噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床療效及對血清白介素18、腫瘤壞死因子α、基質金屬蛋白酶9水平的影響研究

孫志芬，張媚霞，曲桂紅，蘭風金

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噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床療效及對血清白介素18、腫瘤壞死因子α、基質金屬蛋白酶9水平的影響研究

孫志芬，張媚霞，曲桂紅，蘭風金

目的觀察噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩定期的臨床療效，探討其對血清白介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響。方法選取2013年7月—2015年1月滄州和平醫院收治的COPD穩定期患者114例，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組57例。對照組患者予以常規治療，觀察組患者在對照組基礎上加用噻托溴銨治療；兩組患者均連續治療12周。比較兩組患者臨床療效，治療前后肺功能指標〔第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、呼氣峰流速(PEF)〕及血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，不良反應發生情況。結果觀察組患者臨床療效優于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論噻托溴銨治療COPD穩定期患者的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，且不良反應較少。

肺疾病，慢性阻塞性；噻托溴銨；治療結果

孫志芬，張媚霞，曲桂紅，等.噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床療效及對血清白介素18、腫瘤壞死因子α、基質金屬蛋白酶9水平的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：50-53.[www.syxnf.net]

SUN Z F，ZHANG M X，QU G H，et al.Clinical effect of tiotropium bromide on chronic obstructive pulmonary disease at stable stage and the impact on serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9 [J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：50-53.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要特征為持續存在、進行性發展的氣流受限[1]。流行病學調查發現，近年來COPD發病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[2]。COPD具體病因和發病機制尚不明確，其發病與多種因素相關。COPD的常見危險因素包括吸煙、化學物質接觸、遺傳因素、環境污染、職業性粉塵等。目前，COPD穩定期患者的治療以緩解癥狀、改善健康狀態、改善運動耐力、阻止疾病進展及降低病死率為主[3-5]。另外，COPD穩定期患者的治療應采用個體化治療方案，并根據患者臨床癥狀及疾病嚴重程度進行對癥治療，常用治療包括支氣管擴張劑、糖皮質激素、康復治療、氧療及外科治療等。本研究旨在觀察噻托溴銨治療COPD穩定期的臨床療效，探討其對血清白介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)符合COPD穩定期的診斷標準；(2)簽署知情同意書；(3)經醫院倫理委員會審核批準。排除標準：(1)有活動性結核、肺癌或有明顯支氣管擴張患者；(2)對本研究所用藥物過敏、神經系統功能異?；颊撸?3)伴氣道反應性增高以及先天或后天性免疫功能缺陷患者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2一般資料選取2013年7月—2015年1月滄州和平醫院收治的COPD穩定期患者114例，其中男65例，女49例；年齡50～75歲，平均年齡(59.3±7.5)歲；病程3～18年，平均病程(11.4±2.5)年。按隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組57例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值

1.3診斷標準參照“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”[6]中的診斷標準，使用支氣管舒張劑后檢測肺功能指標，即第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%和第1秒用力呼氣容積(FEV1)預計值為30%～50%；呼吸困難分級(mMRC)≥2級或COPD自我評估問卷(CAT)評分≥10分；在過去一年中急性加重次數≥2次，或上一年因急性加重住院1次；咳痰、咳嗽、氣促等臨床癥狀穩定或癥狀表現較輕；外周血白細胞計數為參考范圍及肺功能指標較為穩定判定為穩定期。

1.4方法對照組患者予以常規治療，包括控制性吸氧、營養支持、糾正電解質紊亂等，同時予以沙美特羅替卡松氣霧劑(生產廠家：葛蘭素史克制藥有限公司；進口藥品注冊證號：H20090241、H20140164；規格：50 μg/500 μg)吸入，1吸/次，2次/d。觀察組患者在對照組基礎上加用噻托溴銨粉霧劑(生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批號：國藥準字H20090276；規格：18 μg)18 μg，每晚1次，經干粉器吸入。兩組患者均連續治療12周。

1.5觀察指標比較兩組患者臨床療效、治療前后肺功能指標〔FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼氣峰流速(PEF)〕和血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平及不良反應發生情況。采用杭州會源醫療器械有限公司MostGraph-1肺功能儀檢測肺功能指標；治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，置入不含抗凝劑的試管內，于室溫下自然凝集20～30 min后離心，分離血清，置于-20 ℃保存待測，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，儀器為日本日立7180型全自動生化分析儀。

1.6臨床療效判定標準顯效：患者咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀、體征消失或基本消失；有效：患者咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀、體征有所改善；無效：患者咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀、體征無變化，甚至出現加重。

2　結果

2.1臨床療效觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=4.983，P<0.05，見表2)。

2.2肺功能指標治療前兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2　兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.3血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平治療前兩組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4不良反應兩組均未發生嚴重不良反應。觀察組患者出現口干3例、惡心1例，不良反應發生率為7.0%；對照組患者出現聲嘶1例、皮疹1例，不良反應發生率為3.5%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.176，P>0.05)。

