，即可很好地保證固體制劑含量的一致性。中藥固體制劑處方是由多種不同的中藥配伍而成，單一中藥藥物成分已較復雜，多種中藥藥物成分相互配伍可能發生未知的氧化、水解等反應［33-36］，使中藥固體制劑藥物成分更為復雜。《中國藥典》2015年版一部對中藥固體制劑含量均勻度未作規定。

上述分析說明中藥固體制劑如果不明確規定干燥技術，會影響其藥物成分含量均勻度、含量、溶散時限和穩定性，而化學藥固體制劑無明確規定干燥技術對其品質和藥效影響不大。建議《中國藥典》明確規定中藥固體制劑的干燥技術，以保證其質量。

由此可見，《中國藥典》2015年版一部并無對中藥固體制劑干燥技術和技術參數進行明確規定，生產中不同單位使用的干燥技術和技術參數不同，帶來中藥固體制劑含量不均勻、指標成分破壞和溶散問題，影響其品質。中藥固體制劑生產亟須有明確的干燥技術和技術參數。

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【責任編輯：賀小英】

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1007-3213（2016）05-0746-03

10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．05．030

2016-03-11

鄧劍壕（1991-），男，在讀碩士研究生；E-mail:dengjh199111@163.com

朱盛山（1957-），男，博士研究生導師，教授；E-mail:zhush3@126.com