川崎病合并嗜血細胞綜合征2例臨床報道并文獻復習

張素琴，李玉琴，劉玉峰，劉嬋娟

(鄭州大學第一附屬醫院小兒內科，河南 鄭州 450052)

?

川崎病合并嗜血細胞綜合征2例臨床報道并文獻復習

張素琴，李玉琴，劉玉峰，劉嬋娟

(鄭州大學第一附屬醫院小兒內科，河南 鄭州 450052)

本文報道2例川崎病并嗜血細胞綜合征患兒，均有發熱、皮疹、肝脾淋巴結腫大結膜充血，楊梅舌，雙足硬腫，血常規提示至少2系下降、肝功能異常、血清鐵蛋白升高等，骨髓細胞學檢測可見噬血現象等。同時作者結合文獻復習對該病的臨床特征進行了分析，以提高對該病的認識，降低誤診率。

川崎病；嗜血細胞綜合征；診斷

川崎病是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性疾病，其特征為廣泛的中小血管炎癥，以心血管系統的損害最為嚴重。噬血細胞綜合征也是一類由免疫紊亂介導的疾病，臨床上分為原發性和繼發性2大類。川崎病與噬血細胞綜合征本身有諸多重疊之處，如臨床表現上的持續高熱，發病過程均存在免疫功能失調。本文回顧性分析2例川崎病并嗜血細胞綜合征患兒臨床資料和相關文獻，以提高對該病的認識，降低誤診率。

1　臨床資料

患兒1，女，1歲9個月，因“間斷發熱10 d余，皮疹、腹痛、腹脹2 d”入院。入院查體：神志清，精神差，雙側眼瞼、面頰部、頸部、胸腹部、背部及外陰部皮膚密集出血性皮疹，部分融合，右下肢片狀暗紫色瘀斑，球結膜充血，眼瞼浮腫，口唇潮紅，楊梅舌，咽充血，雙肺聽診呼吸音粗，腹膨隆，臍周皮下水腫，肝臟肋下4 cm，質韌，邊銳，脾臟肋下2.5 cm，質韌，邊鈍；腹部移動性濁音陽性。

入院當天實驗室檢查：血常規和異型淋巴細胞檢查示：白細胞(WBC)9.5×109·L-1，中性粒細胞(NE)0.91×109·L-1，血紅蛋白(HGB)116 g·L-1，血小板(PLT)189×109·L-1，C反應蛋白(CRP)138 mg·L-1，紅細胞沉降率(ESR)55 mm·h-1。血生化示：總蛋白49.7 g·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，丙氨酸轉氨酶107 u·L-1，天冬氨酸轉氨酶219 u·L-1，乳酸脫氫酶2 187 u·L-1，肌酸激酶856 u·L-1，心肌型肌酸激酶同工酶(CKMB)75 u·L-1，甘油三酯5.18 mmol·L-1。病毒血清學試驗示：EBV-IgM陽性，EBV-IgG陽性，CMV-IgG陽性，MP-IgM陽性。影像學檢查：超聲心動圖提示二尖瓣輕度反流，肺動脈輕度反流，左右冠狀動脈內徑分別為3.4 mm和3.2 mm。腹部B超提示肝脾腫大，腹腔淋巴結未見。

診治經過：該患兒根據2005年日本川崎病研究委員會修訂的第5版診斷標準[1]，診斷為完全型川崎病，給予拉氧頭孢、阿奇霉素靜脈滴注抗感染，阿司匹林每次100 mg口服，3次/d，注射用復合輔酶護肝等治療。入院后予丙種球蛋白12.5 g(1 g·kg-1)靜脈滴注治療2 d，患兒仍然有高熱，第3天予甲潑尼龍沖擊治療3 d，患兒體溫不退，在39～40.0 ℃波動。