3　討論

COPD是一種以氣流受限為特征的疾病，與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關，可進一步發展為肺源性心臟病和呼吸衰竭，其與有害氣體及有害顆粒引起的異常炎性反應有關，且致殘率和病死率均較高。目前，臨床常采用抗感染、平喘等常規方法治療COPD穩定期，但臨床效果不理想，且對患者肺功能改善作用不明顯。故臨床采取有效方法治療COPD穩定期顯得尤為重要。

噻托溴銨是新型長效抗膽堿類藥物，其可競爭性抑制大、中氣道上M1、M3受體，降低平滑肌張力，抑制炎性反應，擴張支氣管，從而減少肺過度充氣[7-8]。臨床研究表明，吸入噻托溴銨能改善COPD患者臨床癥狀、提高患者的生活質量、改善患者肺功能，防止疾病惡化[9]。有研究表明，噻托溴銨能減少氣道黏液的分泌，抑制白三烯B和IL-18的釋放，改善氣道炎癥[10]。現代藥理學研究表明，噻托溴銨治療COPD穩定期的作用機制為與乙酰膽堿或M受體激動劑競爭M受體，其中M受體被阻斷后可抑制胞內第二信使環磷酸鳥苷，提高環磷酸腺苷的活性，導致胞內Ca2+濃度下降，從而達到舒張支氣管平滑肌及抑制腺體分泌的作用。與常規治療比較，應用噻托溴銨治療COPD穩定期可明顯提高治療效果，改善患者肺功能，減輕炎性反應。

近年研究發現，炎性因子在COPD發病過程中具有重要作用，其中巨噬細胞可產生細胞因子TNF-α，刺激氣道中性粒細胞與單核細胞等釋放IL-18，進一步誘導炎性反應[11-12]。IL-18、TNF-α是常用的兩種炎性反應的血清標志物。有研究表明，血清IL-18、TNF-α水平與COPD穩定期患者病情密切相關，其能輔助評估COPD患者的病情，預測COPD穩定期的發生風險[13]。蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD主要發病機制之一，其中MMP-9失衡為主要誘因。MMP-9是基質金屬蛋白酶(MMPs)家族中的重要成員，其可分解彈性蛋白和膠原蛋白，使肺彈性蛋白和肺泡表面活性不可逆的喪失以及肺泡壁破壞，從而導致肺組織降解和沉積紊亂，參與肺氣腫的形成[14]。研究表明，MMP-9過度表達時，MMPs抑制物的表達隨之增加，且可抑制細胞外基質降解，MMP-9水平升高提示COPD的臨床癥狀以氣道炎性反應為主，可導致患者肺組織損傷，促進氣道重塑[15]。

表3　兩組患者治療前后肺功能指標比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；FEV1=第1秒用力呼氣容積，FVC=用力肺活量，FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，PEF=呼氣峰流速

表4　兩組患者治療前后血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；IL-18=白介素18，TNF-α=腫瘤壞死因子α，MMP-9=基質金屬蛋白酶9

本研究結果表明，觀察組患者臨床療效優于對照組；治療前兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF間無差異，治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于對照組；治療前兩組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平間無差異，治療后觀察組患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平低于對照組；兩組患者不良反應發生率間無差異。表明噻托溴銨治療COPD穩定期患者的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低患者血清IL-18、TNF-α、MMP-9水平，且不良反應較少，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量有限，噻托溴銨的具體作用機制尚需進一步研究，以便為臨床提供更可靠的參考依據。

作者貢獻：孫志芬進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；曲桂紅、蘭風金進行實驗實施、評估、資料收集；張媚霞進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Tiotropium Bromide on Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage and the Impact on Serum Levels of IL-18，TNF-α and MMP-9

SUNZhi-fen，ZHANGMei-xia，QUGui-hong，LANFeng-jin.

DepartmentofRespiratoryMedicine，HepingHospitalofCangzhou，Cangzhou061000，China

ObjectiveTo observe the clinical effect of tiotropium bromide on chronic obstructive pulmonary disease(COPD)at stable stage，to investigate its impact on serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9.MethodsA total of 114 patients with COPD at stable stage were selected in Heping Hospital of Cangzhou from July 2013 to January 2015，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 57 cases.Patients of control group received conventional treatment，while patients of observation group received extra tiotropium bromide based on control group；both groups continuously treated for 12 weeks.Clinical effect，index of pulmonary function(including FEV1，FVC，FEV1/FVC and PEF)and serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9 before and after treatment，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of FEV1，FVC，FEV1/FVC or PEF was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while FEV1，FVC，FEV1/FVC and PEF of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of IL-18，TNF-α or MMP-9 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).ConclusionTiotropium bromide has certain clinical effect in treating COPD at stable stage，can effectively improve the pulmonary function，reduce the serum levels of IL-18，TNF-α and MMP-9，and with less adverse reactions.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Tiotropium bromide；Treatment outcome

061000河北省滄州市，滄州和平醫院呼吸內科

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.013

2016-03-19；

2016-07-17)