機械通氣的AECOPD患者合理

鄧琳+余錫斌+黃華+俸小飛

[摘要]目的研究機械通氣的急性加重慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者糖皮質激素合理使用方法。方法選擇2013年7月～2015年4月我院ICU收治機械通氣的AECOPD患者81例，分為甲潑尼松龍（ME）組42例和潑尼松（PR）組39例。分別靜脈給予甲潑尼龍琥珀酸鈉和口服醋酸潑尼松，評價各組療效和治療期間的副反應。結果兩組患者在機械通氣時間、無創機械通氣失敗率、入住ICU時間、ICU死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。ME組較PR組住院時間延長，高血糖比例明顯增高（P<0.05）。兩組在二次感染、高血壓、譫妄的發病率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論機械通氣的AECOPD患者使用大劑量糖皮質激素會導致血糖升高，住院時間延長，口服糖皮質激素同樣適用于機械通氣的患者。

[關鍵詞]甲潑尼松龍；潑尼松；急性加重慢性阻塞性肺疾病；機械通氣

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是重要的公共健康問題，據新的調查研究到2030年COPD成為全球死亡原因第4的嚴重疾病。急性加重慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）在醫院的治療包括使用抗生素，支氣管擴張劑，氧療及使用糖皮質激素。糖皮質激素的使用劑量及途徑存在分歧，尤其針對需要機械通氣的AECPOD患者的研究甚少。2013年在《American journal of respiratory and critical caremedicine》發表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD2013》中推薦的使用糖皮質激素為口服潑尼松30～40mg qd，療程為10～14d。Alia等的研究對象主要是需要機械通氣的AECOPD患者，他們采用靜脈給予甲潑尼松龍（0.5m/kg q6h共3d減量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后減量至0.5mg/kgqd共7～10d。前者推薦的糖皮質激素的使用方案是否也適用于需要機械通氣的AECOPD的患者？后者使用的糖皮質激素累積劑量更大，是利大于弊還是弊大于利？本研究采用前瞻性隨機對照研究以找到答案。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年7月～2015年4月本院ICU收治需要機械通氣的AECOPD患者，所有患者年齡在40歲以上，既往已經診斷為COPD或高度懷疑為COPD的患者，伴有高碳酸血癥的呼吸衰竭。AECOPD的診斷標準根據《慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD2013，COPD定義為：是一種具有氣道氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展。氣流受限是指在使用了支氣管擴張劑后1秒鐘用力呼氣量（FEVl）/用力肺活量（FVC）之比小于0.7，以前沒有接受肺功能測試被高度懷疑為COPD的患者在脫機后進行。急性加重定義為跟平時比較存在進行性呼吸困難；咳嗽和，或膿性痰液的增加，需要改變平時的藥物治療。呼吸衰竭的診斷標準：嚴重低氧血癥[動脈氧分壓PaO.<60mm Hg，和（或）脈氧飽和度SPO.<90%，在吸入空氣時1同時合并有高碳酸血癥（動脈二氧化碳分壓PCO.>50mmHg伴有PH<7.35）；臨床表現有輔助呼吸肌過度呼吸，呼吸頻率大于35次/min。

排除標準：（1）診斷為支氣管哮喘的患者；（2）入院前1個月全身使用過糖皮質激素；（3）入院前24小時因COPD加重全身使用過糖皮質激素；（4）臨床或放射影像診斷為肺炎的患者；（5）左心功能衰竭并需要強心或血管擴張劑的患者；（6）沒有控制好的高血壓患者；（7）沒有控制好的糖尿病患者；（8）患有神經肌肉性疾病者；（9）對糖皮質激素過敏的患者。

本研究符合醫學倫理學標準，獲得醫院倫理委員會批準，所有治療均經患者或家屬知情同意。

入選患者的基本情況：共入選甲潑尼松龍組42例，潑尼松組39例。兩組患者年齡、性別、急性生理和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、基礎血糖、基礎血壓、初始采用無創和有創機械通氣例數及動脈血氣指標包括氧合指數（PaO，/FiO.）、二氧化碳分壓（PCO.）、PH值，差異無統計學意義（P>0.05），說明兩組資料均衡，具有可比性。見表1。

