經(jīng)氣管鏡灌注二性霉素B治療結(jié)核空洞內(nèi)曲霉菌球療效觀察

伍定輝 蘇偉明

經(jīng)氣管鏡灌注二性霉素B治療結(jié)核空洞內(nèi)曲霉菌球療效觀察

伍定輝 蘇偉明

目的 觀察通過氣管鏡灌注二性霉素治療陳舊性肺結(jié)核空洞合并曲霉菌感染的療效。方法 在全身應(yīng)用抗真菌藥物基礎(chǔ)上，經(jīng)氣管鏡下夾取空洞內(nèi)曲菌團并局部灌注“二性霉素B”，通過觀察臨床癥狀及肺部病變轉(zhuǎn)歸，評估臨床療效。結(jié)果 經(jīng)過該治療后癥狀觀察，中等量咯血/少量咯血，治療前11/9（例），治療后0/5（例），改善率75%；痰量大于50 ml者，治療前18例，治療后4例，改善率77.8%；治療后影像學(xué)改善率100%（顯效12例+有效8例）。結(jié)論 對于陳舊性肺結(jié)核空洞內(nèi)合并難治性曲霉菌感染，通過全身抗真菌同時配合氣管鏡下夾取曲霉菌局部灌注“二性霉素B”治療，是一種效果確切而又安全的治療方法。

結(jié)核空洞，曲霉菌球，氣管鏡，灌注，二性霉素B

肺曲霉菌病（pulmonary aspergillosis）是由真菌引起的肺部感染。常繼發(fā)于肺部其它疾病（如肺結(jié)核、支氣管擴張癥、肺膿腫、肺癌等），或曾接受過大量抗生素和激素治療的患者。近年來，曲霉菌作為一種條件致病菌在空洞性肺結(jié)核患者的結(jié)核空洞內(nèi)繼發(fā)感染形成曲霉菌球發(fā)病率逐漸增高，對肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲霉菌球患者，手術(shù)治療仍然是主要手段。但臨床上仍有部分患者無法手術(shù)以及全身藥物治療效果差。本組研究選取我院2010～2015年度收治病例，采用氣管鏡下灌注二性霉素B治療結(jié)核空洞內(nèi)曲霉菌的方法，通過自身對照，進行療效、副作用及安全性評定，探討肺部結(jié)核空洞內(nèi)曲霉菌感染治療的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取近5年我科收治隨訪病例中陳舊結(jié)核空洞合并曲霉菌感染反復(fù)咯血而無法手術(shù)患者20例。年齡60～70歲，男性17例，女性3例，肺功能中重度下降，肺部結(jié)核病灶穩(wěn)定（經(jīng)過規(guī)則抗結(jié)核治療9個月以上，連續(xù)2次痰結(jié)核菌涂片及培養(yǎng)陰性，每次痰檢復(fù)查間隔2月），肺部結(jié)核病變致肺葉結(jié)構(gòu)損毀，內(nèi)呈大小不等空洞樣改變，單側(cè)或雙側(cè)，空洞內(nèi)合并曲菌球感染（研究對象均經(jīng)纖維支氣管鏡檢查，進入肺部空洞內(nèi)鉗夾到曲菌塊病理檢查或通過對空洞內(nèi)病變行BAL培養(yǎng)檢出曲霉菌，結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)特點得到確診［1］），肝腎功能正常，心電圖無嚴重的難于逆轉(zhuǎn)的心律失常，無精神性疾病，臨床上表現(xiàn)反復(fù)中小量咯血，曾經(jīng)口服“伊曲康唑200 mg bid”治療效果差（連續(xù)服藥超過3個月，影像學(xué)肺部曲菌團無變化，臨床咯血癥狀反復(fù)）。

1.2 治療方法

入組20例，均口服“伊曲康唑膠囊200 mg bid”全身抗曲霉菌用藥，同時每3 d進行一次氣管鏡病灶部位二性霉素B灌洗。口服藥物治療療程6個月，氣管鏡介入治療連續(xù)1個月共計10次。服用抗真菌藥物期間，常規(guī)口服“還原型谷胱甘肽”護肝，每2個月復(fù)查肝腎功能。

