阿托伐他汀聯合多奈哌齊對血管性認知功能障礙患者腦血管及認知功能的影響研究

卓偉東，李偉仕

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阿托伐他汀聯合多奈哌齊對血管性認知功能障礙患者腦血管及認知功能的影響研究

卓偉東，李偉仕

目的探討阿托伐他汀聯合多奈哌齊對血管性認知功能障礙(VCI)患者腦血管及認知功能的影響。方法選取2014年2月—2015年7月惠州市仲愷高新區人民醫院收治的VCI患者74例，隨機分為對照組與試驗組，每組37例。對照組患者予以多奈哌齊治療，試驗組患者在對照組基礎上加用阿托伐他汀治療；兩組患者均連續治療24周。比較兩組患者治療前后簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分、腦血管〔左側大腦中動脈(LMCA)、右側大腦中動脈(RMCA)、左側大腦前動脈(LACA)、右側大腦前動脈(RACA)、左側大腦后動脈(LPCA)、右側大腦后動脈(RPCA)〕搏動指數(PI)和阻力指數(RI)及不良反應發生情況。結果治療前兩組患者MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者MMSE評分高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者ADL評分低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI低于對照組(P<0.05)。兩組患者局部肌肉疼痛、轉氨酶升高、消化道癥狀、失眠發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論阿托伐他汀聯合多奈哌齊能明顯改善VCI患者腦血管功能及認知功能，降低腦血管PI及RI。

腦血管障礙；阿托伐他汀；多奈哌齊；治療結果

卓偉東，李偉仕.阿托伐他汀聯合多奈哌齊對血管性認知功能障礙患者腦血管及認知功能的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：32-35.[www.syxnf.net]

ZHUO W D，LI W S.Impact of atorvastatin combined with donepezil on cerebral vascular function and cognitive function of patients with vascular cognitive impairment[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：32-35.

血管性認知功能障礙(VCI)是指由腦血管疾病引起的認知功能障礙，是一種與腦血管因素相關的由輕度認知功能障礙逐漸發展為癡呆的臨床綜合征[1]。血管病變是VCI的主要病理特征，即缺血及血管壁異常[2]。目前，臨床將VCI分為3種類型：血管性癡呆、伴有血管因素的Alzheimer病混合性癡呆以及血管性非癡呆性認知功能障礙。VCI是中老年人的常見病、多發病，隨著世界人口老齡化進程逐漸加劇，VCI發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅中老年人的身體健康和生活質量，給患者家庭和社會帶來沉重負擔[3]。流行病學調查顯示，≥65歲老年人VCI發病率約為8.6%，且VCI發病率與年齡呈正相關[4-5]。早期診斷和治療以有效減緩VCI患者血管性癡呆的發展進程具有重要的臨床意義，但目前采用單一藥物治療VCI的效果不理想，故聯合用藥已成為國內外治療VCI的臨床診療共識。本研究旨在探討阿托伐他汀聯合多奈哌齊對VCI患者腦血管及認知功能的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年2月—2015年7月惠州市仲愷高新區人民醫院收治的VCI患者74例，均符合美國國立神經病與卒中研究院(NINDS)制定的VCI診斷標準[6]，美國精神障礙診斷統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)中癡呆的診斷標準[7-8]，PATIL等[9]研究中的相關診斷標準；經顱腦CT或MRI檢查證實存在腦血管疾病。排除標準：(1)近3個月內有急性腦血管病史，合并心、肝、腎功能不全患者；(2)治療過程中出現嚴重不良反應患者；(3)有嚴重抑郁或焦慮等精神疾病患者；(4)存在活動性癲癇患者；(5)腦源性全身性疾病(如Alzheimer病)引起的癡呆，消化性潰瘍活動期患者。將所有患者隨機分為試驗組與對照組，每組37例。試驗組中男21例，女16例；年齡59～83歲，平均年齡(67.4±12.4)歲；病程(3.2±1.5)年；基礎疾病：動脈粥樣硬化23例,血管畸形14例。對照組中男19例，女18例；年齡61～82歲，平均年齡(66.1±13.1)歲；病程(3.4±1.4)年；基礎疾病：動脈粥樣硬化27例，血管畸形10例。兩組患者性別(χ2=2.348)、年齡(t=3.152)、病程(t=0.461)、基礎疾病(χ2=0.726)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者家屬均簽署知情同意書。

