川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征2例臨床報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張素琴，李玉琴，劉玉峰，劉嬋娟

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

?

川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征2例臨床報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張素琴，李玉琴，劉玉峰，劉嬋娟

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

本文報(bào)道2例川崎病并嗜血細(xì)胞綜合征患兒，均有發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大結(jié)膜充血，楊梅舌，雙足硬腫，血常規(guī)提示至少2系下降、肝功能異常、血清鐵蛋白升高等，骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)噬血現(xiàn)象等。同時(shí)作者結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)該病的臨床特征進(jìn)行了分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低誤診率。

川崎病；嗜血細(xì)胞綜合征；診斷

川崎病是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病，其特征為廣泛的中小血管炎癥，以心血管系統(tǒng)的損害最為嚴(yán)重。噬血細(xì)胞綜合征也是一類由免疫紊亂介導(dǎo)的疾病，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性2大類。川崎病與噬血細(xì)胞綜合征本身有諸多重疊之處，如臨床表現(xiàn)上的持續(xù)高熱，發(fā)病過(guò)程均存在免疫功能失調(diào)。本文回顧性分析2例川崎病并嗜血細(xì)胞綜合征患兒臨床資料和相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低誤診率。

1　臨床資料

患兒1，女，1歲9個(gè)月，因“間斷發(fā)熱10 d余，皮疹、腹痛、腹脹2 d”入院。入院查體：神志清，精神差，雙側(cè)眼瞼、面頰部、頸部、胸腹部、背部及外陰部皮膚密集出血性皮疹，部分融合，右下肢片狀暗紫色瘀斑，球結(jié)膜充血，眼瞼浮腫，口唇潮紅，楊梅舌，咽充血，雙肺聽(tīng)診呼吸音粗，腹膨隆，臍周皮下水腫，肝臟肋下4 cm，質(zhì)韌，邊銳，脾臟肋下2.5 cm，質(zhì)韌，邊鈍；腹部移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。

入院當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)和異型淋巴細(xì)胞檢查示：白細(xì)胞(WBC)9.5×109·L-1，中性粒細(xì)胞(NE)0.91×109·L-1，血紅蛋白(HGB)116 g·L-1，血小板(PLT)189×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)138 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率(ESR)55 mm·h-1。血生化示：總蛋白49.7 g·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶107 u·L-1，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶219 u·L-1，乳酸脫氫酶2 187 u·L-1，肌酸激酶856 u·L-1，心肌型肌酸激酶同工酶(CKMB)75 u·L-1，甘油三酯5.18 mmol·L-1。病毒血清學(xué)試驗(yàn)示：EBV-IgM陽(yáng)性，EBV-IgG陽(yáng)性，CMV-IgG陽(yáng)性，MP-IgM陽(yáng)性。影像學(xué)檢查：超聲心動(dòng)圖提示二尖瓣輕度反流，肺動(dòng)脈輕度反流，左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑分別為3.4 mm和3.2 mm。腹部B超提示肝脾腫大，腹腔淋巴結(jié)未見(jiàn)。

診治經(jīng)過(guò)：該患兒根據(jù)2005年日本川崎病研究委員會(huì)修訂的第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷為完全型川崎病，給予拉氧頭孢、阿奇霉素靜脈滴注抗感染，阿司匹林每次100 mg口服，3次/d，注射用復(fù)合輔酶護(hù)肝等治療。入院后予丙種球蛋白12.5 g(1 g·kg-1)靜脈滴注治療2 d，患兒仍然有高熱，第3天予甲潑尼龍沖擊治療3 d，患兒體溫不退，在39～40.0 ℃波動(dòng)。