復查血常規和異型淋巴細胞檢查：WBC 2.9×109·L-1，中性粒細胞絕對值0.51×109·L-1，HGB 68 g·L-1，PLT 72×109·L-1，CRP 97 mg·L-1。骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系比值減低，部分細胞吞噬紅細胞及細胞碎片，淋巴細胞比值增高，易見異常淋巴細胞，全片易見細胞核碎片，全片未見巨核細胞。白蛋白26.4 g·L-1，丙氨酸轉氨酶273 u·L-1，天冬氨酸轉氨酶548 u·L-1，乳酸脫氫酶989 u·L-1，CKMB活性108 u·L-1，甘油三酯5.61 mol·L-1。血凝試驗：PT不凝，APTT不凝，FIB 0.78 g·L-1，TT不凝，FDP 77.0 mg·L-1，實驗室檢查結果提示患兒脂血，甘油三酯14.30 mmol·L-1；細胞免疫功能：NK細胞0%；鐵蛋白：1 594.6 ng·mL-1；EB病毒DNA載量：7.91×102copies/mL；根據2004年國際組織細胞學會修訂的嗜血細胞綜合征診斷標準[2]:1)發熱≥7 d，體溫≥38.5 ℃；2)脾大(肋下≥3 cm)；3)血象2系或全血細胞減少(非骨髓增生減低 引起的外周血2系或3系細胞減少)，包括：HGB降低(<90 g·L-1)；PLT<100×109·L-1；NE<1.0×109·L-1：4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥(空腹血甘油三酯≥2.0 mmol·L-1，FIB<1.59 ·L-1)；5)NK細胞活性下降；6)血清鐵蛋白升高；7)組織病理學證據：骨髓檢查或脾臟、淋巴結活檢見組織細胞增生并伴噬血細胞現象，患兒嗜血細胞綜合征診斷明確，按HLH-2004方案給予化療，并反復多次輸注FIB、凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿以改善其凝血功能，給予上述治療1個月后患兒臨床癥狀消失，肝脾逐漸回縮，復查指標好轉。后規律按HLH-2004方案化療。現患兒40周化療已全部結束，停藥后規律門診隨訪2 a，患兒無病生存，疾病無復發。

2　討論

川崎病是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性疾病，其特征為廣泛的中小血管炎癥，以心血管系統的損害最為嚴重。一般具有一定的遺傳易感性，由一種或多種廣泛存在的感染因子觸發，引起的自身免疫系統異常激活[3]。體液免疫及細胞免疫失調在川崎病的發病中至關重要。T淋巴細胞異常活化是川崎病患兒免疫系統激活的始動環節和關鍵步驟。有研究顯示在川崎病急性期和亞急性期，外周血CD3+、CD4+T淋巴細胞比例明顯升高，外周血淋巴細胞凋亡明顯降低；異常活化的淋巴細胞和單核細胞釋放大量細胞因子、炎性遞質。CD4+∕CD8+比值維持動態平衡，保持機體免疫功能穩定，如果其比值發生改變，引起細胞免疫功能失調，T細胞不能有效輔助或抑制免疫效應細胞，同時T細胞對B細胞發育和免疫球蛋白合成的調節功能也將受影響，就可能導致機體免疫紊亂，細胞因子的級聯放大效應，進而發生一系列的病理變化[4]。

嗜血細胞綜合征也是一類由免疫紊亂介導的疾病，臨床上分為原發性和繼發性兩大類。原發性嗜血細胞綜合征可檢測出相關基因缺陷，如穿孔素基因家族缺陷，多見于2歲以下嬰幼兒，病情重，對化療反應差，易復發，常需要異基因造血干細胞移植治療。繼發性嗜血細胞綜合征由多種誘因引起，可繼發于感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤[5]。感染相關性嗜血細胞綜合征最常見為EB病毒感染，無論是原發性還是繼發性嗜血細胞綜合征，目前認為其具有相似的病理生理機制，兩者均可出現細胞毒性T細胞、巨噬細胞活化，患兒體內不斷活化的組織細胞和T細胞產生大量的細胞因子，引發“細胞因子風暴”導致嚴重的炎癥反應，細胞因子級聯式釋放，使原發病引發的免疫反應不斷加重，造成臟器損傷，同時存在NK細胞數量下降、功能異常，免疫調節異常，從而上述過程不易終止[6]。免疫過度激活、吞噬細胞吞噬及浸潤活性增強，表現為高熱、淋巴結及肝脾腫大、血細胞減少等臨床癥狀，最終導致各臟器功能損害，嚴重者可出現多臟器功能衰竭甚至死亡[7]。

