人參化學成分的藥物代謝動力學研究△

楊秀偉

(北京大學 天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京大學 藥學院 天然藥物學系，北京 100191)

人參化學成分的藥物代謝動力學研究△

楊秀偉*

(北京大學 天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京大學 藥學院 天然藥物學系，北京100191)

人參廣泛的治療和保健作用已有許多研究，其主要有效成分人參皂苷調節多種生理活動。生物和環境因素可能影響人參皂苷的功效。人參皂苷的藥代動力學和代謝研究結果證明：①人參皂苷在胃腸道的吸收性隨分子結構中糖基化程度不同而不同；②在人源腸Caco-2細胞單層模型，多糖基化原形人參皂苷的膜滲透性差是限制其口服吸收不良的主要原因；③人參皂苷在被吸收進入循環系統之前，主要被代謝為相應的次皂苷和/或皂苷元；④某些人參皂苷在腸道內由腸內細菌所致生物轉化產生的生物活性中間體和/或終末產物，能夠反映它們的生物活化作用，提示人參皂苷很可能是前藥；⑤原形人參皂苷及其脫糖基代謝產物從體內清除。本文概述了人參皂苷生物轉化和/或代謝以及藥代動力學的最新研究進展，為明確人參的藥效物質基礎提供了循證科學依據。

人參；人參皂苷；藥物代謝動力學

傳統中藥人參PanaxginsengC.A.Meyer系馳名中外的大補要藥，除“獨參湯”、人參皂苷-Rg3(商品名如“參百益Ginsenbesty”)外，以根和根莖、莖葉、果實等為原料的中成藥或保健品均有問世，用于各種目的的應用。由于人參含有多樣性的化學成分[1-3]，決定了其具有多樣性的生物學活性和藥理學作用[4]，后者又與人參化學成分的藥物代謝動力學(pharmacokinetics，簡稱為藥動學；PK)，即其體內過程，包括吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(excretion)、毒性(toxicity)(簡稱為ADMET)等密切相關，研究人參化學成分的ADMET性質成為現代科學“循證”人參價值的策略之一，其能夠在分子水平上提供人參生物學活性和藥理學作用的信息。伴隨人參化學成分研究的不斷深入及其動物、人體內人參化學分子及生物轉化和/或代謝產物分析技術的不斷進步，人參PK研究取得了許多進展，及時總結這些成果或信息，有利于人參研究的集約化健康發展。本文不但總結直接來源于人參的化學成分的PK，而且包括那些來源于三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen和西洋參PanaxquinquefoliumL.、且在人參中含有的化學物質的PK。

1 腸內生物轉化

人參皂苷(G)-Rb1是人參皂苷中的主要成分之一，亦是20(S)-原人參二醇[20(S)-protopanaxadiol；20(S)-PPD]型皂苷的典型代表，因此，不但研究的比較早，而且研究的比較深入。給無菌大鼠(germfree rat)灌胃G-Rb1[5]，在腸道和盲腸中檢測不到人參皂苷化合物K(G-CK)。給藥后7h，G-Rb1在腸道和糞便中的累積回收率為90%以上；給藥后15h的累積回收率為70%以上；給小鼠和普通大鼠灌胃G-Rb1或人口服G-Rb1，血漿中檢測不到G-Rb1。但是，如果給無菌大鼠在腸道內定植真桿菌(Eubacterium)sp.A-44獲得悉生大鼠(gnotobiotic rat)再灌胃給予G-Rb1，給藥后7h在腸道和累積糞便中可檢測到大量的G-Rb1和G-CK；給藥后15h僅檢出相當量的轉化產物G-CK和少量的轉化產物G-Rd，而無原形G-Rb1。同時，在悉生大鼠血漿中可檢測到G-CK。此證明腸內細菌具有轉化G-Rb1的能力。將大鼠分為林可霉素(lincomycin)按4.8、0.12g·kg-1兩個劑量處理組和無處理對照組[6]，取處理組大鼠0、6、12、24、48h的糞便懸浮液與G-Rb1共溫孵培養，在0.12g·kg-1劑量處理組檢測到G-Rd和G-F2，但在4.8g·kg-1劑量處理組僅檢測到G-Rd，提示林可霉素改變了大鼠腸內菌叢構成，對G-Rb1的轉化程度不同。將G-Rb1與青年人的新鮮糞便共溫孵培養[7]，G-Rb1迅速被轉化，至培養的8h內已完全轉化，轉化產物有G-Rd、G-CK和G-F2；至24h內，G-Rd消失，可檢出20(S)-PPD；至48h后，僅能檢出G-CK和20(S)-PPD，兩者的摩爾比為1∶1，由此總結G-Rb1的轉化過程為G-Rb1→G-Rd→G-F2→G-CK→20(S)-PPD。以1～60歲年齡段的58人的糞便為腸內細菌來源進行G-Rb1的轉化研究，發現男性和女性的腸內細菌轉化產生G-CK的能力基本相同，而以30～39歲的轉化率最高。Shen等[8]分析了健康志愿受試者腸道轉化G-Rb1的途徑。將G-Rb1與腸內菌叢共溫孵培養，轉化產生G-Rd、F2、CK和絞股藍皂苷(GY)XVII、LXXV等5個轉化產物，G-Rb1→GY-XVII→GY-LXXV→G-CK轉化途徑迅速，為中間體過程，產物量少；G-Rb1經過GY-XVII→G-F2(主要產物)→GY-LXXV(微量產物)過程產生G-CK，G-Rd和GY途徑存在年齡、性別上的個體差異。G-Rb1表現為在強酸條件下不穩定，在模擬胃液條件下迅速轉化為G-F2、Rg3、Rh2和CK，但沒有產生GY-XVII和LXXV，提示G-Rb1轉化為GY-XVII和LXXV有賴于消化道細菌介導的酶促反應。文獻[5-6]報道了β-D-葡萄糖苷酶在腸內菌轉化G-Rb1上的作用。Bae等[9]報道真桿菌(Eubacteriumsp.)、鏈球菌(Streptococcussp.)和雙歧桿菌(Bifidobacteriumsp.)水解龍膽二糖(gentiobiose)的能力比水解槐糖(sophorose)的能力強，經過G-Rd中間體轉化G-Rb1為G-CK；梭桿菌(Fusobacterium)K-60水解槐糖的能力比水解龍膽二糖的能力強，經過GY-XVII中間體轉化G-Rb1為G-CK。將G-Rb1與大鼠盲腸內容物共溫孵培養[10]，至培養的0.5h可檢測到轉化產物GY-XVII，G-Rd、F2和CK，主要轉化產物為G-Rd，至培養6h的主要轉化產物為G-CK；在大鼠大腸，亦能檢測到這4個轉化產物。Akao等篩選了29種人腸內細菌對G-Rb1的轉化，其中僅有真桿菌sp.A-44有轉化G-Rb1的能力，G-Rd和CK的產率分別為16.8%和70.3%；亦有報道口腔普菌(Prevotellaoris)是轉化G-Rb1的腸內活性菌之一[11-12]。G-Rb1的腸內菌生物轉化途徑如圖1。

將G-Rb2與大鼠盲腸內容物一起溫孵培養，亦可檢測到轉化產物G-Rd、F2和CK等，至共溫孵培養6h的主要轉化產物為G-CK[10]。真桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌經過G-Rd中間體轉化G-Rb2為G-CK[9]。G-Rb1與G-Rb2在大鼠腸內容物中亦可轉化產生少量的C-25過氧化物[10]。

人腸內細菌可轉化G-Rc為20-O-[α-L-呋喃阿拉伯糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基]-20(S)-原人參二醇和G-CK[13]。Bae等報道[14]，人腸內細菌可轉化G-Rc產生G-Rd、F2、CK、Mb、Mc和20(S)-PPD，所有受試人糞便菌叢皆能轉化G-Rc為G-CK和20(S)-PPD，后者為主要轉化產物。人糞便中的擬桿菌(Bacteroidessp.)、真桿菌和雙歧桿菌轉化能力較強，雙歧桿菌K-103和真桿菌A-44經過G-Rd中間過程轉化G-Rc為G-CK；擬桿菌HJ-15和雙歧桿菌K-506經過G-Mb中間過程轉化G-Rc為G-CK。

人腸內細菌口腔普菌可將G-Rd轉化為3個產物，其中之一為G-CK[11-12]。從上述G-Rb1和Rb2的腸內菌轉化產物中間體G-Rd亦可繼續轉化為相應的轉化產物。

人腸內菌叢可將20(S)-G-Rg3轉化為20(S)-G-Rh2[15-16]和20(S)-PPD[16]，主要轉化產物為20(S)-G-Rh2[16]。20(S)-G-Rg3迅速轉化為20(S)-G-Rh2和20(S)-PPD，其轉化速率是20(R)-G-Rg3轉化為20(R)-G-Rh2和20(R)-PPD的19倍。從腸內菌叢中分離出的擬桿菌、真桿菌和雙歧桿菌經過G-Rh2中間體轉化G-Rg3為PPD，但梭桿菌僅能將G-Rg3轉化為G-Rh2。生曬參和水參中不含G-Rg3，原人參二醇型皂苷轉化為G-Rg3，在較大程度上依賴于環境條件。在60℃酸性條件下，原人參二醇型皂苷轉化為G-Rg3和Δ20-G-Rg3；在中性條件下，G-Rb1、Rb2、Rc不能轉化為這些產物；在酸性條件下的轉化隨著溫孵時間和溫度的增加而增加，最適轉化溫度為60℃、溫孵5h。人腸內菌叢可轉化G-Rg3和Δ20-G-Rg3為G-Rh2和Δ20-G-Rh2，其中的擬桿菌、雙歧桿菌和梭桿菌轉化G-Rg3為G-Rh2的能力較強[17]。

G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg3皆為原人參二醇型皂苷，其在腸內的轉化程度依賴于酶的有無和活力[6]。因此，有研究者[18]對轉化酶進行了篩選，以期獲得高產率的轉化產物。從米曲霉(Aspergillusoryzae)獲得的粗乳糖酶(lactase)、β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)、從綠色木霉(Trichodermaviride)獲得的纖維素酶(cellulase)等能分別水解原人參二醇型皂苷高產G-F2、CK和Rd；從青霉(Penicilliumsp.)獲得的乳糖酶能水解原人參二醇型皂苷產生主要產物G-Rd和G-Rg3、CK。

從已有的研究結果，判斷腸內細菌所致上述原人參二醇型皂苷的轉化是一個對原形化合物的“激活”過程，如對腫瘤細胞的細胞毒活性，G-CK>20(S)-G-Rh2≥20(S)-G-Rg3>G-Rb1>Rb2[15]；對腫瘤L1210、P388、A549、Me180細胞株的細胞毒活性，20(S)-PPD>20(S)-G-Rh2>20(S)-G-Rg3>G-Rb1，在同樣的條件下，20(R)-PPD、20(R)-G-Rh2、20(R)-G-Rg3和G-Rb1沒有顯示出細胞毒活性；對大鼠胃H+/K+ATPase活性，20(S)-G-Rh2和20(S)-G-Rg3都顯示出抑制作用，而原形化合物G-Rb1沒有顯示出抑制作用[16]；對于幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)生長，無論是20(R)-PPD還是20(S)-PPD都顯示出生長抑制活性[16-17]。G-Rc的轉化產物G-CK、Mc和20(S)-PPD對腫瘤L1210和P388細胞株皆有明顯的細胞毒活性，G-CK和Mc還有抗過敏和抗炎活性，原形化合物G-Rc沒有顯示活性[14]。G-Rh2亦顯示出抗過敏活性[19]。

G-Re是人參皂苷中的主要成分之一，亦是20(S)-原人參三醇[20(S)-protopanaxatriol；20(S)-PPT]型皂苷的典型代表，不但研究的比較早，而且研究的比較深入。人腸內細菌可轉化G-Re產生G-Rg1、Rg2、Rh1、F1和20(S)-PPT[20]。將G-Re與人腸內菌叢溫孵培養3h，仍以原形狀態存在；至培養6、9、12h，出現轉化產物G-Rg1；至培養24h，G-Re和G-Rg1消失佚盡，僅能檢出轉化產物20(S)-PPT[13]。當將G-Re與從人腸內細菌叢中分離得到的一株菌株口腔普菌共溫孵培養時，產生3個轉化產物，推測其中的2個轉化產物是G-Re的氧化轉化產物。轉化產物中未發現20(S)-PPT，但可檢出G-Rg1[11]。此外，人腸內細菌叢中的雙歧桿菌K-103轉化G-Re為G-Rg1；雙歧桿菌K-525和擬桿菌HJ15轉化G-Re為G-Rg1和Rh1；擬桿菌JY6轉化G-Re為G-Rg1、Rh1、F1和20(S)-PPT；梭桿菌K-60轉化G-Re為G-Rg1、Rh1和F1[20]。雙歧桿菌Int57和SJ32經過G-Rg2中間體將G-Re轉化為G-Rh1；黑曲霉(Aspergillusniger)經過G-Rg1中間體將G-Re轉化為G-Rh1；宇佐美曲霉(Aspergillususamii)轉化G-Re為G-Rg2[21]。