儀器：奧林巴斯P60纖維支氣管鏡，奧林巴斯XP60纖維支氣管鏡，奧林巴斯配套活檢鉗及灌注用導(dǎo)管，ERBE冷凍治療設(shè)備。

圖1 肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌團填充；

圖2 曲菌團清除后空腔內(nèi)壁肉芽結(jié)構(gòu)

操作方法：采用霧化“利多卡因”局部麻醉，常規(guī)氣管鏡檢查進鏡到達肺部空洞并曲霉菌感染部位（見圖1），充分吸引分泌物，分各亞段尋找其引流支氣管到達空腔內(nèi)，可在直視下活檢鉗鉗夾或冷凍技術(shù)清除曲霉菌團，后予配置好的二性霉素B灌洗液（二性霉素B 25 mg溶入生理鹽水50 ml）進行空腔內(nèi)反復(fù)灌洗，每次氣管鏡操作進行灌洗治療3～5次，每次灌洗后均吸引殘留的灌洗液，術(shù)畢退鏡前予空洞內(nèi)注入二性霉素B 10 mg與生理鹽水10 ml的配置液保留，結(jié)束當(dāng)次氣管鏡治療。對于氣管鏡無法到達空腔內(nèi)者，直接根據(jù)術(shù)前肺部CT及術(shù)中X線透視定位確定鏡下支氣管走形，進行病變部位二性霉素B灌洗液灌洗治療3～5次，退鏡前同樣予空洞部位注入二性霉素B 10 mg與生理鹽水10 ml的配置液保留。術(shù)中常規(guī)對患者進行心電監(jiān)護、測定末梢血氧飽和度、鎮(zhèn)靜吸氧、開通靜脈通道，同時記錄患者術(shù)中耐受情況。氣管鏡操作以不超過30 min為限，術(shù)中若患者出現(xiàn)躁動不耐受、頻發(fā)早搏、室性心律失常、心率大于130次/分或低于60次/分、氧飽和度持續(xù)下降低于90%、術(shù)中活動性出血大于30 ml等，均停止操作，并進行相應(yīng)處理。

觀察項目：治療前后癥狀（咳嗽咳痰程度，咯血量，痰量）、肺功能變化、術(shù)中心率血壓血氧飽和度出血量、治療開始后每2個月肺部CT檢查。

觀察終點：口服藥物治療達6個月療程結(jié)束、治療期間因其他因素發(fā)生原有治療方案變動、出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥需中斷研究、病例死亡。

1.3 療效評估

6個月療程結(jié)束，與相應(yīng)患者既往治療過程中癥狀、影像變化做自身對照，觀察治療后臨床咳痰咯血癥狀改善情況及肺部CT的影像吸收好轉(zhuǎn)情況，評估治療效果：顯效：原有肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌球體積縮小70%以上；有效：原有肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌球體積縮小50%不足70%；無效：原有肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌球體積無變化或者縮小不足30%。

1.4 安全性評估

同時根據(jù)氣管鏡操作過程耐受程度及并發(fā)癥出現(xiàn)情況，評定操作安全性；治療過程中觀察局部灌注二性霉素B后是否出現(xiàn)其靜脈途徑發(fā)生的不良反應(yīng)，以及持續(xù)時間來判斷藥物安全性。

表1 6個月療程結(jié)束后癥狀改善率

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療前，該20例病例均有不同程度的咳嗽咳痰咯血癥狀，其中9例發(fā)生中量以上咯血，11例發(fā)生小量咯血，18例每日咳痰量大于50 ml，肺功能以FEV1%計，中度下降17例，重度下降3例；治療后，該20例病例主觀上咳嗽咳痰癥狀均有不同程度減輕，每日痰量少于30 ml者16例，仍大于50 ml者4例，6個月觀察期內(nèi)無1例發(fā)生中量以上咯血，發(fā)生小量咯血病例5例，經(jīng)過常規(guī)靜脈點滴“止血敏”后均緩解，肺功能評定中，中度肺功能下降17例，重度肺功能減低3例，與治療前對比無變化。對于肺部影像對比，經(jīng)過治療2個月后所有病例統(tǒng)計中，目標病灶內(nèi)曲霉菌團減少（見圖3、圖4），6個月后統(tǒng)計，目標病灶內(nèi)曲霉菌團塊基本清除12例（見圖2、圖5），清除達60%以上8例。