嗜血細胞綜合征患兒血液檢查多可發現高細胞因子血癥、血細胞減少、低纖維蛋白原血癥、凝血時間延長、血清鐵蛋白增高、轉氨酶升高、膽紅素升高、高甘油三酯血癥、乳酸脫氫酶增高、NK細胞減低等。大多數患兒隨疾病發展，會表現出貧血、血小板減少，白細胞數往往不確定，可升高，也可減低。部分患兒可出現血象3系減低，此時常常需要給予成分輸血支持治療[8]。在疾病控制后，患兒血象可逐漸恢復。

本病預后差異較大，文獻統計死亡率約50%，多死于出血、感染或多臟器功能衰竭[9]。年齡、肝功能損害、血小板減少與嗜血細胞綜合征患兒的預后有關。感染失控是造成嗜血細胞綜合征患兒死亡的另一大原因。患兒本身存在免疫缺陷和免疫調節功能異常，肝功能受損，免疫球蛋白合成減少，加之治療時應用激素、免疫抑制劑，免疫力極度低下，易合并細菌及真菌感染，且一旦感染，往往不易控制，一方面會可引起敗血癥，另一方面可能加重本身免疫紊亂，再次引發細胞因子風暴，導致多臟器功能障礙綜合征。

川崎病與嗜血細胞綜合征本身有諸多重疊之處，如臨床表現上的持續高熱，發病過程均存在免疫功能失調，診斷上沒有特異性的指標，且小年齡組川崎病患兒常可表現為不完全性川崎病，這給川崎病合并嗜血細胞綜合征的早期診斷造成了困難：就目前的文獻關于川崎病合并嗜血細胞綜合征報道較少．關于川崎病合并嗜血細胞綜合征的臨床經驗較少，川崎病合并嗜血細胞綜合征更多地發生于丙種球蛋白不敏感型，本例患兒存在丙種球蛋白不敏感表現，若患兒出現對丙球蛋白不敏感，實驗室檢查中血常規3系至3系的明顯下降，尤其是PLT的降低，血清鐵蛋白的明顯升高，FIB的急劇下降及NK細胞活性的降低應警惕合并嗜血細胞綜合征可能，早期做出正確診斷，降低死亡率。

[1]Ayusawa M,Sonobe T,Uemura S,et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition)[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[2]王新寶.兒童噬血細胞綜合征11例臨床分析[J].臨床兒科雜志,2015,33(7):655-657.

[3]楊波,朱義杰,羅軍,等.川崎病流行病學、病因和發病機制的新進展[J].臨床兒科雜志,2014,32(2):189-192.

[4]Jia S,Li C,Wang G,et al.The T helper type 17/regulatory T cell imbalance in patients with acute Kawasaki disease[J].Clin Exp Immunol,2010,162(1):131-137.

[5]劉燕鷹,周姝含,張莉,等.噬血細胞綜合征77例臨床分析[J].中華醫學雜志,2015,95(9)：681-684.

[6]Daher EF,Lima LL,Vieira AP,et al.Hemophagocytic Syndrome in Children With Visceral Leishmaniasis[J].Pediatr Infect Dis J,2015 ,34(12):1311-1314.

[7]孫青,謝瑤,趙衛紅,等.繼發性噬血細胞綜合征發病機制研究進展[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2014(3):158-160.

[8]常穎,陳佳美,曹慧,等.EB病毒感染相關性噬血細胞綜合征患者的臨床診斷與骨髓細胞學特點分析[J].中華醫院感染學雜志,2016，26(4):736-738.

[9]房明浩,李樹生.重視ICU患者噬血細胞綜合征的診斷和治療[J].內科急危重癥雜志,2015,21(2)：86-88.

張素琴(1983-)，女，主治醫師，主要從事小兒內科疾病的臨床診治工作。

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.04.021

R725.5

B

1673-5412(2016)04-0343-03

2016-05-10)