人腸內細菌轉化G-Rg1較難，轉化反應發生的時間較長，可將其轉化為G-Rh1、G-F1和20(S)-PPT。將G-Rg1與人腸內細菌溫孵培養，至培養的24h以后原形化合物顯著減少，至培養的48h完全消失，但24h后出現轉化產物G-Rh1，至培養的48h達最大，以后緩慢下降。至培養的48h，20(S)-PPT開始出現并逐漸增加。大約有20%的G-Rg1轉化為20(S)-PPT。另有研究證明，當將G-Rg1與人腸內細菌溫孵培養3h，即有少量的G-Rh1和20(S)-PPT產生，絕大部分的G-Rg1沒有被轉化；溫孵培養6h，已檢測不出原形化合物和G-Rg1，有少量的G-F1，絕大部分是20(S)-PPT；而在12、24h，僅能檢出20(S)-PPT[7，11，13，22]。腸內菌中的口腔普菌不能水解G-Rg1[12]。這些轉化上的差異是由于不同來源的人腸內細菌組成不同造成的還是由于代謝條件不同造成的，有待深入研究，闡明其緣由是十分有意義的。如果是腸內細菌組成不同，以轉化結果為先導，可能尋找到轉化活性特異或轉化活性更高的人腸內細菌。

將20(S)-G-Rg2與大鼠胃液溫孵，可檢出轉化產物20(S)-G-Rh1、20(S)-PPT和24H-25-羥基-20(S)-G-Rg2。將它們再與大鼠腸液溫孵培養，每個又可產生兩個轉化產物[23]。20(S)-G-Rh1在人腸內菌叢溫孵培養體系中可轉化為20(S)-PPT[20]。

絕大部分的人參皂苷的生物轉化研究主要圍繞單體化合物進行，Wang等[24]報道了紅參提取物的人腸內菌叢轉化，鑒定出30個轉化產物，主要是脫糖基產物，并首次發現了人參皂苷的乳酸酯轉化產物。

2 腸吸收、生物利用度

2.1人源腸Caco-2細胞單層及其他模型

人源腸Caco-2細胞單層模型，已用來評價藥物的吸收特性。G-Ra3在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的表觀滲透系數(Papp)值在10-7～10-8數量級，預測其經腸道吸收不良[25]。

G-Rb1在Caco-2模型中，攝取和轉運沒有發生飽和現象，從頂端(AP)到底端(BL)的轉運隨濃度增加而呈線性增加，提示其過膜轉運為被動擴散；轉運的Papp值為(5.90±1.02)×10-8cm·s-1(C0=1 mg·mL-1)，吸收過程不受細胞膜內P-糖蛋白(P-gp)和多藥耐藥相關蛋白(MRP)外排載體的調控，在Caco-2細胞的細胞攝取量為(0.77±0.03)μg·mg-1蛋白(C0=1 mg·mL-1)，提示其經腸道吸收較差；胃液的酸性環境、大腸菌叢產生的酶及肝臟的首過作用皆對其口服吸收產生影響，但腸道黏膜的透過性低是其口服吸收差的主要影響因素[26-27]。總皂苷中的G-Rb1與單體G-Rb1給藥相比，在Caco-2細胞模型中的吸收特性無明顯差異，提示其他成分對G-Rb1的吸收特性無明顯影響[27]。用糖尿病大鼠血清溫孵Caco-2細胞單層，可促進細胞間通透性，導致G-Rb1吸收性增加[28]。

G-Rb2在Caco-2細胞單層模型中，雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，表明其經腸道吸收較差；Papp(BL→AP)/Papp(AP→BL)為9.63，表明外排大于吸收，提示可能有外排轉運蛋白參與G-Rb2的轉運過程[29]。

G-Rb3在Caco-2細胞單層模型中，雙向轉運的Papp值在10-6數量級，表明其在腸道具有中等程度的吸收；Papp(BL→AP)/Papp(AP→BL)為1.86，表明外排大于吸收，提示可能有外排轉運蛋白參與G-Rb3的轉運過程[30]。受這兩個因素影響，G-Rb3可能表現為吸收性不良。

G-Rc和G-Rd在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良[25]。

G-Rg3在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-7～10-8數量級，預測其經腸道吸收不良[25]。G-Rg3的攝取是時間及濃度依賴性的，其被動轉運系數Kd為0.07 nmol·h-1·mg-1·port-1，最大攝取速率Vmax為3.32 nmol·h-1·mg-1·port-1，Km為16.31 μmol·L-1；在加入代謝抑制劑疊氮化鈉及2，4-二硝基苯酚時攝取速率明顯降低[31]。提示其攝取轉運可能消耗能量。

G-Rh2在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良[25]；其吸收具有時間、pH值和濃度依賴性，在4 ℃時符合一級速率方程，在37 ℃、pH 7.4時符合二級速率方程，代謝抑制劑和低溫會使其吸收速率降低，當細胞外pH 7.0時G-Rh2達到最大吸收，動力學分析表明它可能是P-gp的1個底物[32]。Gu等[33]探討了G-Rh2吸收不良的原因。Caco-2細胞單層模型中，在4 ℃，G-Rh2在1～50 μmol·L-1的吸收轉運是線性的，但在37 ℃、濃度超過10 μmol·L-1出現飽和現象；在37 ℃、濃度為10 μmol·L-1時，前60 min的吸收轉運是線性的；240 min，20(S)-G-Rh2和20(R)-G-Rh2分別為2 173.70和979.38 ng·min·μg-1；轉運的Papp值在10-7～10-8數量級，外流率在1.5以上。在腸灌流模型，至灌注的3 h，20(S)-G-Rh2和20(R)-G-Rh2的吸收分數分別為15.7%和9.1%。載體轉運是G-Rh2的主要吸收機制，它是ABC轉運體(ATP Binding cassettee transporters)的基質。ABC轉運體介導的外流和難過膜性，是G-Rh2吸收不良的主要原因。在立體異構體上，20(R)-G-Rh2的吸收性低于20(S)-G-Rh2差向異構體[33]。顧軼等[34]研究了20(R)-G-Rh2的大鼠腸吸收動力學，給藥后的十二指腸、空腸、回腸和結腸腸袢的曲線下面積(AUC)0→6h分別為(207±88)、(301±49)、(157±93)、(172±68)ng·mL-1·h-1，吸收速率常數Ka分別為(3.9±0.4)、(1.6±0.4)、(1.9±0.8)、(1.1±0.9)·h-1，達峰時間tmax分別為(0.44±0.13)、(1.75±0.50)、(1.13±0.63)和(2.00±1.41)h，達峰濃度分別為(82±17)、(110±11)、(36±8)和(43±7)ng·mL-1，說明20(R)-G-Rh2腸道吸收困難，十二指腸和空腸是它吸收的主要部位。

G-F2在Caco-2細胞單層模型，從AP→BL轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良；從BL→AP轉運的Papp值在10-5～10-6數量級[25]。

以上是原人參二醇型皂苷的吸收研究，某些該類型皂苷在腸內轉化為G-CK和PPD。G-CK和PPD在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-5～10-6數量級，預測其經腸道吸收良好[25]，G-CK的吸收轉運呈線性濃度依賴性，其機制為被動擴散[35]。值得注意的是如G-Rb1、Rb2本身對P-gp無抑制作用，但其腸內菌轉化產物G-CK[36-37]和PPD[36]是P-gp的抑制劑，與P-gp基質藥物聯合口服用藥可能存在藥物相互作用的風險，需慎重。另一方面，與P-gp抑制劑合用，能增加人參皂苷的吸收。如在L-MDR1細胞模型，G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg3的外流率大于3.5，與P-gp抑制劑五味子木脂素合用，能明顯降低它們的外流率和提高它們的攝取率[38]。

G-Re是人參中原人參三醇型皂苷的代表性成分之一，在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良[25]。

G-Rf和20-葡萄糖基-G-Rf在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-7～10-8數量級，預測其經腸道吸收不良，但G-Rf要好于20-葡萄糖基-G-Rf[25]。

G-Rg1、G-Rg2和三七皂苷R1(NG-R1)在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良[25]。另有報道[27]，G-Rg1在胃液酸性環境下易被破壞，在近中性環境內基本保持穩定，大腸內容物中易降解，在小腸內容物中相對穩定。在Caco-2細胞單層的攝取受溫度的影響，但pH的變化及環孢菌素A的加入對其攝取均無顯著性影響；攝取和轉運沒有發生飽和現象，從AP到BL的轉運隨濃度增加而呈線性增加，提示其過膜轉運為被動擴散；轉運的Papp值為(2.59±0.17)×10-7cm·s-1(C0=1 mg·mL-1)，吸收過程不受細胞膜內P-gp和MRP外排載體的調控，在Caco-2細胞的細胞攝取量為(1.07±0.16)μg·mg-1蛋白(C0=1 mg·mL-1)，提示其經腸道吸收較差；胃液的酸性環境、大腸菌叢產生的酶及肝臟的首過作用皆對其口服吸收產生影響，但腸道黏膜的透過性低是其口服吸收差的主要影響因素。總皂苷中的G-Rg1與單體G-Rg1給藥相比，在Caco-2細胞模型中的吸收特性無明顯差異，提示總皂苷中的其他成分對G-Rg1的吸收特性無明顯影響。李昊等[39]應用不同腸段的腸管外翻囊模型亦研究了P-gp抑制劑對G-Rg1的吸收影響，發現在回腸和空腸中G-Rg1的吸收良好，且無明顯差異，P-gp抑制劑維拉帕米對G-Rg1的吸收沒有顯著影響，提示G-Rg1可能不是P-gp的底物。

G-Rh1在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良[25]。G-F1在Caco-2細胞單層模型，從AP→BL轉運的Papp值在10-6～10-7數量級，預測其經腸道吸收中等或不良；從BL→AP轉運的Papp值在10-5～10-6數量級[25]。

原人參三醇型皂苷的體內生物轉化產物PPT在Caco-2細胞單層模型雙向轉運的Papp值在10-5～10-6數量級，預測其經腸道吸收良好[25]。

值得注意的是，某些原人參三醇型皂苷如G-Re本身對P-gp無抑制作用，但其腸內菌轉化產物PPT是P-gp的抑制劑，與P-gp基質藥物聯合口服用藥可能存在藥物相互作用的風險，需慎重[36]。另一方面，與P-gp抑制劑合用，能增加人參皂苷的吸收。如在L-MDR1細胞模型，與P-gp抑制劑五味子木脂素合用，能明顯提高G-Rg2的攝取率[38]。

2.2在體實驗

將G-Rb1給大鼠灌胃、十二指腸和門靜脈注射相對于尾靜脈注射的絕對生物利用度分別為0.64%、2.46%、59.49%，與胃和肝消除相比，存在明顯的腸首過作用[26]。給糖尿病大鼠和正常大鼠及高脂飼喂大鼠灌胃G-Rb1，生物利用度分別為2.25%、0.90%和0.78%，此可能與G-Rb1能促進糖尿病大鼠腸細胞間通透性有關[27]。按200mg·kg-1劑量灌胃給予大鼠G-Rb1，給藥后7h或15h，在無菌大鼠血漿中既檢測不到G-CK，亦檢測不到其他的代謝產物，給予的G-Rb1大部分從腸道和累積糞便，特別是從盲腸中回收，證明其吸收性差；在無菌大鼠腸道定植真桿菌sp.A-44獲得的單菌悉生大鼠，在血漿中可檢測到相當量的G-CK，亦發現在盲腸和累積糞便中，給藥后7h，在盲腸內容物中僅檢測到少量的原形化合物G-Rb1。說明盡管G-Rb1腸道吸收性差，但它的腸內菌轉化產物G-CK在腸道較下部分被吸收[5]。按5、10、20mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-CK，24h內在全部胃腸道中的原形G-CK回收率分別為54.3%、81.7%、77.5%，絕對生物利用度分別為1.8%、4.3%、35.0%，與低劑量相比，20mg·kg-1時的單位劑量AUC增加，絕對口服生物利用度也增加了[35]。但如果將G-CK在肝內形成的脂肪酸酯化物(G-CK-EM1)[40]計算在內，其生物利用度還要高。按每小鼠2mg的劑量灌胃G-Rb1后24h，在血清中未檢測到原形化合物；給藥后8h，血清中G-CK-M1達峰值(8.5±0.4)μg·mL-1，而直接給予G-CK-M1后2h，血清中G-CK-M1達峰值(10.3±1.0)μg·mL-1[40]。志愿受試者口服人參粉12g，服用后2h在血漿中即可檢測到G-CK，其最高吸收發生在給藥后9～14h，某些受試者甚至在給藥后24h在血漿中仍可檢測到G-CK[41]。

志愿受試者口服人參提取物或給大鼠灌胃人參總皂苷，在血漿中可檢測到代謝產物G-CK、3-O-二去葡萄糖基G-Rb2(3-O-dideglucosylginsenoside Rb2)、G-C-Mc(ginsenoside C-Mc)和20(S)-PPT[13]，提示某些人參皂苷以代謝產物的形式吸收入血。