2.1.1 癥狀療效 詳見表1。

2.1.2 影像療效 詳見表2。

表2 6個月療程結(jié)束后影像改善率

2.2 安全性

氣管鏡操作過程中，有3例心率超過150 bpm，其余病例心率在110～130 bpm波動，持續(xù)時間短，經(jīng)暫停氣管鏡操作、言語安慰后，心率均恢復(fù)限定范圍內(nèi)，未出現(xiàn)心率血壓下降病例；有5例病例血氧飽和度有一過性低于90%，時間不超過1 min，其余病例血氧飽和度下降未低于90%，暫停原有操作，加大吸氧流量后，血氧飽和度回升；術(shù)中未發(fā)生中大量咯血；術(shù)后2 d內(nèi)7例患者自覺咳嗽程度加重，2例出現(xiàn)咳痰增多，12例出現(xiàn)38℃以內(nèi)的低熱，4例出現(xiàn)痰血癥狀，5例自覺胸痛，2 d后癥狀均改善。無皮疹、惡心嘔吐、頭暈心悸等藥物副作用，無氣胸、繼發(fā)感染等并發(fā)癥出現(xiàn)。

3 討論

近年來，曲霉菌作為一種條件致病菌在空洞性肺結(jié)核患者的結(jié)核空洞內(nèi)繼發(fā)感染形成曲霉菌球發(fā)病率逐漸增高，英國有報道達17%，日本有報道為3%［1-2］。這些由曲霉菌菌絲體、孢子、變性的組織細胞、黏蛋白等成分黏附而成的球狀物，抗真菌藥物難以有效地滲入，已形成的曲菌球也難以分散溶解及從相對狹窄或閉塞的引流支氣管排出［3］。研究表明肺部病灶內(nèi)通氣不良、分泌物引流不暢的局部因素也可能是肺曲菌球發(fā)生的原因，甚至是更重要的原因［3］。肺結(jié)核后空腔常合并曲霉菌感染，臨床上表現(xiàn)為反復(fù)咯血，對這類患者，可做空洞閉合、肺葉切除或全肺切除術(shù)，手術(shù)切除療效好并能減少后并發(fā)癥發(fā)生［4］。所以目前外科手術(shù)治療仍然為肺曲霉菌病治療的主要手段［3-4］。

但臨床上仍有部分肺結(jié)核后空洞內(nèi)繼發(fā)曲菌球病例，因其基礎(chǔ)病變較廣泛，與胸壁粘連嚴重、肋間動脈向肺內(nèi)病灶供血的分支增生且多合并感染，如采用手術(shù)治療時常出現(xiàn)需切除肺葉較多、剝離粘連胸膜時創(chuàng)面出血明顯、止血困難、術(shù)后肺功能下降、術(shù)后創(chuàng)面易滲血易感染等情況，而難以選擇手術(shù)；由于二性霉素B具有廣譜的抗真菌活性，已成為各種嚴重真菌感染的首選藥物，但其腎毒性、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎、寒戰(zhàn)發(fā)熱、低鉀血癥等一系列不良反應(yīng)限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用［5］；此外對于慢性纖維空洞型肺結(jié)核所導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞，沒有正常的血循環(huán)，藥物很難達到肺部空洞內(nèi)殺滅曲霉菌，故單純?nèi)硇钥姑咕委熜Ч患眩瑢η蛘邿o療效［6］。

近年來，隨著支氣管鏡介入技術(shù)的發(fā)展，對一般情況差、高齡、有肺部基礎(chǔ)疾病的患者，纖支鏡檢查損傷小、更安全、更適用，不但對于肺曲菌病有診斷價值，而且還有治療價值［7-8］。

圖3 氣管鏡介入治療前肺部CT顯示右上肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌團；圖4 氣管鏡下二性霉素B灌注等介入治療2個月后右上肺葉空洞內(nèi)曲菌團部分清除；圖5 氣管鏡下二性霉素B灌注等介入治療6個月后右上肺葉空洞內(nèi)曲菌團清除

