消瘀降脂膠囊治療高脂血癥(血瘀痰阻證)的Ⅲ期臨床試驗

顧會芬，李瑞霞，張　杰

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消瘀降脂膠囊治療高脂血癥(血瘀痰阻證)的Ⅲ期臨床試驗

顧會芬1，李瑞霞2，張杰2

目的綜合評價消瘀降脂膠囊治療高脂血癥(血瘀痰阻證)的有效性與安全性。方法選擇符合高脂血癥(血瘀痰阻證)診斷的480例病人，采用隨機、雙盲、多中心、陽性藥對照及非劣性試驗設(shè)計，進行對照組脂必妥膠囊(5粒/次)和試驗組消瘀降脂膠囊(5粒/次)用藥比較，歷時8周的雙盲治療期后，觀察兩組治療前后血脂各指標的變化、中醫(yī)證候的改變、用藥前后安全性指標的變化。結(jié)果消瘀降脂膠囊對高脂血癥(血瘀痰阻證)疾病的療效：治療組(n=338)愈顯率為47.34%，總有效率為72.19%；對照組(n=113)愈顯率為38.05%，總有效率為63.72%。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。非劣性檢驗：用藥后8周以15%為非劣標準，兩組非劣性檢驗均合格。結(jié)論消瘀降脂膠囊Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，消瘀降脂膠囊治療高脂血癥(血瘀痰阻證)具有安全性及有效性。

高脂血癥；血瘀痰阻證；瘀降脂膠囊；Ⅲ期臨床試驗；血脂

消瘀降脂膠囊是上海海天醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司開發(fā)申報的5類中藥新藥。根據(jù)國家藥品食品監(jiān)督管理局2003L019181號批文、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002)[1]，在消瘀降脂膠囊Ⅱ期臨床研究[2]結(jié)論的基礎(chǔ)上，中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、廣西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、貴州中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院和湖南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院共8所單位，對消瘀降脂膠囊進行了Ⅲ期臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1病例來源2004年11月—2005年3月，中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、廣西中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、貴州中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院八家醫(yī)院門診病人。

1.2納入標準①符合高脂血癥的西醫(yī)診斷標準，且總膽固醇(TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)提高10%，或三酰甘油(TG)提高20%，或高密度脂蛋白下降10%，即膽固醇≥6.29 mmol/L或LDL-C≥4.01 mmol/L，或TG≥2.04 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤0.81 mmol/L。②原發(fā)性高脂血癥。③中醫(yī)辨證為血瘀痰阻證病人。④年齡在30歲～65歲。⑤雖然服用調(diào)脂藥物，但已停藥2周以上，且血脂水平仍符合納入標準。⑥3個月內(nèi)未使用過對肝、腎功能有影響的藥物。⑦知情同意并簽署知情同意書。

1.3排除標準①不符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標準者。②繼發(fā)性高脂血癥，即因腎病綜合征、甲狀腺機能減退、痛風、急性或慢性肝膽疾病、糖尿病等所致的高脂血癥。③由藥物(吩噻嗪類、β-阻滯劑，腎上腺皮質(zhì)類固醇及某些避孕藥等)引起的高脂血癥及純合子型高膽固醇癥病人。④半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或重大手術(shù)后病人。⑤正在使用肝素、甲狀腺素治療藥和其他影響血脂代謝藥物的病人以及近2周曾采用其他降血脂措施的病人。⑥有嚴重心、肝、腎和血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病，精神病病人。肝功能超過正常值高限的1.5倍(ALT>60 U/L)，腎功超過正常值高限的20%(Cr>160 μmol/L)，不予納入。⑦過敏體質(zhì)者(對兩種或兩種以上藥物、食物、花粉等過敏的受試者)、已知對本藥組成成分過敏者。⑧妊娠或準備妊娠的婦女。⑨1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