復(fù)查血常規(guī)和異型淋巴細(xì)胞檢查：WBC 2.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.51×109·L-1，HGB 68 g·L-1，PLT 72×109·L-1，CRP 97 mg·L-1。骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系比值減低，部分細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞及細(xì)胞碎片，淋巴細(xì)胞比值增高，易見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞，全片易見(jiàn)細(xì)胞核碎片，全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞。白蛋白26.4 g·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶273 u·L-1，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶548 u·L-1，乳酸脫氫酶989 u·L-1，CKMB活性108 u·L-1，甘油三酯5.61 mol·L-1。血凝試驗(yàn)：PT不凝，APTT不凝，F(xiàn)IB 0.78 g·L-1，TT不凝，F(xiàn)DP 77.0 mg·L-1，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示患兒脂血，甘油三酯14.30 mmol·L-1；細(xì)胞免疫功能：NK細(xì)胞0%；鐵蛋白：1 594.6 ng·mL-1；EB病毒DNA載量：7.91×102copies/mL；根據(jù)2004年國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)修訂的嗜血細(xì)胞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:1)發(fā)熱≥7 d，體溫≥38.5 ℃；2)脾大(肋下≥3 cm)；3)血象2系或全血細(xì)胞減少(非骨髓增生減低 引起的外周血2系或3系細(xì)胞減少)，包括：HGB降低(<90 g·L-1)；PLT<100×109·L-1；NE<1.0×109·L-1：4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥(空腹血甘油三酯≥2.0 mmol·L-1，F(xiàn)IB<1.59 ·L-1)；5)NK細(xì)胞活性下降；6)血清鐵蛋白升高；7)組織病理學(xué)證據(jù)：骨髓檢查或脾臟、淋巴結(jié)活檢見(jiàn)組織細(xì)胞增生并伴噬血細(xì)胞現(xiàn)象，患兒嗜血細(xì)胞綜合征診斷明確，按HLH-2004方案給予化療，并反復(fù)多次輸注FIB、凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿以改善其凝血功能，給予上述治療1個(gè)月后患兒臨床癥狀消失，肝脾逐漸回縮，復(fù)查指標(biāo)好轉(zhuǎn)。后規(guī)律按HLH-2004方案化療。現(xiàn)患兒40周化療已全部結(jié)束，停藥后規(guī)律門(mén)診隨訪2 a，患兒無(wú)病生存，疾病無(wú)復(fù)發(fā)。

2　討論

川崎病是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病，其特征為廣泛的中小血管炎癥，以心血管系統(tǒng)的損害最為嚴(yán)重。一般具有一定的遺傳易感性，由一種或多種廣泛存在的感染因子觸發(fā)，引起的自身免疫系統(tǒng)異常激活[3]。體液免疫及細(xì)胞免疫失調(diào)在川崎病的發(fā)病中至關(guān)重要。T淋巴細(xì)胞異常活化是川崎病患兒免疫系統(tǒng)激活的始動(dòng)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵步驟。有研究顯示在川崎病急性期和亞急性期，外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例明顯升高，外周血淋巴細(xì)胞凋亡明顯降低；異常活化的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)。CD4+∕CD8+比值維持動(dòng)態(tài)平衡，保持機(jī)體免疫功能穩(wěn)定，如果其比值發(fā)生改變，引起細(xì)胞免疫功能失調(diào)，T細(xì)胞不能有效輔助或抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞發(fā)育和免疫球蛋白合成的調(diào)節(jié)功能也將受影響，就可能導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生一系列的病理變化[4]。

嗜血細(xì)胞綜合征也是一類由免疫紊亂介導(dǎo)的疾病，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征可檢測(cè)出相關(guān)基因缺陷，如穿孔素基因家族缺陷，多見(jiàn)于2歲以下嬰幼兒，病情重，對(duì)化療反應(yīng)差，易復(fù)發(fā)，常需要異基因造血干細(xì)胞移植治療。繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征由多種誘因引起，可繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤[5]。感染相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征最常見(jiàn)為EB病毒感染，無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征，目前認(rèn)為其具有相似的病理生理機(jī)制，兩者均可出現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化，患兒體內(nèi)不斷活化的組織細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)式釋放，使原發(fā)病引發(fā)的免疫反應(yīng)不斷加重，造成臟器損傷，同時(shí)存在NK細(xì)胞數(shù)量下降、功能異常，免疫調(diào)節(jié)異常，從而上述過(guò)程不易終止[6]。免疫過(guò)度激活、吞噬細(xì)胞吞噬及浸潤(rùn)活性增強(qiáng)，表現(xiàn)為高熱、淋巴結(jié)及肝脾腫大、血細(xì)胞減少等臨床癥狀，最終導(dǎo)致各臟器功能損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多臟器功能衰竭甚至死亡[7]。