給大鼠灌胃三七提取物，G-Rb1的生物利用度為4.35%[42]；灌胃三七總皂苷，G-Rb1的生物利用度為1.18%[43]。G-Rd在犬的口服生物利用度為0.26%[44]；給大鼠灌胃三七總皂苷，G-Rd的絕對生物利用度為2.36%[43]。G-Rg3在大鼠的口服生物利用度為2.63%[45]。G-Rh2在大鼠和犬的口服生物利用度分別為5%和16%[46]。G-Re在小鼠的口服絕對生物利用度為0.19～0.28%；在相對于純G-Re等劑量給藥，人參漿果提取物中的G-Re在小鼠的口服絕對生物利用度為0.33～0.75%[47]，提示人參漿果提取物中的其他成分有促進G-Re吸收的作用。給大鼠灌胃三七總皂苷，G-Re的絕對生物利用度為7.06%[43]。

G-Rg1在大鼠的口服生物利用度為1.33%[48]。給大鼠灌胃三七提取物，G-Rg1的生物利用度為18.40%[42]；灌胃三七總皂苷，G-Rg1的絕對生物利用度為6.06%[43]。

按10mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Rg2，在血漿中檢測不到原形化合物[49]。G-Rh1在大鼠的口服絕對生物利用度為(1.01±0.03)%[50]，生物利用度較低。給大鼠灌胃三七總皂苷，NG-R1的絕對生物利用度為9.29%[43]。

將三七總皂苷給大鼠灌胃、十二指腸和門靜脈注射相對于尾靜脈注射的絕對生物利用度分別為3.29%、6.60%、50.56%，與胃和肝消除相比，存在明顯的腸首過作用[27]。

20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇[20(R)-dammarane-3β，12β，20，25-tetrol]在大鼠的絕對生物利用度為(64.8±14.3)%[51]。

PPD型人參皂苷(G-Ra3、Rb1、Rd、Rg3、Rh2)和PPT型人參皂苷(G-Rg1、Re、Rh1和NG-R1)的口服生物利用度一般小于5%，PPT型人參皂苷有稍好的生物利用度可能是因為其降解比PPD型人參皂苷慢[52]。

中藥配伍應用可提高人參皂苷的生物利用度，如“生脈散”中的五味子木脂素能提高人參皂苷(如G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg2、Rg3等)的體內暴露量[38]。

傳統上認為人參皂苷的吸收性差，生物利用度低。但如果考慮到人參皂苷的腸內細菌所致生物轉化產物的吸收，如生物活性物質G-CK的吸收，則人參皂苷的吸收并非很差，則會得到不同的結論。

3 分布

有關人參皂苷體內分布的研究相對較少。在大鼠或小鼠，按20、50、150mg·kg-1劑量血管內給予G-Rd，小鼠在給藥后0.5～72h，大鼠在給藥后0.5～48h，在心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、睪丸、子宮、腦、肌肉和脂肪組織等均可檢測到G-Rd，其中以肺中分布量最高[53]。

給小鼠靜脈注射G-CK后15min，在肝臟和小腸上部分布大量的G-CK，肺和膀胱較少，腎臟很難檢測到，說明G-CK存在腸肝循環。按25mg·kg-1劑量給小鼠靜脈注射G-CK后40min，G-CK的分布仍以肝臟和小腸為最高，血液和肺及腎臟最低，占給藥劑量的50%。按25mg·kg-1劑量給小鼠一次靜脈注射G-CK，肝臟中最高G-CK濃度出現在給藥后10min，占給藥劑量的65%。口服給予G-CK，依次通過胃、小腸、盲腸和結腸，其在胃腸道的分布量與G-CK的移行密切相關；口服給藥后2h在肝臟中達最高，占給藥量的8%，然后緩慢降低，說明G-CK自小腸吸收，聚積在肝臟[54]。

BST204是一個純化的人參干燥提取物，含有高濃度的G-Rh2和Rg3差向異構體混合物[20(S)-G-Rh2、20(R)-G-Rh2、20(S)-G-Rg3、20(R)-G-Rg3]，已用于癌癥患者。按2g·kg-1劑量給大鼠灌胃BST204后120、240min，在脂肪組織、心、腎、肝、肺、肌肉、脾、胃、腸系膜、大腸和小腸皆可檢測到20(S)-G-Rh2和20(S)-G-Rg3，小腸中分布量最高，其次為胃、腸系膜、肝和大腸，在腦組織中沒有檢測到20(S)-G-Rh2，但可檢測到20(S)-G-Rg3；相同組織分布的20(S)-G-Rh2和20(S)-G-Rg3的量有所差異。可能由于20(R)-G-Rh2和20(R)-G-Rg3的吸收性差，在這些組織中皆沒有檢測到，此與血漿中的現象擬合良好[55]。

給大鼠靜脈注射20(R)-G-Rg3，其在肝中分布最高，腦中分布最低；小腸壁、胃壁、肺、腎、脾中分布較高，心、脂肪、肌肉、卵巢、睪丸中的分布較低；在大鼠體內消除較快，其在各主要組織中的分布在給藥后8h均顯著降低[56]。

給家兔眼涂抹20(S)-G-Rg3眼膏后，房水、角膜和虹膜-睫狀體中20(S)-G-Rg3濃度達到高峰的時間分別為0.42、0.16、0.19h[57]。給大鼠按1.5mg·kg-1劑量肌注20(S)-G-Rg3，在心、肝、脾、肺、腎中可以檢測到20(S)-人參皂苷Rg3存在，而在腦、胃、腸、體脂、肌肉和生殖腺中均未檢測到[58]。

按3mg·kg-1劑量給大鼠灌胃20(R)-G-Rh2后2、6h，在心、肝、脾、肺、腎、胃(不含內容物)、腸(不含內容物)、脂肪組織、卵巢皆可檢測到20(R)-G-Rh2。此與血漿中的現象擬合良好[46]。給藥后12h，除在上述所有組織外，還在腎上腺檢測到了20(R)-G-Rh2。但在腦、皮膚、肌肉和睪丸沒有檢測到20(R)-G-Rh2。

給大鼠按50mg·kg-1劑量灌胃G-Rg1后8h，肝臟中濃度達到峰值，同時在腦核(包括皮層、海馬、紋狀體)、心、脾、肺、腎、胃、小腸、肌肉、脂肪中均有分布，24h后除肝臟外，上述其他組織中仍有G-Rg1存在，提示G-Rg1能透過血腦屏障進入腦部，這也很好地解釋了其對中樞神經系統的促進學習記憶作用[59]。按100mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Rg1，給藥后150min處死動物，在肝、腎、心、肺、脾、胃、小腸、大腸、血清中皆可檢測到G-Rg1。大鼠組織或血清中G-Rg1的濃度低于10μg·g-1或10μg·mL-1；消化道中G-Rg1是給予劑量的(77.3±3.9)%。Feng等[60]按10mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射G-Rg1，給藥后5、15、30min和1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、2.0、18.0、24.0h取組織分析了G-Rg1的組織分布動力學特征，在心、肝、脾、肺、腎、腦、胰腺皆可檢測到G-Rg1，同時在這些組織檢測了G-Rg1的代謝產物G-Rh1和G-F1。除在腦中沒有檢測到G-Rh1和G-F1外，在上述組織中皆檢測到了這2個代謝產物，原形化合物G-Rg1及其代謝產物G-Rh1和G-F1在上述組織分布良好，給藥后5min，G-Rg1即可達到最高濃度，它在組織中的清除除腎外，皆比它在血中的清除快；代謝產物G-Rh1和G-F1在給藥后4～6h即可達到最高濃度。劉梅等[61]探討了G-Rg1經PEG修飾后在小鼠的組織靶向分布。分別給予小鼠尾靜脈注射G-Rg1和PEG G-Rg1，于不同時間點取血并取各組織臟器，采用UPLC對樣品中指標性成分G-Rg1進行含量測定，計算G-Rg1在各組織分布的靶向系數，觀察比較2組在小鼠體內的組織靶向分布情況。結果G-Rg1組在小鼠體內各組織分布的AUC大小順序為肝、腎、肺、心、脾，肝靶向系數為2.01；PEG修飾組在小鼠體內各組織的AUC大小順序為腎、肝、肺、心、脾，肝靶向系數為9.21。說明PEG修飾后，G-Rg1對肝組織的靶向選擇性增強，同時對腎、肺組織的靶向選擇性亦得到增強。

已有報道新人參二醇(neoginsenoside；NPD；dammar-20(22)E-ene-3β，12β，25-triol)對神經具有保護作用。按100mg·kg-1劑量給大鼠灌胃NPD，在胃內容物、胃壁、腸內容物、大腸、腎、肝、胰腺、肺、小腸、肌肉、睪丸、腦、子宮、腹壁平滑肌、體脂肪、脾、卵巢、心、十二指腸皆可檢測到NPD；給藥后1.5～3.5h分布量達最高，24h已檢測不到NPD，分布量最高的是胃和腸，其次為腎和肝，說明NPD在大鼠組織分布迅速，不會長期蓄積[62]。

20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇[20(R)-dammarane-3β，12β，20，25-tetrol]對人胰腺癌細胞系HPAC和Panc-1細胞顯示出比G-Rg3和PPD更強的細胞毒活性(IC50=～10μg·mL-1)；按10mg·kg-1·d-1劑量、每周5d、連續腹腔給藥6周，能夠抑制無胸腺異種移植人胰腺癌小鼠腫瘤的生長，抑制率達52%。按10和20mg·kg-1劑量無論是靜脈注射還是灌胃給予異種移植人胰腺腫瘤裸鼠20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇，可分布于腫瘤部位、脾、肝和腎，肝中分布量最高[63]。

4 代謝和藥代動力學

關于人參皂苷的代謝研究，主要圍繞的是其在腸內的生物轉化，而在體內的代謝研究相對比較少。在諸多的研究成果中，十分有意義的是人參二醇組皂苷，如G-Rb1、Rb2、Rc、Rd等的腸內菌轉化產物G-CK。G-CK一部分隨糞便排出體外，一部分吸收進入血液循環。如果將G-CK直接灌胃或靜脈給予小鼠，在肝臟均可檢出G-CK和它的代謝產物脂肪酸酯G-CK-EM1(EM1)[40，54]。而且靜脈給藥在小腸內除檢出G-CK外，既沒有檢出EM1亦沒有檢出其他的代謝產物。給大鼠經尾靜脈注射G-CK，EM1在肝臟的產率為給予劑量的24mol%，G-CK的回收率為給予劑量的30mol%。說明EM1在肝臟具有選擇性滯留；EM1亦可能是在肝臟中合成的。從化學的角度分析，G-CK有親脂性的功能團—達瑪烷二醇基，這類似于膽甾醇；有親水性的功能團—葡萄糖殘基。已有研究證明：肝細胞通過受體(除半乳糖受體)識別葡萄糖。肝細胞的這種特異性功能決定了G-CK必定選擇性在肝臟累積。G-CK通過肝臟從血液轉運至膽汁，實際上是G-CK在肝細胞的內流和外流反應。EM1的產生，證明了G-CK的再代謝或轉化。酯化反應可能類似于膽固醇與脂肪酸的酯化反應，由乙酰輔酶A催化完成。G-CK從肝臟被排入膽汁而進入腸道，可能存在腸肝循環。從EM1的FAB-MS數據、酸和堿水解分析，推斷一分子EM1結合一分子脂肪酸；脂肪酸的種類主要為油酸和硬脂酸，少量為棕櫚酸；脂肪酸殘基結合的位點可能是C3-OH，也可能是C20-葡萄糖殘基的C6-OH。與G-CK相比，EM1在肝臟中的滯留時間大大加長；G-CK可通過膽汁分泌進入小腸，而EM1則不能進入小腸。G-CK的肝臟代謝如圖1所示。

G-CK對腫瘤細胞增殖具有抑制作用，攻擊腫瘤細胞的第一個靶點是細胞膜。G-CK與血漿細胞膜相互作用，引起葡萄糖流入腫瘤細胞降低，抑制藥物從腫瘤細胞外流。將G-CK與腫瘤細胞溫孵培養，15min內，G-CK進入胞液和細胞核，通過上調細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27Kipl、下調c-Myc和細胞周期蛋白D1、活化半胱天冬酶-3活性，最終導致細胞分裂周期被阻斷、細胞凋亡。G-CK及其EM1都能抑制B16-F10黑色素瘤細胞的生長，但EM1的毒性比G-CK低。在整體試驗中，將EM1和G-CK分別直接注入(靜脈注射可能會導致血漿酯酶水解EM1)肝移植性B16-F10黑色素瘤細胞癌灶內，發現EM1對腫瘤細胞生長的抑制作用比G-CK更強；在抗癌細胞轉移方面，兩者的作用幾乎相同。

給大鼠按1、2、10mg·kg-1劑量靜脈注射G-CK，AUC與劑量成正比，10mg·kg-1劑量的PK參數：半衰期(t1/2)=(224±115)min，AUC=(486.8±188.2)μg·min·mL-1，平均滯留時間(MRT)=(79.9±40.5)min，清除率(Cl)=(23.1±8.4)mL·min-1·kg-1；給大鼠按5、10、20mg-1劑量灌胃給予G-CK，AUC與劑量成正比，20mg-1劑量的PK參數：達峰時間(tmax)=(151±122)min，達峰濃度(Cmax)=(0.726±0.386)μg·mL-1，AUC=(341.0±201.8)μg·min·mL-1[35]。志愿受試者口服人參粉12g，G-CK血漿中的平均tmax、Cmax，AUC分別為(10.76±2.07)h、(27.89±24.46)ng·mL-1、(221.98±221.42)μg·h·mL-1[41]。志愿受試者口服人參提取物，在血漿中可檢測到代謝產物G-CK、3-O-二去葡萄糖基G-Rb2(3-O-dideglucosylginsenoside Rb2)、G-C-Mc(ginsenoside C-Mc)和20(S)-PPT，血藥濃度為0.3～5.1μg·[13]。