1.4方法

1.4.1試驗設(shè)計本試驗為多中心試驗，在8所醫(yī)院同時進行。采用分層、分段隨機、雙盲、陽性藥對照、非劣性的方法。樣本量確定：本次Ⅲ期臨床試驗的例數(shù)共為480例，運用SAS6.12統(tǒng)計軟件，按參加單位的病例分配數(shù)及隨機比例生成隨機數(shù)字分組表，按照3∶1的比例隨機分為治療組(360例)與對照組(120例)。

1.4.2治療方法治療組給予消瘀降脂膠囊，5粒/次，2次/日。對照組給予脂必妥膠囊，5粒/次，2次/日。試驗藥品的模擬藥的形狀、外觀、顏色均與試驗藥相同。

1.5觀察指標

1.5.1主要指標試驗開始前、第4周及結(jié)束后各檢查1次TC、TG、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)、HDL-C、總膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇[(TC-HDL-C)/HDL-C]含量；試驗開始前及結(jié)束后各測定1次載脂蛋白AI(ApoAI)、載脂蛋白B(ApoB)。

1.5.2次要指標試驗開始前、第4周及結(jié)束后各檢查1次臨床相關(guān)癥狀和體征。

1.6療效判定標準

1.6.1高脂血癥療效參照《中藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)制定。臨床控制：治療后血脂檢測恢復(fù)正常。顯效：治療后血脂檢測達到以下任何一項者：LDL-C或TC下降≥20%，TG下降≥40%；HDL-C上升≥0.26 mmol/L(10 mg/dL)。有效：治療后血脂檢測達到以下任何一項者：LDL-C或TC下降≥10%但<20%，TG下降≥20%但<40%，HDL-C上升≥0.104 mmol/L(4 mg/dL)但<0.26 mmol/L(10 mg/dL)。無效：治療后血脂指標無明顯改善或改善達不到有效標準者。

1.6.2中醫(yī)證候療效臨床控制：臨床癥狀、體征積分改善≥90%；顯效：臨床癥狀、體征積分改善≥70%且<90%；有效：臨床癥狀、體征積分改善≥30%且<70%；無效：臨床癥狀、體征積分改善<30%[3]。

1.7統(tǒng)計學處理選用所有符合試驗方案、依從性好(實際服藥量占應(yīng)用藥量的80%～120%)、完成臨床試驗觀察表(CRF)規(guī)定填寫內(nèi)容的病例(符合方案者，PP) 、試驗期間未服禁止藥物，對其主要藥效指標和綜合性指標分析；選用所有經(jīng)隨機化入組并服用一次以上藥物的病例(意愿用藥者，ITT)，對其不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)　果

2.1一般資料本試驗共入選480例，治療組360例，年齡30歲～65歲(51.337歲±9.328歲)，病程3個月～174個月(26.303 d±26.041 d)；對照組120例，年齡31歲～65歲(51.748歲±9.086歲)，病程6個月～120個月(23.443 d±19.269 d)。兩組病例的性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義。

2.2兩組血脂指標檢測結(jié)果

2.2.1兩組TC、TG比較(見表1)治療組TC、TG下降優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1　兩組TC、TG比較(±s) 　 mmol/L

