孕期焦慮情緒與5—HTTLPR多態性

劉秀麗+崔英

[摘要]目的對中國漢族人群中孕期焦慮情緒與5-HTTLPR多態性及產后抑郁癥關系的探討。方法應用聚合酶鏈式反應（PCR）擴增技術和限制性片段長度多態性（RFLP）對在妊娠36～38周施測抑郁情緒測定量表（HAD）的145例正常孕期情緒人群（對照組）和155例孕期焦慮情緒患者（試驗組）中觀察5-HTTLPR多態性的分布，并探討了他們與產后抑郁癥之間的關系。結果在受試人群5-HTYLPR在兩組中的分布差異均有顯著性，產后抑郁癥組的5-HTTLPR的sS基因型及S等位基因頻率均高于對照組（P<0.05），孕期有焦慮情緒的產婦較無焦慮情緒的產婦產后抑郁癥的發病率高（P<0.05）。結論中國廣州地區漢族人群中5-HTTLPR多態性與產后抑郁癥分布存在差異，5-HTTLPR中的s等位基因可能是產后抑郁癥的易感基因，產婦產后抑郁癥的發生可能與其孕期的焦慮情緒有關。

[關鍵詞]產后抑郁癥；5-HTTLPR；多態性；孕期焦慮情緒

抑郁癥又稱為抑郁障礙，主要表現為顯著而持久的心境低落。核心癥狀主要表現為興趣減退、心境低落，伴有飲食睡眠障礙、意志活動減退、認知功能損害及各種軀體癥狀。嚴重者還可出現精神病性癥狀。目前全球患者約3億人，國內外相關研究報道，產婦抑郁癥發病率分別為9.2%～15.0%、3.5%～33.0%。而產后抑郁癥是指孕產婦在分娩后出現的抑郁障礙，是最常見的分娩后并發癥，中國精神障礙診斷和分類標準（CCMD-3）把其歸類于抑郁癥的范疇。主要癥狀與抑郁癥相似，多在產后2周左右發生，嚴重影響產婦的身心健康、夫妻關系等，給患者家庭及社會造成了一定的傷害。且患病率呈逐年上升的趨勢，因此，得到了越來越多的重視。

目前，有研究表明，5-羥色胺（5-HT）系統可能參與抑郁癥的發病機制，5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）位于其突觸前膜上，并扮演重要角色。5-HTTLPR是5-HTT基的功能多態性位點，為啟動子連鎖多態性區域。他主要有短等位基因（s）和長等位基因（L）兩種等位基因，由44個堿基對（bp）插入或缺失形成。同時，有研究顯示，產婦孕期的焦慮情緒也可能影響產后抑郁癥的發病率。因此我們對5-HTTLPR多態性及孕期焦慮情緒與產后抑郁癥的相關性進行了討論。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年9月～2014年8月廣州醫科大學附屬第三醫院婦產科收治的300例健康產婦，根據抑郁自評量表和焦慮自評量表的評定分為兩組。對照組：兩表得分平均<50分，145例，排除產前焦慮，平均年齡為（29.8±4.4）歲；實驗組：兩表得分≥50分，155例，考慮為產前焦慮，平均年齡（28.8±5.1）歲。所有孕婦于產后42天接受愛丁堡產后抑郁量表的評定，評定分數≥15分者可診斷為產后抑郁。納入標準：符合CCMD-Ⅲ及ICD-10抑郁發作診斷標準，均為EPDS為陽性的產后抑郁癥患者（排除產前抑郁）。兩組產婦均為漢族，無精神病家族史，無軀體疾病及精神障礙。兩組產婦均為常見的職業，在年齡，生活方式及生產方式之間差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

取兩組產婦在妊娠36～38周測定的抑郁情緒測定量表（HAD），HAD量表包括14個項目，其中焦慮及抑郁各占7項，每項以0～3分四級評定，分別計焦慮分和抑郁分，≤7分為無癥狀；8～10分為可疑；≥11分為確診病例。脫氧核糖核酸（DNA）的提取空腹12h后取靜脈血2mL，EDTA抗凝，按購自美國Gentra公司的DNA提取試劑盒說明操作制備并提取DNA。

HTTLPR基因多態性檢測：引物為：5'-ATGCCAGCACCTAACCCCTAATGT3：5-GGACCGCAAGGTGGGCGGGA-3'；PCR反應參數為：PCR反應液20μL，含有50～100ng基因組DNA，10pmol引物，1u LA-Taq酶，2μL×10GC緩沖液，200μmol/L dNTPs。94℃ 60s預變性，30個循環（94℃ 30s，62℃ 60s，72℃ 60s），72℃延伸5min。在6%非變性聚丙烯酞胺凝膠中電泳分離PCR產物，用銀染色法檢視各區帶，比較各片段大小。其中，375hp片段為短重復序列（s）等位基因，419bp片段為長重復序列（L）等位基因。

1.3統計學處理

計算兩組各等位基因，基因型頻率及焦慮情緒的數值，組間頻數比較用x2檢驗，統計數據采用采用SPSS17.0軟件，計量數據采用方差分析，通過各個數據結果分析5-HTrLPR基因的各基因型、等位基因及孕期焦慮情緒與產后抑郁癥的相關性。P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 5-HTTLPP，.基因型構成比較