按400mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Rb1，從尿液中得到8個代謝產物，分別為G-Rd、GY-XVII、G-F2、G-CK、3-酮基-G-CK、25-羥基-20(22)E-烯-G-Rg3、20(22)，24-二烯-G-Rg3、25-羥基-G-Rd[64]。根據代謝產物化學結構特點，推測其可能的代謝途徑為：G-Rb1→G-Rd→G-F2→G-CK→3-酮基-G-CK或G-Rb1→G-Rd→20(S)-G-Rg3→20(22)E，24-二烯-G-Rg3→25-羥基-20(22)E-烯-G-Rg3或G-Rb1→G-Rd→20(R)-G-Rg3(或25-羥基-G-Rd)或G-Rb1→GY-XVII→G-F2→G-CK→3-酮基-G-CK。

圖1 G-Rb1的生物轉化和G-CK的肝臟代謝途徑

按50、100、200mg·kg-13個劑量給大鼠灌胃G-Rb1，有其藥動學特征，t1/2分別為30.42、19.38、31.34h，tmax分別為8、6、6h，AUC0→t分別為343.17、565.18、7439.79mg·L-1·h-1，AUC0→∞分別為506.34、706.47、12165.36mg·L-1·h-1，Vd分別為1.734、0.792、0.074L·kg-1，Cl分別為0.039、0.028、0.002L·kg-1，MRT0→t分別為17.88、17.802、20.05h，MRT0→∞分別為41.73、29.43、21.58h，ρmax分別為18.03、34.31、375.66μg·L-1[65]。說明盡管G-Rb1口服生物利用度差，但仍有吸收，并具有一定的藥動學特征。

按0.4mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射G-Rc，在尿液中可檢測到原形G-Rc及其連續脫去C-3吡喃葡萄糖基的代謝產物G-Rc-Mb和G-Rc-Mc，而灌胃給藥，在糞便中可檢測到原形G-Rc，大部分的G-Rc代謝為G-Rc-Mc和G-CK。大鼠靜脈注射G-Rc的血藥濃度-時間PK為二房室模型，主要PK參數為：t1/2α=(7.30±1.13)min，t1/2β=(1091.67±173.18)min，k10=(0.201±0.004)·h-1，k12=(4.49±0.57)·h-1，k21=(1.12±0.32)·h-1，AUC=(1701.19±144.81)μg·min·mL-1，Vc=(23.97±2.52)mL，Cl=(4.81±0.41)mL·h-1[66]。

灌胃和靜脈給予大鼠G-Rd，利用LC-MS方法檢測，比較給藥后0～24h內收集的尿中的代謝產物，發現兩種給藥途徑下的代謝產物有較大差異。灌胃給藥后的代謝反應包括糖苷鍵的水解反應和結合反應，靜脈給藥后藥物的代謝轉化以氧化反應和結合反應為主。灌胃給藥后的尿液中檢測到4個代謝產物，靜脈給藥后的尿液中檢測到了5個代謝產物，它們為G-Rd的單氧化產物、G-Rd、G-Rg3和G-Rh2等[67-68]。說明G-Rd在給藥24h后，大鼠體內仍有原形存在。文中敘述代謝產物中還有G-Rb1存在[68]，產生機制不明。

按50、100、200mg·kg-13個劑量組給大鼠灌胃G-Rd，有其藥動學特征，t1/2分別為11.09、17.76、9.83h，tmax分別為8、8、8h，AUC0→t分別為223.70、1109.12、9682.74mg·L-1·h-1，AUC0→∞分別為240.56、1241.10、10108.36mg·L-1·h-1，Vd分別為0.078、0.016、0.002L·kg-1，Cl分別為1.331、0.413、0.028L·kg-1，MRT0→t分別為15.08、15.80、17.97h，MRT0→∞分別為18.51、21.95、19.92h，ρmax分別為26.45、118.31、866.35μg·L-1[44]。按20、50、150mg·kg-1單劑量給小鼠靜脈注射G-Rd，血藥濃度-時間曲線的PK特征為開放二房室模型，20mg·kg-1時，分布半衰期t1/2α=(0.21±0.11)h，清除半衰期t1/2β=(14.19±2.37)h，中央隔室的表觀體積Vc=(0.375±0.101)L，Cl=(0.066±0.005)·h-1，AUC=(305.0±22.3)μg·mL-1·h-1；50mg·kg-1時，t1/2α=(0.66±0.69)h，t1/2β=(12.83±2.92)h，Vc=(0.809±0.565)L，Cl=(0.280±0.172)·h-1，AUC=(293.2±279.4)μg·mL-1·h-1；150mg·kg-1時，t1/2α=(0.48±0.25)h，t1/2β=(14.02±10.57)h，Vc=(1.432±0.242)L，Cl=(0.569±0.306)·h-1，AUC=(312.6±139.5)μg·mL-1·h-1[53]。3個劑量下，給藥后較早的2min，血藥濃度即達峰值，然后迅速下降；至給藥后1h，迅速下降至近70%；給藥后8～24h，降低到給藥劑量的90%以上，類似的趨勢亦呈現在大鼠。給予犬按0.2mg·kg-1劑量靜注和2mg·kg-1劑量灌胃G-Rd，靜注時t1/2=(39.4±12.0)h，MRT=(26.7±1.63)h，AUC0→t=(76403.4±15880.6)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(76451.1±15874.8)ng·h·mL-1，Cl=(0.002±0.0005)L·kg-1；灌胃時t1/2=(24.2±2.85)h，MRT=(25.5±3.84)h，AUC0→t=(1890.2±668.6)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(1930.3±647.4)ng·h·mL-1，Cl=(1.14±0.40)L·kg-1[44]；按10mg劑量給志愿受試者靜脈滴注G-Rd，Cmax=(2841.18±473.03)ng·mL-1，tmax=(0.50±0.00)h，t1/2=(19.29±3.44)h，AUC0→t=(27261.63±8116.88)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(27929.39±8615.75)ng·h·mL-1，MRT0→t=(17.52±3.73)h，MRT0→∞=(19.79±5.24)h，Vd=(10.57±2.88)L·kg-1，Cl=(0.39±0.12)L·h-1[68]，靜注G-Rd，在人體內代謝緩慢。

給大鼠按1.5mg·kg-1劑量肌注20(S)-G-Rg3，與血漿蛋白的結合率為15%～17%，且不隨濃度的變化而改變。PK行為符合一室模型，t1/2(ke)=0.75h，tmax=0.116h，ρmax=13.9mg·L-1，AUC=16.6mg·h·L-1[58]。提示肌內注射后很快被吸收進入血液，迅速達到血藥濃度峰值，在體內的代謝速度亦較快。家兔涂抹20(S)-G-Rg3眼膏后，其在房水、角膜和虹膜-睫狀體中的PK行為均符合一室模型，房水、角膜和虹膜-睫狀體中tmax分別為0.42、0.16、0.19h，t1/2分別為0.71、0.69、0.78h，3h后眼組織中的藥物濃度已低于最大濃度的1/10[57]。

相對于20(S)-G-Rg3，文獻中對20(R)-G-Rg3的代謝和PK報道較多，是由于化學結構畫錯，還真的就是20(R)-G-Rg3的代謝和PK結果，有待于查證。按100mg·kg-1劑量給大鼠灌胃20(R)-G-Rg3，血漿中沒有檢測到原形化合物，給藥后24h累積糞便中原形化合物的回收率僅是給予劑量的0.97%～1.15%，提示其發生了快速、廣泛的生物轉化和/或代謝，代謝產物包括20(R)-G-Rh2、PPT、PPT單氧化物、PPT二氧化物、20(R)-G-Rg3單氧化物和20(R)-G-Rg3二氧化物等。按5mg·kg-1劑量靜脈給藥，t1/2僅為18.5min，給藥后1.5h全部消除[69]。另有報道[56]，分別以0.25、0.5、1.0mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射20(R)-G-Rg3，其藥動學參數分別為：t1/2=(0.62±0.10)、(0.61±0.08)和(0.62±0.08)h，AUC0→t=(145±27.9)、(302±58.2)和(698±128)ng·mL-1·h-1，AUC0→∞=(147±28.7)、(304±57.9)和(700±128)ng·mL-1·h-1，MRT=(0.17±0.03)、(0.13±0.03)和(0.16±0.04)h，Cl=(1.43±0.32)、(1.42±0.32)和(1.31±0.22)mL·min-1·kg-1，Vss=(29.3±5.57)L·kg-1、(28.3±5.44)和(27.4±6.52)L·kg-1。AUC與劑量成正比。給beagle犬口服(2mg·kg-1)或靜脈注射(0.3mg·kg-1)20(R)-G-Rg3，在血漿中沒有檢測到代謝產物20(R)-G-Rh2和PPT[70]；主要PK參數，口服給藥Cmax=(7.30±1.67)ng·mL-1，tmax=(2.50±0.84)h，t1/2=(5.99±1.16)h，ke=(0.12±0.02)·h-1，AUC0→t=(45.9±12.8)ng·h·mL-1，AUC0→1=(50.0±13.1)ng·h·mL-1，MRT=(6.55±1.40)h，Vd=(722±257)L·kg-1，Cl=(362±91.4)mL·min-1·kg-1；靜脈給予t1/2=(1.71±0.11)h，ke=(0.42±0.05)·h-1，AUC0→t=(1458±437)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(1466±444)ng·h·mL-1，MRT=(0.85±0.18)h，Vd=L·kg-1，Cl=(3.65±0.99)mL·min-1·kg-1。按10mg·kg-1劑量給大鼠灌胃20(R)-G-Rg3，血漿中可檢測到原形化合物及其代謝產物20(R)-G-Rh2和PPT；20(R)-G-Rg3的Cmax=(104.07±59.95)ng·mL-1，tmax=(4.40±1.67)h；按1mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射20(R)-G-Rg3，其血藥濃度-時間PK特征為二房室模型，t1/2α=(0.12±0.03)h，t1/2β=(2.09±0.50)h[45]。志愿受試者按3.2mg·kg-1單劑量口服20(R)-G-Rg3，Cmax=(15.67±6.14)ng·mL-1，tmax=(0.66±0.01)h[71]。6名健康志愿者按0.8mg·kg-1單劑量口服20(R)-GRg3，由于血藥濃度低，可測數據點少，未進行模型模擬；說明口服G-Rg3后在體內吸收快，消除也較快，但血藥濃度很低。8名健康志愿者按3.2mg·kg-1單劑量口服20(R)-G-Rg3，其藥時曲線符合口服吸收有滯后時間的二房室模型，tmax=(0.66±0.10)h，Cmax=(16±6)ng·mL-1，t1/2α=(0.46±0.12)h，t1/2β=(4.9±1.1)h，t1/2(Ka)=(0.28±0.04)h，AUC0→∞=(77±26)ng·mL-1·h-1[72]。

給大鼠按400、1000、2000mg·kg-1單劑量灌胃含有20(S)-G-Rh2、20(R)-G-Rh2、20(S)-G-Rg3、20(R)-G-Rg3的純化人參干燥提取物BST204，在血漿中僅能檢測到20(S)-G-Rh2和20(S)-G-Rg3，而檢測不到20(R)-G-Rh2和20(R)-G-Rg3[55]；AUC0→t和Cmax與劑量成正比；但終末t1/2和tmax略有不同，在3個劑量下，20(S)-G-Rh2的t1/2分別為(161±88.3)、(145±131)、(140±50.3)min，tmax分別為90(60～120)、120(120～240)、90(60～120)min；20(S)-G-Rg3的t1/2分別為(147±25.8)、(304±40.0)、(406±181)min，tmax分別為270(240～600)、240(120～480)、270(120～300)min。純品20(S)-G-Rh2(31.5mg·kg-1)和20(S)-G-Rg3(68.0mg·kg-1)分別給予雄性大鼠灌胃，20(S)-G-Rh2的PK參數：AUC0→t=(234±110)g·min·mL-1，終末t1/2=(172±105)min，Cmax=(1.26±0.577)g·mL-1，tmax=120(90-240)min，GI24劑量百分數(%)=(1.08±1.57)h，Ae24劑量百分數(%)=(1.01±1.23)h；20(S)-G-Rg3的PK參數：AUC0→t=(107±66.6)g·min·mL-1，終末t1/2=(241±73.0)min，Cmax=(0.280±0.221)g·mL-1，tmax=300(240-480)min，GI24劑量百分數(%)=(1.24±1.85)h，Ae24劑量百分數(%)=(2.40±2.38)h。提示純品和混合物形式給藥PK行為不同。