1.2分組及治療方法

將人選患者按照隨機數字表法分為甲潑尼松龍（ME）組和潑尼松（PR）組。ME組患者采用靜脈給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，H20030727）0.5mg/kg q6h共3d減量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后減量至0.5mg/kg qd共7～10d。PR組患者為口服醋酸潑尼松（上海信宜藥廠有限公司，H31020675）（不能進口進食者予胃管管喂）30～40mg qd，療程為10～14d。兩組患者均吸入β，受體激動劑舒喘靈（上海信宜藥廠有限公司，H31020606）2.5mg q6h和異丙托溴銨（上海勃林格殷翰藥業有限公司，H20100682）0.5mgq6h，患者入院前有使用吸入糖皮質激素者繼續使用不變，醫生先經驗性使用抗生素后根據細菌學結果調整。

入選患者采用無創機械通氣支持呼吸，達到以下指標行有創機械通氣：（1）危及生命的低氧血癥：動脈血氧分壓（PaO.）<50mm Hg或氧合指數（PaOJFiO，<200mm Hg）；（2）二氧化碳分壓（PCO.）進行性升高伴嚴重的酸中毒（PH≤7.20）；（3）嚴重的意識障礙（如昏睡、昏迷或譫妄）；（4）伴有呼吸窘迫癥狀（如呼吸頻率>40次/rain、矛盾呼吸等）或呼吸抑制（呼吸頻率<8次/rain）；（5）血流動力學不穩定。

機械通氣的患者實行每日評估是否呼吸衰竭已經糾正并能夠停止機械通氣。采用有創機械通氣的患者能夠通過2h自主呼吸實驗考慮拔出氣管導管，或序貫為無創機械通氣逐漸脫機。脫機成功的標準：脫機拔管48h內，生命體征平穩，無需重新氣管插管或無創機械通氣。

1.3觀察指標及方法

記錄兩組患者的機械通氣時間；無創機械通氣的失敗率；入住ICU時間；住院時間；ICU的死亡率。系統使用糖皮質激素的副作用主要觀察：二次感染（在治療過程中出現了院內感染的患者，至少存在以下兩項指標：肺部影像學檢查炎性侵潤影增加；新出現發熱T≥38.5℃或低體溫T≤35.5℃；白細胞總數≥10×10/L或≤3×10/L；氣道內痰液增多并為膿性液同時痰病原學檢查為非入院時的病原菌并排除定植菌；血培養陽性；尿液渾濁同時尿液培養結果陽性；腹瀉同時大便培養為陽性；或存在其他部位感染病原學檢查陽性）；胃腸道出血（胃液為咖啡色或解黑大便，隱血實驗陽性）；高血壓（既往沒有高血壓病史，治療過程中收縮壓≥140mm Hg，同時有或舒張壓≥90mm Hg，并需要降壓治療）；高血糖（既往沒有糖尿病病史，血糖≥11.1mmol/L，或糖尿病患者需要增加胰島素-的用量）；譫妄（應用譫妄分級量表98修訂版評估）。

1.4統計學處理

應用SPSS15.0軟件進行統計學分析，單因素分析的計量資料用（x±s）的形式表示，采用t檢驗；當變量不符合正態分布時采用中位數（四分位數）[M（QT，QU）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用x2檢驗：P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1甲潑尼松龍和潑尼松治療結果比較

ME組和PR組在機械通氣時間、無創機械通氣失敗率、入住ICU時間的比較均差異無統計學意義（P>0.05），但ME組在住院時間上較PR組長，差異有統計學意義（14 vs 12）（P<0.05）；比較兩組ICU死亡率差異無統計學意義（11.9%vs 15.4%）（P>0.05）。見表2。

2.2甲潑尼松龍和潑尼松副反應結果比較

ME組的高血糖比例較PR組明顯增高，差異有統計學意義（47.6%vs 25.6%）（P<0.05），兩組在發生二次感染、高血壓、譫妄的發病率比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者均未出現消化道出血。見表3。