1.2方法兩組患者均予以常規治療和護理，包括積極治療基礎疾病、控制血壓和血糖、改善微循環、保護神經功能、抗血小板、抗凝、飲食療法、心理療法及積極的康復訓練等。在此基礎上，對照組患者予以多奈哌齊(重慶植恩藥業有限公司生產)治療，5 mg/次，1次/d，夜間睡前口服；試驗組患者在對照組基礎上加用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產)治療，10 mg/次，1次/d。兩組患者均連續治療24周。

1.3觀察指標比較兩組患者治療前后簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分、腦血管〔左側大腦中動脈(LMCA)、右側大腦中動脈(RMCA)、左側大腦前動脈(LACA)、右側大腦前動脈(RACA)、左側大腦后動脈(LPCA)、右側大腦后動脈(RPCA)〕搏動指數(PI)和阻力指數(RI)及不良反應發生情況。(1)采用MMSE評分判定患者的認知功能，①認知功能障礙：27～30分為正常，<27為認知功能障礙；②癡呆的標準：文盲患者MMSE評分≤17分為癡呆，小學文化水平患者MMSE評分≤20分為癡呆，中學及以上文化水平患者MMSE評分≤22分為癡呆，大學文化水平(包括大專)患者MMSE評分≤23分為癡呆；③癡呆的嚴重程度分級：21～30分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆。(2)采用ADL評分判定患者日常生活能力，≤14分為正常，15～16分為基本正常，17～21分為日常生活能力出現不同程度下降，2項以上≥3分或總分≥22分為日常生活能力障礙。(3)采用經顱多普勒(TCD)檢測患者雙側大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)和大腦后動脈(PCA)的血流情況，分別測定左右兩條動脈收縮峰期血流速度(Vs)、舒張末期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，計算各動脈的PI和RI，PI=(Vs-Vd)/Vm和RI=(Vs-Vd)/Vs。

2　結果

2.1MMSE評分治療前兩組患者MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

Table1ComparisonofMMSEscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數治療前治療后對照組3714.4±4.316.3±3.7試驗組3714.6±4.020.2±4.0t值0.2385.477P值0.8120.000

2.2ADL評分治療前兩組患者ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者ADL評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3腦血管PI治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4腦血管RI治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.5不良反應兩組患者局部肌肉疼痛、轉氨酶升高、消化道癥狀、失眠發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表5)。

Table2ComparisonofADLscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數治療前治療后對照組3740.7±6.038.9±6.2試驗組3741.2±5.934.9±6.2t值0.501-3.507P值0.6170.001

表5兩組患者不良反應發生率比較〔n(%)〕

Table 5Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

組別例數局部肌肉疼痛轉氨酶升高消化道癥狀失眠對照組373(8.11)5(13.51) 9(24.32) 2(5.41)試驗組372(5.41)5(13.51)11(29.73)3(8.11)χ2值0.2140.0000.2740.214P值0.6431.0000.6010.643

表3　兩組患者治療前后腦血管PI比較±s)

注：LMCA=左側大腦中動脈，RMCA=右側大腦中動脈，LACA=左側大腦前動脈，RACA=右側大腦前動脈，LPCA=左側大腦后動脈，RPCA=右側大腦后動脈

表4　兩組患者治療前后腦血管RI比較±s)

3　討論

20世紀50年代以前，中老年人出現嚴重記憶力減退、視空間障礙、生活不能自理后常診斷為癡呆。部分中老年人雖記憶力減退，但日常生活能完全自理，且無視空間等障礙，與癡呆的診斷標準不相符。20世紀90年代，有學者在此基礎上提出“輕度認知功能障礙(MCI)”的說法，并制定了相關診斷標準。近年來，隨著醫學的發展，尤其是顱腦CT與MRI的臨床應用，有學者提出了“VCI”的說法。VCI是指存在腦血管疾病危險因素或腦血管疾病，并與認知功能損傷間存在因果關系的疾病。VCI的診斷標準：(1)有腦血管病；(2)有認知功能障礙，可能已有癡呆表現；(3)兩者間有因果關系。