給大鼠按0.03、0.1、0.3mg·kg-1單劑量靜脈注射20(R)-G-Rh2，PK參數，Cmax分別為288、683、1069ng·mL-1，t1/2分別為1.8、4.9、4.5h，MRT分別為0.8、2.4、1.9h，Cl分別為15.2、20.9、35.4mL·min-1·kg-1，Vd分別為2.3、8.9、13.7L·kg-1，AUC0→t分別為32.1、75.0、134.5ng·h·mL-1，AUC0→∞分別為32.9、79.8、141.4ng·h·mL-1；給大鼠按1、3、9mg·kg-1單劑量灌胃20(R)-G-Rh2，tmax分別為6、6、6h，Cmax分別為3.5、8.7、65.3ng·mL-1，t1/2分別為4.0、3.9、2.6h，MRT分別為9.6、9.3、7.1h，Cl分別為20.9、20.9、20.9mL·min-1·kg-1，Vd分別為7.3、7.1、4.7L·kg-1，AUC0→t分別為35.1、93.4、457.1ng·h·mL-1，AUC0→∞分別為37.1、95.8、460.2ng·h·mL-1，F分別為4.7%、4.0%、6.4%；20(R)-G-Rh2與大鼠血漿蛋白的結合率為70%[46]。給Beagle犬按0.1mg·kg-1劑量單次靜脈注射20(R)-G-Rh2，Cmax=(1735.8±266.4)ng·mL-1，t1/2=(7.8±0.9)h，MRT=(4.0±0.5)h，Cl=(2.1±0.5)mL·min-1·kg-1，Vd=(1.4±0.4)L·kg-1，AUC0→t=(813.6±196.7)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(844.6±202.3)ng·h·mL-1，F=100%；給Beagle犬按1mg·kg-1劑量單次口服20(R)-G-Rh2，tmax=(2.6±1.3)h，Cmax=(371.0±199.6)ng·mL-1，t1/2=(9.6±3.5)h，MRT=(6.4±2.4)h，Cl=(2.1±0.5)mL·min-1·kg-1，Vd=(1.8±1.0)L·kg-1，AUC0→t=(1190.2±610.0)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(1243.2±622.3)ng·h·mL-1，F=(16.7±11.7)%[46]。Beagle犬靜脈給藥的血藥濃度-時間PK特征為三室模型，說明20(R)-G-Rh2嗣后緩慢地再分布到周邊室；多次給藥不影響其PK特征。在大鼠灌胃20(R)-G-Rh2劑量3mg·kg-1組的給藥后0～24h累積糞便中檢測到代謝產物PPT，膽汁中亦存在20(R)-G-Rh2的代謝產物，尿液中檢出20(R)-G-Rh2的硫酸酯共價結合物。

給大鼠靜脈注射G-Re，收集藥后0～72h的尿液，可發現原形化合物和9個代謝產物，包括3個G-Re的單加氧產物，主要代謝產物20(S)-G-Rg1以及20(S)-G-Rg2、20(R)-G-Rg2、G-Rh1或G-F1、PPT、去氫PPT。由于是靜脈給藥，證明這些代謝產物在體內發生。給大鼠灌胃G-Re，收集藥后0～72h的尿液，可發現原形化合物和8個代謝產物，20(S)-G-Rg1、20(S)-G-Rg2、20(R)-G-Rg2、G-Rh1或G-F1、PPT、去氫PPT，以及2個未確定結構的代謝產物[73]。主要代謝途徑為氧化和脫糖基。

給ICR小鼠按1mg·kg-1劑量靜脈給予G-Re，PK參數，在雄性小鼠AUC0→t=(638.8±197.0)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(639.3±196.8)ng·h·mL-1，t1/2=(0.2±0.03)h，MRT=(0.2±0.07)h，Vd=(0.3±0.2)L·kg-1，Cl=(1.7±0.7)L·h-1·kg-1；在雌性小鼠AUC0→t=(1437.6±271.2)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(1442.0±271.0)ng·h·mL-1，t1/2=(0.5±0.08)h，MRT=(0.5±0.08)h，Vd=(0.2±0.07)L·kg-1，Cl=(0.7±0.11)L·h-1·kg-1[47]，存在性別差異。單體化合物G-Re與人參漿果提取物(含等量G-Re)給藥相比，灌胃給藥，10mg·kg-1劑量組，單體化合物G-Re的PK參數，tmax=(0.4±0.2)h，Cmax=(29.0±25.4)ng·mL-1，AUC0→t=(17.7±4.5)ng·h·mL-1，MRT=(0.76±0.20)h，F=0.28%；人參漿果提取物組tmax=(0.3±0.13)h，Cmax=(21.3±10.1)ng·mL-1，AUC0→t=(21.3±19.9)ng·h·mL-1，MRT=(1.06±0.56)h，F=0.33%。50mg·kg-1劑量組，單體化合物G-Re的PK參數，tmax=(0.7±0.7)h，Cmax=(35.0±4.3)ng·mL-1，AUC0→t=(61.5±37.0)ng·h·mL-1，MRT=(2.0±1.2)h，F=0.19%；人參漿果提取物組tmax=(0.5±0.3)h，Cmax=(124.1±127.9)ng·mL-1，AUC0→t=(238.3±64.2)ng·h·mL-1，MRT=(4.0±2.0)h，F=0.75%。50mg·kg-1劑量組的Cmax和AUC0→t存在差異，提取物(F=0.33%～0.75%)中的G-Re更易吸收，但總體上口服吸收差F=0.19%～0.28%[47]。

按100和200mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Re[65]，100mg·kg-1劑量組，t1/2=2.928h，tmax=8h，AUC0→t=19.75mg·L-1·h-1，AUC0→∞=19.85mg·L-1·h-1，Vd=4.257L·kg-1，Cl=1.008L·kg-1，MRT0→t=8.89h，MRT0→∞=8.986h，ρmax=2.42μg·L-1；200mg·kg-1劑量組，t1/2=4.971h，tmax=8h，AUC0→t=90.32mg·L-1·h-1，AUC0→∞=99.66mg·L-1·h-1，Vd=1.44L·kg-1，Cl=0.201L·kg-1，MRT0→t=9.83h，MRT0→∞=11.83h，ρmax=14.32μg·L-1。血藥濃度與給予劑量成正相關。按20、30、40mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射G-Re，t1/2α分別為6.505、6.817、4.499min，t1/2β分別為28.96、30.49、27.57min，AUC分別為599.31、1025.65、1415.7min·mg·L-1。雄性與雌性大鼠均按1mg·kg-1靜脈注射G-Re，其t1/2分別為0.2、0.5h，口服絕對生物利用度僅為0.33%～0.75%[74]。但未見對代謝產物進行分析。因此，G-Re真實的生物利用度無法判斷。

志愿受試者口服200mg G-Re片[75]，G-Re代謝為G-Rg1、G-F1、G-Rh1和PPT，但沒有檢測到G-Rg2，提示G-Rg2可能在體內迅速被代謝。即或G-Re在腸內被轉化為G-Rg1、G-F1、G-Rh1和PPT，能夠在尿液中檢測到這些產物，證明它們能夠被吸收。G-Re在血液中的PK參數tmax=(1.19±0.44)h，Cmax=(0.939±0.549)μg·L-1，AUC0→t=(2.476±2.281)μg·L-1·h-1，AUC0→∞=(2.699±2.284)μg·L-1·h-1，t1/2=(1.82±0.75)h，Cl/F=(124054±84725)L·h-1。

G-Rg1在大鼠腸內可轉化為G-Rh1、G-F1和PPT；在人腸內可轉化為G-Rh1和PPT[60]。

按100和200mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Rg1[65]，100mg·kg-1劑量組，t1/2=7.725h，tmax=8h，AUC0→t=66.11mg·L-1·h-1，AUC0→∞=72.66mg·L-1·h-1，Vd=3.068L·kg-1，Cl=0.275L·kg-1，MRT0→t=13.52h，MRT0→∞=16.549h，ρmax=7.70μg·L-1；200mg·kg-1劑量組，t1/2=4.731h，tmax=8h，AUC0→t=284.73mg·L-1·h-1，AUC0→∞=288.42mg·L-1·h-1，Vd=0.473L·kg-1，Cl=0.069L·kg-1，MRT0→t=11.93h，MRT0→∞=12.321h，ρmax=38.38μg·L-1。與G-Re的藥代動力學行為基本一致。按10mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射G-Rg1，血藥濃度-時間曲線PK特征為二房室模型[60]，給藥后5min，G-Rg1血藥濃度最高，然后迅速下降，給藥后4h消失；代謝產物G-Rh1和G-F1在給藥后1h 在血中出現，約在6h 達到最高血藥濃度，給藥后24h在血中完全消失；但沒有發現PPT。PK參數，G-Rg1的α=(2.2±0.8)·h-1，β=(0.28±0.11)·h-1，t1/2α=(0.37±0.13)h，t1/2β=(1.82±0.64)h，Vc=(0.021±0.009)L·kg-1，Cl=(0.037±0.017)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(1595.7±451.6)ng·h·mL-1，MRT=(1.92±0.23)h；G-Rh1的α=(2.9±1.1)·h-1，β=(0.16±0.04)·h-1，Cmax=(55.7±17.7)ng·mL-1，tmax=(5.32±0.63)h，t1/2α=(0.30±0.14)h，t1/2β=(5.87±2.66)h，Vc=(0.028±0.011)L·kg-1，Cl=(0.009±0.005)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(597.5±274.4)ng·h·mL-1，MRT=(5.99±3.03)h；G-F1的α=(4.1±1.3)·h-1，β=(0.13±0.05)·h-1，Cmax=(71.4±18.0)ng·mL-1，tmax=(6.88±0.86)h，t1/2α=(0.23±0.10)h，t1/2β=(6.87±2.95)h，Vc=(0.035±0.014)L·kg-1，Cl=(0.016±0.006)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(805.6±233.7)ng·h·mL-1，MRT=(7.13±2.25)h。

按150mg·kg-1劑量給大鼠灌胃G-Rg1，血中可檢測到G-Rg1及其代謝產物G-Rh1、G-F1和PPT。血藥濃度-時間曲線PK特征為二房室模型[60]，給藥后15min在血液中出現G-Rg1，給藥后1h達最大血藥濃度，然后迅速下降，給藥后8h消失；代謝產物G-Rh1和G-F1約在給藥后1h 在血中出現，約在4h達到平均最高血藥濃度；代謝產物PPT約在給藥后3h 在血中出現，約在8h達到最高血藥濃度；給藥后24h，仍可在血液中檢測到三個代謝產物。PK參數，G-Rg1的α=(7.4±2.9)·h-1，β=(0.46±0.16)·h-1，Cmax=(1134.4±562.80)ng·mL-1，tmax=(0.92±0.12)h，t1/2α=(0.14±0.05)h，t1/2β=(2.25±0.68)h，Vc/F=(0.008±0.002)L·kg-1，Cl/F=(0.031±0.014)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(2363.5±914.80)ng·h·mL-1，MRT=(2.68±0.36)h。G-Rh1的α=(3.6±0.8)·h-1，β=(0.12±0.05)·h-1，Cmax=(584.6±117.3)ng·mL-1，tmax=(3.64±1.43)h，t1/2α=(0.29±0.09)h，t1/2β=(6.73±2.28)h，Vc/F=(0.015±0.040)L·kg-1，Cl/F=(0.017±0.080)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(4185.5±1364.2)ng·h·mL-1，MRT=(5.06±1.33)h。G-F1的α=(4.0±1.0)·h-1，β=(0.17±0.05)·h-1，Cmax=(522.2±197.5)ng·mL-1，tmax=(5.17±0.93)h，t1/2α=(0.22±0.08)h，t1/2β=(5.44±1.44)h，Vc/F=(0.020±0.007)L·kg-1，Cl/F=(0.022±0.005)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(3774.3±890.40)ng·h·mL-1，MRT=(6.65±2.17)h。PPT的α=(4.4±1.4)·h-1，β=(0.22±0.06)·h-1，Cmax=(38.3±23.4)ng·mL-1，tmax=(7.30±2.00)h，t1/2α=(0.20±0.04)h，t1/2β=(5.06±0.90)h，Vc/F=(0.027±0.011)L·kg-1，Cl/F=(0.011±0.006)mL·h-1·kg-1，MRT0→t=(396.2±202.6)ng·h·mL-1，MRT=(5.33±3.20)h。

人靜脈注射20(S)-G-Rg1后，體內藥動學參數t1/2α=(0.28±0.10)h，t1/2β=(2.09±1.89)h，VC=(0.015±0.006)L·kg-1，AUC0→t=(124.4±35.9)ng·L-1·h-1，AUC0→∞=(127.9±37.2)ng·L-1·h-1，Cl=(0.03±0.01)L·kg-1·h-1。提示20(S)-G-Rg1在人體內的分布與消除都較快[76]。

給大鼠靜脈注射G-Rg2，血液中存在20(S)-G-Rg2和20(R)-G-Rg2。按10、20、50mg·kg-13個劑量分別單次靜脈給藥后，20(S)-G-Rg2具有代謝不穩定性，部分轉化為20(R)-G-Rg2，兩者的PK過程符合開放一房室模型，20(R)-G-Rg2在體內的消除半衰期較長，該對差向異構體其他主要藥動學參數的差異具有統計學意義，可見兩者的藥動學是不同的[77]。