3討論

COPD是一種常見的以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關。急性加重和并發癥影響著疾病的嚴重程度。吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導致的肺臟炎癥是COPD發生的重要原因。這種慢性炎性反應可以使肺實質破壞（導致肺氣腫），同時破壞正常的修復和防御機制（導致小氣道纖維化）。COPD急性加重時氣道炎性反應是明顯增加的，由于大量炎性細胞浸潤，導致多種介質被激活釋放，如腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-13（IL-13）等，進而造成肺結構的破壞和增加中性粒細胞炎性反應。糖皮質激素可以減輕氣道炎性反應、氣道水腫及抑制全身的炎性反應介質。研究表明對AECOPD患者全身使用糖皮質激素在縮短住院時間，減輕呼吸困難，改善缺氧及肺功能都顯示了優越性。所以2013年發表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD2013》中推薦使用口服潑尼松。但這個推薦并未指出是否適用于需要機械通氣的患者，因危重患者尤其是需要氣管插管帶呼吸機患者往往存在口服不方便，消化道吸收功能差等原因，醫生給藥時更傾向于靜脈使用的甲潑尼松龍，劑量的使用更是不統一。Alia等的研究使用的甲潑尼松龍劑量顯然要大于GOLD 2013中推薦使用劑量，通過本研究來找到需要機械通氣的AECOPD患者相對理想的糖皮質激素的給藥方法。

在本研究中，ME組與PR組在機械通氣時間、無創機械通氣失敗率、入住ICU時間、ICU死亡率的比較差異無統計學意義，但ME組在住院時間上較PR組長（14 vs 12）（P<0.05）。藥物副反應的觀察中ME組的高血糖比例較PR組明顯增高（47.6%vs25.6%）（P<0.05），兩組的二次感染發生比例ME組為14.3%，PR組為7.7%雖然差異無統計學意義但不排除因本研究樣本量少導致的統計學偏差，需要更大的樣本量來證實大劑量糖皮質激素的使用是否導致二次感染機會增加。高血壓、譫妄的發病率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

Meta分析表明全身使用大劑量糖皮質激素[初始計量≥80mg潑尼松（或相當劑量）/d]與低劑量糖皮質激素[初始計量30～80mg潑尼松（或相當劑量）/d]相比，大劑量組并未顯示出治療優越性，反而導致高血糖風險。ICU患者的血糖改善能夠明顯降低死亡率及ICUB時間。Tyree H等做了樣本量17239例的對照研究，比較了大劑量甲潑尼松龍（>240mg/d）與小劑量甲潑尼松龍（<240mg/d）治療AECOPD，結果顯示小劑量治療組縮短了住院時間、ICU時間，減少了醫療花費、胰島素的使用以及真菌的感染。以上研究結果與本研究結果有一致性，甲潑尼松龍組的初始及累計劑量都大于潑尼松組，高血糖比例也明顯增加，住院時間也是增加的，二次感染機會也可能隨之增加。糖皮質激素的給藥途徑，口服或靜脈使用對治療結果是否有影響？Peter K等做了小劑量口服糖皮質激素與大劑量靜脈給予糖皮質激素治療AECOPD的對照研究，兩者的治療失敗率[定義為：（1）第2天需要機械通氣；（2）死亡；（3）30d內需要再次住院]無明顯差異，反而小劑量口服糖皮質激素患者在住院時間及住院費用上是降低的。de Jong YP等對比了相同劑量的糖皮質激素分別采用口服和靜脈給藥途徑的雙盲對照研究，兩組在治療失敗率、住院時間及肺功能改善上均無明顯差異。

綜合本研究結果及以上文獻資料說明對需要機械通氣的AECOPD患者使用大劑量糖皮質激素會導致血糖升高，住院時間延長，可能二次感染機會增加，糖皮質激素的給藥途徑并不影響治療結果，所以GOLD2013所推薦的糖皮質激素使用方案同樣適用于機械通氣的患者。