嗜血細(xì)胞綜合征患兒血液檢查多可發(fā)現(xiàn)高細(xì)胞因子血癥、血細(xì)胞減少、低纖維蛋白原血癥、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、血清鐵蛋白增高、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、高甘油三酯血癥、乳酸脫氫酶增高、NK細(xì)胞減低等。大多數(shù)患兒隨疾病發(fā)展，會(huì)表現(xiàn)出貧血、血小板減少，白細(xì)胞數(shù)往往不確定，可升高，也可減低。部分患兒可出現(xiàn)血象3系減低，此時(shí)常常需要給予成分輸血支持治療[8]。在疾病控制后，患兒血象可逐漸恢復(fù)。

本病預(yù)后差異較大，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)死亡率約50%，多死于出血、感染或多臟器功能衰竭[9]。年齡、肝功能損害、血小板減少與嗜血細(xì)胞綜合征患兒的預(yù)后有關(guān)。感染失控是造成嗜血細(xì)胞綜合征患兒死亡的另一大原因。患兒本身存在免疫缺陷和免疫調(diào)節(jié)功能異常，肝功能受損，免疫球蛋白合成減少，加之治療時(shí)應(yīng)用激素、免疫抑制劑，免疫力極度低下，易合并細(xì)菌及真菌感染，且一旦感染，往往不易控制，一方面會(huì)可引起敗血癥，另一方面可能加重本身免疫紊亂，再次引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征。

川崎病與嗜血細(xì)胞綜合征本身有諸多重疊之處，如臨床表現(xiàn)上的持續(xù)高熱，發(fā)病過(guò)程均存在免疫功能失調(diào)，診斷上沒(méi)有特異性的指標(biāo)，且小年齡組川崎病患兒常可表現(xiàn)為不完全性川崎病，這給川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征的早期診斷造成了困難：就目前的文獻(xiàn)關(guān)于川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征報(bào)道較少．關(guān)于川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，川崎病合并嗜血細(xì)胞綜合征更多地發(fā)生于丙種球蛋白不敏感型，本例患兒存在丙種球蛋白不敏感表現(xiàn)，若患兒出現(xiàn)對(duì)丙球蛋白不敏感，實(shí)驗(yàn)室檢查中血常規(guī)3系至3系的明顯下降，尤其是PLT的降低，血清鐵蛋白的明顯升高，F(xiàn)IB的急劇下降及NK細(xì)胞活性的降低應(yīng)警惕合并嗜血細(xì)胞綜合征可能，早期做出正確診斷，降低死亡率。

[1]Ayusawa M,Sonobe T,Uemura S,et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition)[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[2]王新寶.兒童噬血細(xì)胞綜合征11例臨床分析[J].臨床兒科雜志,2015,33(7):655-657.

[3]楊波,朱義杰,羅軍,等.川崎病流行病學(xué)、病因和發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展[J].臨床兒科雜志,2014,32(2):189-192.

[4]Jia S,Li C,Wang G,et al.The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasaki disease[J].Clin Exp Immunol,2010,162(1):131-137.

[5]劉燕鷹,周姝含,張莉,等.噬血細(xì)胞綜合征77例臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2015,95(9)：681-684.

[6]Daher EF,Lima LL,Vieira AP,et al.Hemophagocytic Syndrome in Children With Visceral Leishmaniasis[J].Pediatr Infect Dis J,2015 ,34(12):1311-1314.

[7]孫青,謝瑤,趙衛(wèi)紅,等.繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2014(3):158-160.

[8]常穎,陳佳美,曹慧,等.EB病毒感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征患者的臨床診斷與骨髓細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016，26(4):736-738.

[9]房明浩,李樹(shù)生.重視ICU患者噬血細(xì)胞綜合征的診斷和治療[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2015,21(2)：86-88.

張素琴(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事小兒內(nèi)科疾病的臨床診治工作。

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.04.021

R725.5

B

1673-5412(2016)04-0343-03

2016-05-10)