20(R)-G-Rg2的PK參數：A=(5.0005±0.0648)μg·mL-1，α=(0.1740±0.0220)min-1，B=(1.6259±0.1232)μg·mL-1，β=(0.0097±0.0004)min-1，t1/2α=(4.0246±0.0087)min，t1/2β=(71.1999±3.1586)min，k21=(0.0504±0.0065)min-1，k10=(0.0336±0.0003)min-1，k12=(0.0997±0.0157)min-1，Vc=(3.8115±0.0988)L·kg-1，Vd=(7.5398±0.5373)L·kg-1，AUC=(197.7176±5.1766)μg·min·mL-1，Cl=(0.1264±0.0003)L·min-1；20(S)-G-Rg2的PK參數：A=(55.3000±3.7722)μg·mL-1，α=(0.1963±0.0633)min-1，B=(14.5104±5.6855)μg·mL-1，β=(0.0181±0.0057)min-1，t1/2α=(3.7242±0.0459)min，t1/2β=(38.4414±1.1134)min，k21=(0.0562±0.0274)min-1，k10=(0.0640±0.0100)min-1，k12=(0.0942±0.0358)min-1，Vc=(0.3620±0.0459)L·kg-1，Vd=(0.6068±0.3821)L·kg-1，AUC=(1092.5109±83.9747)μg·min·mL-1，Cl=(0.0232±0.0013)L·min-1[78]。

給大鼠灌胃20(S)-G-Rh1，t1/2β=(0.43±0.08)h，tmax=(1.00±0.00)h，Cmax=(0.05±0.01)mg·L-1，AUC0→t=(0.13±0.01)mg·L-1·h-1，AUC0→∞=(0.14±0.01)mg·L-1·h，CL/F=(67.68±9.63)L·h-1；靜脈注射，t1/2α=(0.07±0.04)h，t1/2β=(0.41±0.05)h，Vd=(0.13±0.04)L，AUC0→t=(1.50±0.23)mg·L-1·h-1，AUC0→∞=(1.52±0.24)mg·L-1·h-1，Cl=(0.67±0.11)L·h-1；F=(1.01±0.03)%。由此可見20(S)-G-Rh1在體內的清除較快，生物利用度較低[50]。

給大鼠按5mg·kg-1劑量靜脈注射20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇，血漿PK參數為t1/2=(3.9±2.1)h，ke=(0.2±0.1)h-1，AUC0→t=(31808±11685)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(33487±14834)ng·h·mL-1，MRT=(4.7±2.9)h，Vd/F=(950.2±115.0)mL·kg-1，Cl/F=(166.6±52.4)mL·h-1·kg-1；按10mg·kg-1劑量灌胃給予20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇，血漿PK參數為Cmax=(4617.2±1571.3)ng·mL-1，tmax=(5.5±4.7)h，t1/2=(4.5±2.6)h，ke=(0.2±0.1)h-1，AUC0→t=(38954±5172)ng·h·mL-1，AUC0→∞=(40194±6666)ng·h·mL-1，MRT=(8.1±3.1)h，Vd/F=(1355.4±510.6)mL·kg-1，Cl/F=(254.1±42.7)mL·h-1·kg-1[51]。給異種移植人胰腺腫瘤裸鼠，按10mg·kg-1劑量靜脈注射20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇，Cmax=41.9μg·mL-1，AUC0→∞=21.3μg·h·mL-1，t1/2=2.39h，MRT=1.03h，Cl/F=0.470mL·g-1·h-1；按20mg·kg-1劑量灌胃20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇，Cmax=2.96μg·mL-1，AUC0→∞=5.36μg·h·mL-1，t1/2=1.52h，MRT=1.73h，Cl/F=3.73mL·g-1·h-1[63]。在大鼠的絕對生物利用度為64.8%[51]；而在異種移植人胰腺腫瘤裸鼠的絕對生物利用度為19.8%[63]。在異種移植人胰腺腫瘤裸鼠，靜脈注射20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇在腫瘤部位的Cmax=4.36μg·g-1，AUC0→∞=128μg·h·g-1，t1/2=2.52h，MRT=2.28h；灌胃在腫瘤部位的Cmax=2.05μg·g-1，AUC0→∞=9.64μg·h·g-1，t1/2=3.21h，MRT=3.99h[63]，在腫瘤部位的PK性質良好。

G-Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd為PPD型皂苷，亦為人參的主要化學成分。PPD型皂苷在體內可代謝為PPD，PPT型皂苷在體內可代謝為PPT，因此，研究PPD和PPT的PK意義重大。給大鼠按75mg·kg-1劑量灌胃人參皂苷元(PPD和PPT分別占16%和33%)或按30mg·kg-1劑量靜脈注射人參皂苷元，研究它們的PK特性。靜脈給予，PPD的t1/2，λz=6.25h，Cl=0.98L·h-1·kg-1，清除相對較慢；PPT的t1/2，λz=0.80h，Cl=4.27L·h-1·kg-1，清除較快。灌胃給予，PPD和PPT皆可吸收進入體循環，PPD的tmax=1.82h，Cmax=1.04μg·mL-1，吸收相對較慢；PPT的tmax=0.58h，Cmax=0.13μg·mL-1，吸收相對較快。兩者的系統暴露量有明顯的差別。PPD和PPT的絕對生物利用度分別為48.12%和3.69%，差異明顯[79]。這些差異性為研究PPD型皂苷和PPT型皂苷的作用，在藥代動力學上奠定了基礎。

給予動物或人單一的人參皂苷或人參皂苷混合物或人參皂苷提取物或含有人參/三七的復方，某些人參皂苷可能具有不同的PK行為。給大鼠靜脈注射單一的G-Rb1、Rb2和Rb3，t1/2分別為(12.5±1.8)、(15.4±3.7)、(24.9±12.6)h；灌胃單一的G-Rb1、Rb2和Rb3，t1/2分別為(9.8±6.9)、(23.1±3.7)、(21.1±9.8)h[80]。給大鼠灌胃三七提取物，G-Ra3、Rb1、Rc、Rd的t1/2較長，為7.5～19.8h；而G-Rg1、Rg2、Rg3、F1、F2、Rh1、Rh2、Re、Rf，20-葡萄糖基G-Rf的t1/2相對較短，為0.2～3.2h[25]。同樣是三七提取物，給大鼠灌胃的G-Rb1和Rg1的t1/2分別為17.96和14.13h[42]。給beagle犬灌胃三七提取物，G-Rb1、Rg1和NG-R1的t1/2分別為(18.27±2.55)、(4.55±1.22)和(3.35±0.55)h[81]；給beagle犬灌胃含有三七提取物的丹參片，G-Rb1、Rg1和NG-R1的t1/2分別為(60.9±17.5)、(4.59±2.95)和(4.82±3.13)h[82]；給大鼠灌胃七藿通竅片(三七提取物和淫羊藿提取物組成的復方中藥制劑)，G-Rb1、Re、Rg1和NG-R1的t1/2分別為(1512.2±1461.9)、(431.4±149.5)、(418.8±68.0)和(245.6±118.5)min[83]；給大鼠靜脈注射參附(紅參和附子)注射液(劑量相當于G-Re，0.18mg·kg-1；G-Rf，0.10mg·kg-1；G-Rb1，0.66mg·kg-1；G-Rc，0.57mg·kg-1；G-Rb2，0.42mg·kg-1；G-Ro，0.08mg·kg-1；G-Rd，0.81mg·kg-1)，Rb1、Rb2、Rc、Rd和G-Rf的t1/2分別為(19.29±6.36)、(35.60±30.66)、(29.54±22.91)、(8.49±5.20)和(4.21±3.68)h，AUC0→t分別為(71.37±31.17)、(44.42±20.24)、(65.30±29.10)、(2.81±2.02)、(4.38±3.30)mg·L-1·h-1，MRT0→t分別為(9.83±0.36)、(10.22±1.51)、(10.00±1.30)、(6.01±3.33)、(2.99±2.17)h[84]。在志愿受試者中[75]，口服人參皂苷，G-Re的t1/2為(1.82±0.75)h；靜脈注射參麥注射液[76]，G-Rg1的t1/2為(2.09±1.89)h。同一人參皂苷在不同條件下的不同PK行為直接影響其生物學活性和藥理學作用。

5 排泄

給大鼠灌胃G-Rb1，在尿液中可檢測到原形化合物及其代謝產物G-Rd、Rg3、Rh2，說明G-Rb1可經尿液排泄[6]。

給大鼠靜脈或灌胃給予G-CK，給藥后24h在整個胃腸道的原形化合物的回收率分別為24.4%～26.2%和54.3%～81.7%，尿液中排泄量最少[35]。

志愿受試者口服人參提取物，在尿液中可檢測到代謝產物G-CK、3-O-二去葡萄糖基G-Rb2(3-O-dideglucosylginsenoside Rb2)、G-C-Mc(ginsenoside C-Mc)和20(S)-PPT，尿藥濃度為2.2～96μg·mL-1[13]。

給大鼠灌胃G-Rc，主要以一部分原形和代謝產物G-Rc-Mc和G-CK形式在糞便排泄；靜脈注射主要以一部分原形和代謝產物G-Rc-Mb和G-Rc-Mc形式經尿液排泄[66]。

靜脈或灌胃大鼠G-Rd，以原形或其代謝產物形式排泄[68]。給小鼠靜脈注射G-Rd，小鼠給藥后0～6、6～24、24～48、48～72h尿中累積排泄率分別為14.9%、60.8%、62.86%、63.36%；糞便中累積排泄率分別為7.20%、18.45%、18.72%、18.85%，主要經尿液排泄。大鼠靜脈給藥后0～12、12～24、24～48h尿中累積排泄率分別為30.5%、37.2%、39.5%；糞便中累積排泄率分別為15.6%、31.7%、36.6%，尿液和糞便皆是主要排泄途徑[53]。總的來看，給藥后24h主要經尿液清除。

給大鼠按0.5mg·kg-1劑量靜脈注射20(R)-G-Rg3，主要以原形形式經膽汁排泄；進入腸道的20(R)-G-Rg3在腸道菌群的作用下降解產生苷元原人參二醇[56]。給大鼠按1.5mg·kg-1劑量肌注20(S)-G-Rg3，其主要經尿液排泄，給藥8h內，累積經尿液排出的20(S)-G-Rg3占給予總量的72.1%，經膽汁排泄的20(S)-G-Rg3占給予總量的10.1%，大部分20(S)-G-Rg3經尿液由腎臟排出體外，在體內基本無蓄積[58]。

20(R)-G-Rh2在Beagle犬和大鼠的系統清除率分別低至約2、20mL·min-1·kg-1，實驗中測定在Beagle犬的系統清除率為(1±0.5)mL·min-1·kg-1，恰好是Beagle犬一般肝血流的7%，說明20(R)-G-Rh2的體清除低。大鼠灌胃20(R)-G-Rh2在排泄物中的原形化合物的回收率僅為給予劑量的1%，靜脈注射原形化合物在膽汁中的回收率為30%，這與20(R)-G-Rh2代謝產物的生成密切相關。詳細的研究表明，按0.1mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射20(R)-G-Rh2，原形化合物在給藥后0～1、0～3、0～5、0～7、0～9、0～12h在膽汁中的累積排泄率分別為(13.00±2.46)%、(20.36±2.35)%、(23.69±2.51)%、(25.42±2.52)%、(26.73±2.67)%和(27.72±2.74)%。按3mg·kg-1劑量給大鼠灌胃20(R)-G-Rh2，原形化合物在藥后0～2、0～4、0～6、0～8、0～10、0～12h在膽汁中的累積排泄率分別為(0.05±0.04)%、(0.23±0.27)%、(0.33±0.25)%、(0.45±0.18)%、(0.49±0.24)%、(0.52±0.31)%；原形化合物在藥后0～24、0～48、0～72h在糞便中的累積排泄率分別為(0.55±0.34)%、(0.65±0.35)%、(0.80±0.31)%[46]。

給大鼠無論是靜脈注射還是灌胃給予G-Re，G-Re能以原形及其代謝產物形式經尿液排泄[73]。給ICR小鼠按1mg·kg-1劑量靜脈給予G-Re，有較短的半衰期，雄性為(0.2±0.03)h，雌性為(0.5±0.08)h，迅速從體內清除[47]。

志愿受試者口服200mg G-Re片[75]，在尿液中可檢測到原形化合物及其代謝產物G-Rg1、G-F1、G-Rh1和PPT，說明它們皆可經尿液排泄。

給大鼠靜脈注射G-Rg1，原形化合物及其代謝產物G-Rh1和G-F1的血中清除半衰期分別為1.82、5.87和6.87h；灌胃情況下，原形化合物及其代謝產物G-Rh1、G-F1和PPT的血中清除半衰期分別為2.25、6.73、5.44和5.06h[60]。

給大鼠靜脈注射G-Rg1，給藥后0～2h、2～4h和4～8h，原形化合物G-Rg1在膽汁中的排泄率分別為給予劑量的(36.21±8.60)%、(18.80±7.37)%和(5.76±1.99)%，總排泄率為(60.77±6.14)%；給藥后0～2h、2～4h、4～8h和8～12h，代謝產物G-Rh1在膽汁中的排泄率分別為給予劑量的(0.06±0.08)%、(0.55±0.46)%、(1.06±0.32)%和(0.57±0.28)%，總排泄率為(2.24±0.62)%；給藥后2～4h、4～8h和8～12h，代謝產物G-F1在膽汁中的排泄率分別為給予劑量的(0.43±0.24)%、(0.27±0.15)%和(1.52±0.32)%，總排泄率為(1.52±0.32)%；給藥后4～8h和8～12h，代謝產物PPT在膽汁中的排泄率分別為給予劑量的(0.16±0.12)%和(0.05±0.03)%，總排泄率為(0.21±0.13)%[60]。