2.2.2兩組HDL-C比較治療后，治療組HDL-C升高(0.237±0.393)mmol/L(n=15)，對照組HDL-C升高(0.251±0.445)mmol/L(n=8)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2.3兩組LDL-C比較治療后，治療組LDL-C下降(1.037±0.833)mmol/L(n=139)，對照組下降(0.937±0.783)mmol/L(n=42)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2.4兩組VLDL比較治療8周變化值：治療組下降(0.205±0.948)mmol/L(n=244)；對照組下降(0.220±0.641)mmol/L(n=84)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3高脂血癥總療效分析用藥8周時治療組(n=338)愈顯率為47.34%，總有效率為72.19%；對照組(n=113)愈顯率為38.05%，總有效率為63.72%。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。總療效ITT分析：用藥8周治療組(n=350)愈顯率為47.14%，總有效率為72.00%；對照組(n=115)愈顯率為38.26%，總有效率為63.48%。兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4中醫(yī)證候總療效分析用藥8周時中醫(yī)證候總療效分析：治療組(n=338)愈顯率為47.34%，總有效率為89.94%；對照組(n=113)愈顯率為36.28%，總有效率為84.96%。治療組愈顯率、總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)。總療效ITT分析：中醫(yī)證候8周治療組(n=350)愈顯率為45.71%，總有效率為88.57%；對照組(n=115)愈顯率為35.65%，總有效率為83.48%。治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.5安全性分析血常規(guī)檢查指標正常轉(zhuǎn)異常：白細胞(WBC)計數(shù)治療組2例，對照組2例；紅細胞(RBC)計數(shù)治療組2例，對照組3例；血紅蛋白(Hb)治療組1例，對照組1例；血小板計數(shù)(PLT)治療組1例，對照組2例。未出現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的血常規(guī)異常，亦未出現(xiàn)用藥前異常、用藥后加重的病例。血生化檢查正常轉(zhuǎn)異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 治療組4例，對照組4例，經(jīng)研究者判定，與藥物的關(guān)系可疑。未出現(xiàn)用藥前異常，用藥后加重病例。心電圖檢查正常轉(zhuǎn)異常：治療組3例，對照組3例，經(jīng)過研究者判斷與試驗藥物無關(guān)，未出現(xiàn)用藥前異常，用藥后加重病例。尿常規(guī)檢查正常轉(zhuǎn)異常：尿白細胞治療組1例，經(jīng)過研究者判斷與試驗藥物無關(guān)。未出現(xiàn)用藥前異常、用藥后異常加重病例。兩組共有5例不良反應(yīng)發(fā)生。其中治療組3例，分別是惡心1例，胃痛2例；對照組2例，惡心1例，嘔吐1例。研究者判斷不良事件與試驗藥物關(guān)系可疑或可能相關(guān)[4]。

3　討　論

消瘀降脂膠囊以丹參、山楂為主要成分，具有活血化瘀，祛痰瀉濁、消積降脂作用。基礎(chǔ)實驗研究已表明：消瘀降脂膠囊可以明顯降低高脂血癥兔血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油水平[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)：丹參、山楂及其各自聯(lián)合配伍用藥具有降低血脂的作用[6-7]，研究表明山楂降低總膽固醇和三酰甘油的作用途徑可能是通過抑制脂肪酸合成酶(FAS)和3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)的基因表達有關(guān)[8]。

在Ⅱ期臨床試驗中，已完成了消瘀降脂膠囊與安慰劑的優(yōu)效性試驗比較[2]。此次Ⅲ期臨床試驗，是在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進行擴大的多中心臨床試驗，進一步評價藥物的有效性和耐受性(或安全性)。

試驗應(yīng)選取活性成分已知，臨床效果明確的陽性藥物作為對照，原則上應(yīng)選擇與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同藥理作用、相同作用機制、相同劑型、相同給藥途徑的已在國內(nèi)上市的同一類藥物[9]，以證明受試藥和對照藥之間的差別(優(yōu)效性)，或兩藥之間的非劣效性或等效性。本次試驗選取脂必妥膠囊作為陽性對照藥物，其是國家藥監(jiān)局新近批準上市，目前臨床治療高脂血癥的公認有效藥物[10]。

本試驗選取2004年11月—2005年3月8所醫(yī)院確診且符合本試驗觀察與治療的病人480例，樣本量足夠進行隨機化盲法對照試驗，結(jié)果可靠性強。基于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究前提，Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明：消瘀降脂膠囊在治療高脂血癥(血瘀痰阻證)可以明顯降低病人血中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白，效果與陽性藥物脂必妥膠囊相當，在非劣行檢驗上合格，安全有效，不良反應(yīng)較少。推薦劑量為5粒/次，2次/日，推薦療程為8周。

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(本文編輯郭懷印)

1.浙江省桐鄉(xiāng)市婦幼保健院(浙江桐鄉(xiāng) 314500)，E-mail：314500hehehahaly@163.com；2.上海海天醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司

R589.2R289.5

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．026

1672-1349(2016)16-1903-03

2016-03-16)