他汀類藥物具有降低總膽固醇(TC)、保護血管內皮細胞、抗炎、抗血栓以及抗氧化等作用。有研究表明，服用他汀類藥物能降低VCI患者癡呆發生率，改善患者的認知功能，延緩患者的病情進展[10-11]。有研究對65歲以上老年人進行MMSE評分和ADL評分測定，結果顯示，他汀類藥物能提高MMSE評分，降低ADL評分[12-13]。多奈哌齊是一種中樞膽堿酯酶抑制劑，其能選擇性地作用于中樞神經系統，抑制中樞神經系統乙酰膽堿(Ach)的降解，增加神經突觸Ach含量，進而改善癡呆患者的定向力、記憶力、抽象思維能力和高級精神活動，具有高選擇性、可逆性和非競爭性等優點[14-15]。近年來有研究表明，單用多奈哌齊治療的VCI患者的MMSE評分提高不明顯，且患者失眠發生率高于聯合用藥患者[14]。與單獨用藥相比，阿托伐他汀聯合多奈哌齊治療VCI的臨床療效好，對患者認知功能的恢復及病情預后有積極影響，且不增加不良反應的發生風險[15]。

本研究結果顯示，治療前兩組患者MMSE評分間無差異，治療后試驗組患者MMSE評分高于對照組；治療前兩組患者ADL評分間無差異，治療后試驗組患者ADL評分低于對照組；治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI間無差異，治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的PI低于對照組；治療前兩組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI間無差異，治療后試驗組患者LMCA、RMCA、LACA、RACA、LPCA、RPCA的RI低于對照組；兩組患者局部肌肉疼痛、轉氨酶升高、消化道癥狀、失眠發生率間無差異。說明阿托伐他汀聯合多奈哌齊治療VCI的療效確切，能有效改善患者的認知功能和腦血管功能。

綜上所述，阿托伐他汀聯合多奈哌齊能有效改善VCI患者腦血管功能及認知功能，降低腦血管PI及RI，值得臨床推廣應用。

作者貢獻：卓偉東進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；卓偉東、李偉仕進行實驗實施、評估、資料收集；卓偉東進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Impact of Atorvastatin Combined with Donepezil on Cerebral Vascular Function and Cognitive Function of Patients with Vascular Cognitive Impairment

ZHUOWei-dong，LIWei-shi.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofZhongkaiHigh-techIndustrialDevelopmentDistrict，Huizhou516000，China

ObjectiveTo investigate the impact of atorvastatin combined with donepezil on cerebral vascular function and cognitive function of patients with vascular cognitive impairment.MethodsA total of 74 patients with vascular cognitive impairment were selected in the People′s Hospital of Zhongkai High-tech Industrial Development District from February 2014 to July 2015，and they were randomly divided into control group and experiment group，each of 37 cases.Patients of control group received donepezil，while patients of experiment group received atorvastatin combined with donepezil；both groups continuously treated for 24 weeks.MMSE score，ADL score，pulsatility index(PI)and resistance index(RI)of cerebral vessel〔including left middle cerebral artery(LMCA)，right middle cerebral artery(RMCA)，left anterior cerebral artery(LACA)，right anterior cerebral artery(RACA)，left posterior cerebral artery(LPCA)and right posterior cerebral artery(RPCA)〕，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsNo statistically differences of MMSE score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while MMSE score of experiment group was statistically significantly higher than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of ADL score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while ADL score of experiment group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of PI of LMCA，RMCA，LACA，RACA，LPCA or RPCA was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while PI of LMCA，RMCA，LACA，RACA，LPCA and RPCA of experiment group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of RI of LMCA，RMCA，LACA，RACA，LPCA or RPCA was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while RI of LMCA，RMCA，LACA，RACA，LPCA and RPCA of experiment group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of local muscle pain，transaminase elevation，gastrointestinal symptoms or aypnia was found between the two groups(P>0.05).ConclusionAtorvastatin combined with donepezil can effectively improve the cerebral vascular function and cognitive function of patients with vascular cognitive impairment，reduce the PI and RI of cerebral vessel.

Cerebrovascular disorders;Atorvastatin;Donepezil;Treatment outcome

516000廣東省惠州市仲愷高新區人民醫院神經內科

R 743

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.008

2016-03-05；

2016-07-30)