給大鼠靜脈注射G-Rg1，給藥后0～4h、4～8h、8～12h，原形化合物G-Rg1在尿液中的排泄率分別為給予劑量的(15.74±6.08)%、(9.82±4.17)%和(2.39±0.53)%，總排泄率為(27.95±8.17)%；在糞便中的排泄率分別為給予劑量的(15.92±1.73)%、(1.31±0.21)%和(0.41±0.17)%，總排泄率為(17.64±2.42)%。0～4h、4～8h、8～12h和12～24h，代謝產物G-Rh1在尿液中的排泄率分別為給予劑量的(14.88±1.95)%、(3.17±1.01)%、(1.05±0.34)%、(0.16±0.06)%，總排泄率為(19.26±2.98)%；在糞便中的排泄率分別為給予劑量的(18.63±2.97)%、(5.47±1.48)%、(2.02±0.61)%、(0.11±0.36)%，總排泄率為(16.23±5.06)%；代謝產物G-F1在尿液中的排泄率分別為給予劑量的(15.76±2.02)%、(6.08±1.53)%、(0.63±0.15)%和(0.25±0.07)%，總排泄率為(12.72±3.75)%；在糞便中的排泄率分別為給予劑量的(17.74±1.69)%、(4.12±2.08)%、(0.96±0.24)%和(0.04±0.02)%，總排泄率為(12.86±2.79)%。在0～4h、4～8h和8～12h，代謝產物PPT在尿液中的排泄率分別為給予劑量的(10.18±0.11)%、(1.17±0.19)%和(0.03±0.01)%，總排泄率為(11.38±0.65)%；在0～4h、4～8h、8～12h和12～24h，代謝產物PPT在糞便中的排泄率分別為給予劑量的(14.19±2.02)%、(4.68±1.57)%、(1.72±0.36)%和(0.14±0.02)%，總排泄率為(10.73±4.59)%[60]。

總之，給大鼠靜脈注射G-Rg1，原形化合物G-Rg1及其代謝產物在大鼠尿液和糞便中的總排泄率分別為51.31%和47.46%，主要排泄途徑為膽汁[60]。

給大鼠靜脈注射G-Rg2后，5.5h內膽汁中原形G-Rg2累積排泄率為給予劑量的27.2%，24h內糞便中原形G-Rg2累積排泄率為給予劑量的22.6%；尿液中未檢出G-Rg2。由此可見，靜脈給予大鼠G-Rg2，原形藥物主要通過膽汁和糞便途徑排出體外[85]。

按100mg·kg-1劑量給大鼠灌胃NPD，給藥后96h，累積糞便排泄率為給予劑量的(64.56±20.32)%，尿液排泄率僅為(0.0233±0.0356)%，說明灌胃NPD的主要排泄途徑為糞便[61]。

6 結語

盡管人參的三萜主要化學成分類型局限在達瑪烷型和齊墩果酸型，但它們具有多樣性的化學結構，具有不同的PK特性，決定了人參多樣性的生物學活性和藥理學作用。為了闡明人參的生物學活性、藥理學作用、作用機制和臨床應用，許多科學工作者專注于人參單體皂苷的研究，取得了可喜成績。一般地說，脫糖基人參皂苷的疏水性和穿過細胞壁的能力隨著脫糖基作用而增強，最終表現為生物學活性和藥理學作用的增強，或發生作用性質的改變，人參皂苷結構的腸內細菌生物轉化，在某種程度上活化了其作用。因此，天然的人參皂苷似乎是一種前藥。實際上，口服給予的人參皂苷在腸道內的水解是不完全的，如將分子結構中具有3個糖基的G-Re口服給予健康志愿受試者，在尿液中可檢測到結合三個糖基的原形化合物G-Re、結合2個糖基的G-Rg1、結合1個糖基的G-Rh1和G-F1及它們的苷元PPT[75]。在大鼠試驗中亦得到了類似的結果[73]。給予健康志愿受試者口服人參標準提取物GinsanaG115膠囊(主要成分為G-Re和Rg1，還含有G-Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rf等)，在給藥后0～3h累積尿液中可檢測到G-Rb2、Rc、Rd、Re和Rg1；3～6h累積尿液中可檢測到G-Rh1；6～12h累積尿液中可檢測到G-Rb1和G-CK；12～24h累積尿液中可檢測到G-Rh1/G-F1和G-CK[86]。從這個人體的試驗結果，告誡我們要正確的理解體外人腸內細菌轉化人參皂苷的實驗結果，一些人參皂苷可以進入體循環發揮其生物學作用。盡管人參皂苷的組織分布研究較少，但某些人參皂苷可以分布到達心和腦組織，此可能是人參滋養心肌和益智的基礎。此外，如果把原形人參皂苷的吸收和其代謝產物的吸收進行加和計算，將會改變人們對人參皂苷生物利用度差的認識。PPD和PPT型皂苷和/或皂苷元存在20R和20S差向異構體，同一對差向異構體有時具有差異性的PK性質，表現為生物學活性和藥理學作用的差異性。過去幾年人參單體皂苷結構上的變化導致其生物轉化和/或代謝及PK特性變化的研究相對比較多，由于人參的應用多為混合人參皂苷的應用，今后應對人參皂苷相互作用及與其他中藥成分相互作用導致其PK性質的變化展開研究，其成果可擴展到循證人參配伍復方作用機制上的應用。人參PK和生物學活性、藥理學作用的研究進展亦將極大地激發人們對人參有用生物轉化和/或代謝產物的合成[87-88]。

[1] 楊鑫寶，楊秀偉，劉建勛.人參中皂苷類化學成分的研究[J].中國現代中藥，2013，13(5)：349-358.

[2] 李珂珂，楊秀偉.人參莖葉化學成分的研究進展[J].中國現代中藥，2012，14(1)：47-50.

[3] 楊秀偉.人參中三萜類化學成分的研究[J].中國現代中藥，2016，18(1)：7-15.

[4] 楊秀偉，富力.人參中三萜類化學成分的生物學活性和藥理學作用[J].中國現代中藥，2016，18(1)：36-55.

[5] Akao T，Kida H，Kanaoka M，et al.Intestinal bacterial hydrolysis is required for the appearance of compound K in rat plasma after oral administration of ginsenoside Rb1fromPanaxginseng[J].J Pharm Pharmacol，1998，50(10)：1155-1160.

[6] Xu R J，Peng Y，Wang M Y，et al.Effects of broad-spectrum antibiotics on the metabolism and pharmacokinetics of ginsenoside Rb1：A study on rats’ gut microflora influenced by lincomycin[J].J Ethnopharmacol，2014，158(Part A)：338-344.

[7] Kanaoka M，Akao T，Kobashi K.Metabolism of ginseng saponins，ginsenosides，by human intestinal flora[J].J Tradit Med，1994，11(3)：241-245.

[8] Shen H，Leung W I，Ruan J Q，et al.Biotransformation of ginsenoside Rb1viathe gypenoside pathway by human gut bacteria[J].Chin Med(London，United Kingdom)，2013，8：22/1-22/11.

[9] Bae E A，Park S Y，Kim D H.Constitutiveβ-glucosidases hydrolyzing ginsenoside Rb1and Rb2from human intestinal bacteria[J].Biol Pharm Bull，2000，23(12)：1481-1485.

[10] Karikura M，Miyase T，Tanizawa H，et al.Studies on absorption，distribution，excretion and metabolism of ginseng saponins.VII.Comparison of the decomposition modes of ginsenoside-Rb1and-Rb2in the digestive tract of rats[J].Chem Pharm Bull，1991，39(9)：2357-2361.

[11] Hasegawa H，Sung J H，Benno Y.Role of human intestinalPrevotellaorisin hydrolyzing ginseng saponins[J].Planta Med，1997，63(5)：436-440.

[12] Sung J H，Hasegawa H，Ha J Y，et al.Metabolism of ginseng saponins by human intestinal bacteria(part II)[J].Saengyak Hakhoechi，1997，28(1)：35-41.

[13] Hasegawa H，Sung J H，Matsumiya S，et al.Main ginseng saponin metabolites formed by intestinal bacteria[J].Planta Med，1996，62(5)：453-457.

[14] Bae E A，Choo M K，Park E K，et al.Metabolism of ginsenoside Rc by human intestinal bacteria and its related antiallergic activity[J].Biol Pharm Bull，2002，25(6)：743-747.

[15] Shin J E，Park E K，Kim E J，et al.Cytotoxicity of compound K(IH-901)and ginsenoside Rh2，main biotransformants of ginseng saponins bybifidobacteria，against some tumor cells[J].J Ginseng Res，2003，27(3)：129-134.

[16] Bae E A，Han M J，Choo M K，et al.Metabolism of20(S)-and20(R)-ginsenoside Rg3by human intestinal bacteria and its relation toinvitrobiological activities[J].Biol Pharm Bull，2002，25(1)：58-63.

[17] Bae E A，Han M J，Kim E J，et al.Transformation of ginseng saponins to ginsenoside Rh2by acids and human intestinal bacteria and biological activities of their transformants[J].Arch Pharm Res，2004，27(1)：61-67.

[18] Ko S R，Suzuki Y，Suzuki K，et al.Marked production of ginsenosides Rd，F2，Rg3，and compound K by enzymatic method[J].Chem Pharm Bull，2007，55(10)：1522-1527.

[19] Park E K，Choo M K，Kim E J，et al.Antiallergic activity of ginsenoside Rh2[J].Biol Pharm Bull，2003，26(11)：1581-1584.

[20] Bae E A，Shin J E，Kim D H：Metabolism of ginsenoside Re by human intestinal microflora and its estrogenic effect[J].Biol Pharm Bull2005，28(10)：1903-1908.

[21] Chi H，Ji G E：Transformation of ginsenosides Rb1and Re fromPanaxginsengby food microorganisms.Biotechnol Lett，2005，27(11)：765-771.

[22] Odani T，Tanizawa H，Takino Y.Studies on the absorption，distribution，excretion and metabolism of ginseng saponins.IV.Decomposition of ginsenoside-Rg1and-Rb1in the digestive tract of rats[J].Chem Pharm Bull，1983，31(10)：3691-3697.

[23] 陳英杰，荻原幸夫.20(S)-人參皂苷-Rg2的代謝產物研究[J].沈陽藥學院學報，1987，4(3)：202.

[24] Wang H Y，Hua H Y，Liu X Y，et al.Invitrobiotransformation of red ginseng extract by human intestinal microflora：Metabolites identification and metabolic profile elucidation using LC-Q-TOF/MS[J].J Pharm Biomed Anal，2014，98：296-306.

[25] Liu H F，Yang J L，Du F F，et al.Absorption and disposition of ginsenosides after oral administration ofPanaxnotoginsengextract to rats[J].Drug Metabo Dispos，2009，37(12)：2290-2298.

[26] Han M，Sha X Y，Wu Y J，et al.Oral absorption of ginsenoside Rb1usinginvitroandinvivomodels[J].Planta Med，2006，72(5)：398-404.

[27] 韓旻，韓麗妹，王青松，等.三七皂苷的口服吸收機制[J].藥學學報，2006，41(6)：498-505.

[28] Liu C，Hu M Y，Guo H F，et al.Combined contribution of increased intestinal permeability and inhibited deglycosylation of ginsenoside Rb1in the intestinal tract to the enhancement of ginsenoside Rb1exposure in diabetic rats after oral administration[J].Drug metabolism and disposition：the biological fate of chemicals，2015，43(11)：1702-1710.

[29] 趙潔，楊彩華，胡明，等.人參皂苷Rb2透過Caco-2單細胞層的吸收特征研究[J].南方醫科大學學報，2009，29(12)：2387-2390.

[30] 趙潔，楊彩華，胡明，等.人參皂苷Rb3透過Caco-2單細胞層模型上的吸收特征研究[J].中國藥房，2010，21(3)：196-198.

[31] 謝海棠，王廣基，趙小辰，等.Caco-2細胞對人參皂苷Rg3的攝取及代謝研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9(3)：257-260.

[32] Xie H T，Wang G J，Chen M，et al.Uptake and metabolism of ginsenoside Rh2and its aglycon protopanaxadiol by Caco-2cells[J].Biol Pharm Bull，2005，28(2)：383-386.

[33] Gu Y，Wang G J，Wu X L，et al.Intestinal absorption mechanisms of ginsenoside Rh2：stereoselectivity and involvement of ABC transporters[J].Xenobiotica，2010，40(9)：602-612.

[34] 顧軼，王廣基，張經緯，等.20(R)-人參皂苷Rh2的大鼠腸吸收動力學[J].中國臨床藥理學與治療學，2009，14(4)：368-373.

[35] Paek I B，Moon Y，Kim J，et al.Pharmacokinetics of a ginseng saponin metabolite compound K in rats[J].Biopharm Drug Dispos，2006，27(1)：39-45.

[36] Li N，Wang D D.Ge G B，et al.Ginsenoside metabolites inhibitP-glycoproteininvitroandinsituusing three absorption models[J].Planta Med，2014，80(4)：290-296.

[37] Yang Z，Wang J R，Niu T，et al.Inhibition ofP-glycoprotein leads to improved oral bioavailability of compound K，an anticancer metabolite of red ginseng extract produced by gut microflora[J].Drug Metabo Dispos，2012，40(8)：1538-1544.