試驗組和對照組中5-HTTLPR的各基因型及等位基因的頻率分布及其與產后抑郁癥的關系分析結果，見表1～2。結果表明，試驗組和對照組比較，5-HTTLPR基因型頻率的差異具有統計學意義，試驗組的LL基因型低于對照組，SS基因型明顯高于對照組，S等位基因和L等位基因的分布差異具有統計學意義。試驗組與對照組5-HTTLPR基因型構成比較，經過通過統計學分析，差異具有統計學意義（x2=12.902，P=0.002）。結果表明，試驗組和對照組5-HTTLPR基因分布具有統計學差異，某種程度上基因型的分布受產后抑郁與否的影響，亦即產后抑郁癥為基因型分布的影響因素。

2.2 5-HTTLPR等位基因構成比較

兩組中5-HTTLPR等位基因頻率分布：試驗組155例研究對象，其中S等位基因占61.9%；L等位基因占38.4%。對照組145例研究對象，其中S等位基因占49.0%；L等位基因占51.0%。見表2。試驗組與對照組5-HTTLPR基因型構成比較，經過通過統計學分析，差異具有統計學意義（x2=9.704，P=0.002）。結果表明，試驗組和對照組5-HTTLPR等位基因頻率分布具有統計學差異，某種程度上等位基因的分布受產后抑郁與否的影響，亦即產后抑郁癥為等位基因型分布的影響因素。見表2。

2.3兩組產后抑郁患病率比較

兩組中焦慮因素對產后抑郁癥患者的發病情況經統計學分析，差異具有統計學意義（x2=9.412，P=0.002），且對照組抑郁癥患病率高于試驗組，結果表明產后抑郁癥的發病受孕期的焦慮情緒的影響，即產婦孕期存在焦慮情緒容易導致產后抑郁癥的高發病率。見表3。

3討論

目前研究認為，產后抑郁癥的發生與神經內分泌因素、心理社會因素、遺傳因素等有密切聯系。根據調查發現，有10%～20%的產生在憂郁的過程中，并沒有進行良好的心理轉變，從而形成了較為嚴重的產后抑郁癥，甚至有1%～2%產生形成了精神疾病。一些研究表明，產后抑郁的發生與孕期的抑郁和焦慮癥狀有密切聯系，35%孕期有抑郁或焦慮癥狀的孕婦發展為產后抑郁。產后抑郁也是一種和情感有關的精神障礙性疾病，所以產前心理狀態不良、家庭不和諧等因素也可能增加產后抑郁癥的發生率，由于產后抑郁癥的病因不確切并有很多危險因素，所以心理治療為主要治療方法，主要包括個體治療、集體治療、夫妻治療，產后教育等。

5-羥色胺，是一種廣泛分布的生物性吲哚胺，分布于神經元、血清及內臟，對中樞神經系統、心血管系統和胃腸道系統都有很重要的作用，而對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白-5-HTT，能夠對細胞間隙內的5-HT進行重新攝取，從而對神經信號的傳導進行調節，現有研究表明5-HTT是很多抗抑郁劑的主要作用位點，情感障礙、重性精神病和焦慮癥狀的發生可能與5-HTT有關。S等位基因限制5-HTT基因啟動子的轉錄啟動子的轉錄活性，導致5-HTT的低表達。5-HTTLPR和抑郁癥發病的關系，國外有研究表明S等位基因攜帶者更有可能陷入長時間的警覺、受威脅和反思的狀態，增加他們對情感障礙的易感性。隨后也有大部分的研究證實這種結果，但也有一小部分的研究結果不支持這種結論，5-HTTLPR在人類情緒調節方面有重要的作用，是人類和靈長類所特有的。有研究表明，5-HTTLPR的兩個等位基因可能與精神分裂癥、廣泛性焦慮障礙、心境障礙等存在關聯。由于抑郁癥的復雜性，各研究結果也存在矛盾性，對于產后抑郁癥，也尚未明確其相關性。因此，預防產后抑郁癥的發生顯得格外重要，我們在圍產期內定期對孕婦進行心理指導，在分娩時使孕婦保持好的心態，減少相關危險因素的發生可對疾病起到良好的預防作用。

本研究通過聚合酶鏈式反應（PCR）擴增技術和限制性片段長度多態性（RFLP）對145例正常孕期情緒人群（對照組）和155例孕期焦慮情緒患者（試驗組）中進行兩者之間的基因和基因型對比。在受試人群5-HTTLPR在兩組中的分布差異均有顯著性，產后抑郁癥組的5-HTTLPR的SS基因型及S等位基因頻率均高于對照組（P<0.05），孕期有焦慮情緒的產婦較無焦慮情緒的產婦產后抑郁癥的發病率增高，差異有統計學意義（P<0.05）。表明了5-HTTLPR多態性基因型和等位基因的頻率與產后抑郁癥的分布有差異，孕婦孕期的焦慮情緒也與其發病率有統計學意義。所以，本研究對近期較熱門影響因素5-HTTLPR及產婦的焦慮情緒與產后抑郁癥進行了關聯性分析，5-HTTLPR中的S等位基因可能是產后抑郁癥的易感基因，產婦產后抑郁癥的發生可能與其孕期的焦慮情緒有關。但產后抑郁癥的發病機制還需更加深入的探討。