基于以上因素，該研究針對部分患者進行篩選入組，經(jīng)統(tǒng)計咯血癥狀緩解率75%，咳痰改善率（以每日痰量大于50 ml者計）78%；治療2月后肺部CT示空腔內(nèi)曲菌團縮小一半者達100%，治療6個月后空腔內(nèi)曲霉菌完全清除者占60%，清除60%者占40%。而該研究采用肺部病灶內(nèi)局部灌注二性霉素B直接發(fā)揮抗曲霉菌的作用，每次治療劑量僅為全身用藥量的1/10～1/5，通過局部吸收入血劑量更低，可避免二性霉素B的全身副作用。通過所有病例用藥過程觀察，未出現(xiàn)明確二性霉素B毒副反應(yīng)。另對于氣管鏡操作過程的統(tǒng)計，病例中心率升高、血氧飽和度降低呈一過性，程度輕持續(xù)時間短，未出現(xiàn)血壓下降病例；咯血量小，易控制，未發(fā)生中大量咯血；術(shù)后無氣胸、繼發(fā)感染等并發(fā)癥，該治療方法安全性好。

肺部空洞內(nèi)曲霉菌感染臨床最常見的癥狀為咯血，在氣管鏡下清除曲菌團過程中，可能直接損傷空洞內(nèi)壁結(jié)構(gòu)或者推動曲菌團間接對內(nèi)壁結(jié)構(gòu)的機械損傷，且肺結(jié)核病灶的供應(yīng)血管較多，如肋間動脈、膈動脈、胸廓動脈等［9］，導(dǎo)致術(shù)中出血風(fēng)險升高；為避免發(fā)生中大量咯血，尤其對于既往大量咯血者，可考慮在氣管鏡治療前，通過使用支氣管動脈栓塞術(shù)微創(chuàng)治療肺結(jié)核咯血的介入治療手段［10］，以保證氣管鏡下清除曲霉菌球過程的安全性。

綜上所述，雖然以前外科手術(shù)治療被認為是治療肺曲菌球惟一徹底有效的方法，近年來隨著支氣管鏡介入技術(shù)的發(fā)展，全身應(yīng)用抗真菌藥基礎(chǔ)上配合氣管鏡空腔內(nèi)灌注二性霉素B局部抗真菌，對患者損傷少，耐受性好，藥物毒副作用少，且療效確切，可作為肺結(jié)構(gòu)破壞合并曲霉菌感染而又無法手術(shù)患者的又一有效的治療方法。另外該治療方法操作相對簡單，有開展氣管鏡診療的醫(yī)院均可進行。

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The Treatment Effectiveness of Administrating Amphotericin B Lavage Via Bonrchofibro Scope in the Settings of Aspergillus Infeciton in Chronic Pulmonary Tuberculosis Cavity

WU Dinghui SU Weiming Pulmonary Department，Xinglin Branch of the First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361000，China

【Abstract】

Objective This is an observational study to assess the treatment effectiveness of administrating amphotericin B lavage via bonrchofibro scope in thesettings of aspergillus infeciton in chronic pulmonary tuberculosis cavity. Methods Under bronchoscopy，the aspergilloma lesions in the T.B. cavity were identified and then removed. Amphotericin B lavage was administrated into the lesions. The patients also received systemic antifungal treatment during the study period. The effectiveness of the treatment was assessed by observing the patients' clinical outcome， including symptoms and series of chest radiography. Results Both clinical symptoms and the image studies support that local injection of amphertercin B lavage，together with systemic administration of antifungal treatment，can effectively control aspergillus infection in pulmonary tuberculosis cavity. The number of patients with mild/ moderate hemoptysis decreased from 9/11 cases before the treatment to 5/0 cases after treatment，which translates to 75% improvement. In terms of sputum production，the number of patients with more than 50 ml/day sputum reduced from 18 before the treatment to 4 after the treatment，which translates to 77.8% improvement. Image studies also showed significant improvement in 12 cases and some improvement in 8 cases. Conclusion Adding bronchoscopy guided administration of amphertercin B lavage to the systemic antifungal treatment can effectively and safely control aspergillus infection in chronic T.B. cavity.

Pulmonary tuberculosis cavity，Aspergilloma，Bronchoscope，Lavage，Amphotericin B

R974

A

1674-9316（2016）15-0109-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.15.064

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院肺科，福建 廈門 361000