[38] Liang Y，Zhou Y Y，Zhang J W，et al.Pharmacokinetic compatibility of ginsenosides andSchisandralignans in Shengmai-san：from the perspective ofP-glycoprotein[J].PLoS One，2014，9(6)：e98717/1-e98717/12.

[39] 李昊，孫建國，謝海棠，等.大鼠腸管外翻模型對人參皂苷Rg1吸收機制的研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9(5)：510-513.

[40] Wakabayashi C，Hasegawa H，Murata J，et al.Invivoantimetastatic action of ginseng protopanaxadiol saponins is based on their intestinal bacterial metabolites after oral administration[J].Oncol Res，1997，9(8)：411-417.

[41] Leea J，Leea E，Kim D，et al.Studies on absorption，distribution and metabolism of ginseng in humans after oral administration[J].J Ethnopharmacol，2009，122(1)：143-148.

[42] Xu Q F，Fang X L，Chen D F.Pharmacokinetics and bioavailability of ginsenoside Rb1and Rg1fromPanaxnotoginsengin rats[J].J Ethnopharmacol，2003，84(2-3)：187-192.

[43] Li X Y，Wang G J，Sun J G，et al.Pharmacokinetic and absolute bioavailability study of total panax notoginsenoside，a typical multiple constituent traditional chinese medicine(TCM)in rats[J].Biol Pharm Bull2007，30(5)：847-851.

[44] Wang W，Wang G J，Xie H T，et al.Determination of ginsenoside Rd in dog plasma by liquid Chromatography-mass spectrometry after solid-phase extraction and its application in dog pharmacokinetics studies[J].J Chromatogr B，2007，852(1-2)：8-14.

[45] Xie H T，Wang G J，Sun J G，High performance liquid chromatographic-mass spectrometric determination of ginsenoside Rg3and its metabolites in rat plasma using solid-phase extraction for pharmacokinetic studies[J].J Chromatogr B，2005，818(2)：167-173.

[46] Gu Y，Wang G J，Sun J G，et al.Pharmacokinetic characterization of ginsenoside Rh2，an anticancer nutrient from ginseng，in rats and dogs[J].Food Chem Toxicol，2009，47(9)：2257-2268.

[47] Joo K M，Lee J H，Jeon H Y，et al.Pharmacokinetic study of ginsenoside Re with pure ginsenoside Re and ginseng berry extracts in mouse using ultra performance liquid chromatography/mass spectrometric method[J].J Pharm Biomed Anal2010，51(1)：278-283.

[48] Sun J G，Wang G J，Xie H T，Simultaneous rapid quantification of ginsenoside Rg1and its secondary glycoside Rh1and aglycone protopanaxatriol in rat plasma by liquid chromatography-mass spectrometry after solid-phase extraction[J].J Pharm Biomed Anal，2005，38(1)：126-132.

[49] Xu M J，Wang G J，Xie H T，et al.Determination of ginsenoside Rg2in rat plasma by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry after solid-phase extraction[J].Analytical Letters，2006，39(1)：113-126.

[50] Lai L，Hao H P，Liu Y T，et al.Characterization of pharmacokinetic profiles and metabolic pathways of20(S)-ginsenoside Rh1invivoandinvitro[J].Planta Med，2009，75(8)：797-802.

[51] Zhang X R，Zhang D，Xu J H，et al.Determination of25-OH-PPD in rat plasma by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry and its application in rat pharmacokinetic studies[J].J Chromatogr B，2007，858(1-2)：65-70.

[52] Qi L W，Wang C Z，Yuan C S：Isolation and analysis if ginseng：advances and challenges[J].Nat Prod Rep，2011，28(3)：467-495.

[53] Sun D，Wang B，Shi M，et al.Pharmacokinetic，tissue distribution and excretion of ginsenoside-Rd in rodents[J].Phytomedicine，2012，19(3-4)：369-373.

[54] 楊秀偉.中藥成分的吸收、分布、代謝、排泄、毒性與藥效(ADME/Tox./Act)：上冊[M].北京：中國醫藥科技出版社，2006：978-1052.

[55] Bae S H，Park J B，Zheng Y F，et al.Pharmacokinetics and tissue distribution of ginsenoside Rh2and Rg3epimers after oral administration of BST204，a purified ginseng dry extract，in rats[J].Xenobiotica，2014，44(12)：1099-1107.

[56] 李柯.薯蕷皂苷和人參皂苷Rg3動物體內藥物動力學研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2005.

[57] 劉繼華，盧丹，劉金平，等.20(S)-人參皂苷Rg3眼膏在兔眼組織分布及其藥代動力學[J].藥學學報，2005，40(3)：258-261.

[58] 劉繼華，盧丹，劉金平，等.大鼠肌內注射20(S)-人參皂苷Rg3的藥動學研究[J].中國藥學雜志，2007，42(14)：1087-1090.

[59] 張均田.人參冠百草—人參化學、生物活性和藥代動力學研究進展[M].北京：化學工業出版社，2008，72-78.

[60] Feng L，Wang L，Hu C J，et al.Pharmacokinetics，tissue distribution，metabolism，and excretion of ginsenoside Rg1in rats[J].Arch Pharm Res，2010，33(12)：1975-1984.

[61] 劉梅，王莉，胡凱莉，等.人參皂苷Rg1經PEG修飾前后的組織分布研究[J].中國中藥雜志，2012，37(12)：1747-1750.

[62] Geng C，Yin J Y，Yu X H，et al.Tissue distribution and excretion study of neopanaxadiol in rats by ultra-performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr，2015，29(3)：333-340.

[63] Hao M，Wang W，Zhao Y Q，et al.Pharmacokinetics and tissue distribution of25-hydroxyprotopanaxadiol，an anti-cancer compound isolated fromPanaxginseng，in athymic mice bearing xenografts of human pancreatic tumors[J].Eur J Drug Metabo Pharmacokinet，2011，35(3-4)：109-113.

[64] Chen GT，Yang M，Song Y，et al.Comparative analysis on microbial and rat metabolism of ginsenoside Rb1by high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr，2008，22(7)：779-785.

[65] 林力，劉建勛，張穎，等.LC-MS/MS法測定大鼠口服人參皂苷Rg1，Re，Rb1和Rd 的藥動學[J].中國藥學雜志，2009，44(5)：373-377.

[66] Sun J H，Wu W，Guo Y Y，et al.Pharmacokinetic study of ginsenoside Rc and simultaneous determination of its metabolites in rats using RRLC-Q-TOF-MS[J].J Pharm Biomed Anal，2014，88：16-21.

[67] 楊柳，許舜軍，曾星，等.大鼠尿中人參皂苷Rd及其代謝物的LC-MS研究[J].藥學學報，2006，41(8)：742-746.

[68] Yang L，Deng Y H，Xu S J，et al.Invivopharmacokinetic and metabolism studies of ginsenoside Rd[J].J Chromatogr B，2007，854(1-2)：77-84.

[69] Qian TX，Cai ZW，Wong RNS，et al.Invivorat metabolism and pharmacokinetic studies of ginsenoside Rg3[J].J Chromatogr B，2005，816(1-2)：223-232.

[70] Li K，Chen X Y，Xu J H，Li X，et al.Liquid chromatography/tandem mass spectrometry for pharmacokinetic studies of20(R)-ginsenoside Rg3in dog[J].Rapid Commun Mass Spectrom，2005，19(6)：813-817.

[71] Wang H L，Zou H F，Kong L，et al.Determination of ginsenoside Rg3in plasma by solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography for pharmacokinetic study[J].J Chromatogr B，1999，731(2)：403-409.

[72] 龐煥，汪海林，富力，等.20(R)-人參皂苷Rg3人體藥代動力學研究[J].藥學學報，2001，36(3)：170-173.

[73] Yang L，Xu S J，Liu C J，et al：Invivometabolism study of ginsenoside Re in rat using high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry[J].Anal Bioanal Chem2009，395(5)：1441-1453.

[74] 彭纓，王淑君，潘衛三，等.人參皂苷Re大鼠體內藥物動力學研究[J].沈陽藥科大學學報，2006，23(4)：197-200.

[75] Liu L，Huang J Q，Hu X，et al.Simultaneous determination of ginsenoside(G-Re，G-Rg1，G-Rg2，G-F1，G-Rh1)and protopanaxatriol in human plasma and urine by LC-MS/MS and its application in a pharmacokinetics study of G-Re in volunteers[J].J Chromatogr B，2011，879(22)：2011-2017.

[76] Yang L，Xu S J，Wu Z F，et al.Determination of ginsenoside-Rg1in human plasma and its application to pharmacokinetic studies following intravenous administration of ‘Shenmai’ injection[J].Phytother Res，2009，23(1)：65-71.

[77] 楊秀偉，桂方晉，田建明，等.人參皂苷-Rg2在大鼠體內的藥代動力學[J].中國藥理學通報，2009，25(7)：967-970.

[78] Gui FJ，Yang XW，Li LY，et al.Simultaneous enantiomer determination of20(R)-and20(S)-ginsenoside-Rg2in rat plasma after intravenous administration using HPLC method[J].J Chromatogr B，2007，850(1-2)：1-6.

[79] Kong L T，Wang Q，Xiao B X，et al.Different pharmacokinetics of the two structurally similar dammarane sapogenins，protopanaxatriol and protopanaxadiol，in rats[J].Fitoterapia，2013，86：48-53.

[80] Zhao J，Su C，Yang C P，et al.Determination of ginsenosides Rb1，Rb2，and Rb3in rat plasma by a rapid and sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometry method：Application in a pharmacokinetic study[J].J Pharm Biomed Anal，2012，64-65：94-97.

[81] Chen W，Dang Y J，Zhu C Y.Simultaneous determination of three major bioactive saponins ofPanaxnotoginsengusing liquid chromatography-tandem mass spectrometry and a pharmacokinetic study[J].Chin Med，2010，5：12-17.

[82] Song M，Zhang S Y，Xu X Y，et al.Simultaneous determination of threePanaxnotoginsengsaponins at sub-nanograms by LC-MS/MS in dog plasma for pharmacokinetics of compound Danshen tablets[J].J Chromatogr B，2010，878(32)：3331-3337.

[83] Deng G F，Wang D L，Meng M X，et al.Simultaneous determination of notoginsenoside R1，ginsenoside Rg1，Re，Rb1and icariin in rat plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B，2009，877(22)：2113-2122.

[84] Li Z G，Zhang R，Wang X P，et al.Simultaneous determination of seven ginsenosides in rat plasma by high-performance liquid chromatography coupled to time-of-flight mass spectrometry：application to pharmacokinetics of Shenfu injection[J].Biomed Chromatogr，2015，29(2)：167-175.

[85] 楊秀偉，桂方晉，宋燕，等.人參皂苷-Rg2的排泄實驗研究[J].中國中藥雜志，2009，34(10)：1281-1284.

[86] Tawab M A，Bahr U，Karas M，et al.Degradation of ginsenosides in humans after oral administration[J].Drug Metab.Dispos.2003，31(8)：1065-1071.

[87] 呂靜，李珂珂，李爭寧，等.人參皂苷化合物K乙酰化衍生物的合成及分析[J].中國現代中藥，2015，17(5)：431-439.

[88] Li W F，Chen L R，Gong X J，et al.Synthesis of esters of ginsenoside metabolite M1and their cytotoxicity on MGC80-3cells[J].Molecules，2013，18(4)：3689-3702.

PharmacokineticStudiesofChemicalConstituentsofGinseng

YANGXiuwei*

(StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs，DepartmentofNaturalMedicines，SchoolofPharmaceuticalSciences，PekingUniversity，Beijing100191，China)

The wide range of therapeutic and health care potential of ginseng has been studied extensively，and ginsenosides，the principal active ingredients of ginseng，are shown to be involved in modulating multiple physiological activities.Biological and environmental factors may affect the efficacy of ginsenosides.Evidence from pharmacokinetic and metabolic studies of ginsenosides demonstrated that (1) the absorption of many ginsenosides from gastrointestinal tract is different along with their different degrees of glycosylation in the molecular structure；(2) the poor membrane permeability of polyglycosylated prototypic ginsenoside predicted from the human Caco-2cell monolayer model restricted their oral absorption badly；(3) ginsenoside may be metabolized mainly to their prosaponins and/or aglycones by intestinal microflora before absorption into circulatory system；(4) the intestinal microflora-dependent biotransformation of some ginsenosides in the gastrointestinal tract could reflect a pathway of bioactivation resulting in the formation of bioactive intermediates and/or end-products，suggesting that ginsenoside is likely to be a prodrug；and (5) intact and some deglycosylated products are cleared from the body.This review provides an overview of the recent advances in biotransformation and/or metabolism as well as pharmacokinetics of ginsenosides，which might greatly contribute to supply the scientific basis for Evidence-Based Medicine in clarifying the effective substance basis of ginseng.

Panaxginseng；ginsenoside；pharmacokinetic

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.1.004

2015-10-30)

國家自然科學基金重點項目(81530097)；“十二五”國家科技支撐專項(2011BAI03B01；2011BAI07B08)

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楊秀偉，教授，博士生導師，研究方向：天然產物化學與藥物代謝；E-mail：xwyang@bjmu.edu.cn