藥品一致性評價 錢該誰出？政策難以落地且困難重重

●高軍 許方霄/本刊記者

眾所周知，我國是仿制藥大國，且批準上市的化學藥品中絕大多數都是仿制藥。為了提升我國制藥行業的整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫藥產業升級和結構調整，增強國際競爭能力，2016年2月26日，國務院發布了《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）（以下簡稱《意見》），要求“化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，包括國產仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產化品種，均須開展一致性評價”，且“凡2007年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應在2018年年底前完成一致性評價”。《意見》發布后，業內便對此展開了激烈的討論。一致性評價工作的開展能否得以順利推行？推行中又會有何阻力？它的開展對制藥行業將產生怎樣的影響？記者就此采訪了某業內人士。

經濟壓力是阻礙一致性評價工作的主要難點

▲插畫/侯藝瑋

仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，一致性評價則要求已經批準上市的仿制藥品，要在質量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。6月21日～22日，國家食藥監管總局局長畢井泉在仿制藥質量和療效一致性評價工作會議上指出，仿制藥質量和療效一致性評價是推進醫藥產業供給側結構性改革的重大舉措。他說，提高仿制藥質量，在臨床上實現與原研藥相互替代，能夠推動藥品生產領域的結構性改革，有利于降低醫藥總費用支出，有利于淘汰落后產能，提高國產仿制藥競爭力。即便如此，有業內人士認為，一致性評價工作在開展過程中必將遭遇重重困難。

“開展仿制藥質量和療效一致性評價，意味著很多仿制藥都要重新做臨床。”該業內人士表示，國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，有289個品種，17740個批準文號或注冊證號，涉及1817家國內生產企業，42家進口生產企業。對很多藥企而言，在人體生物等效性臨床試驗上投入的費用確實不是一筆小數目。據某專業人士透露，一個品種的一致性評價的費用大約需要500萬元，照此計算，289個品種就需要14.45億元。而一個品種的生產廠家并不止一家藥企在生產。因此，在仿制藥一致性評價上的花費堪稱天文數字，巨大的投入是阻礙一致性評價的首要難點。

臨床試驗基地和對照品是另一制約因素

“要知道，不是所有的醫院都能做人體生物等效性臨床試驗的。”該業內人士說，國內做人體生物等效性的臨床試驗基地的數量非常有限，因此，要在全國范圍內開展一致性評價，壓力也很大。“北京的臨床資源是全國最多的，但面對420多家藥企，也只有24家可以承擔人體生物等效性試驗，大多數都是三甲醫院。”該業內人士說，“咱們國家擁有6000多家藥企，雖然對生產品種的數量有限定，但由于藥企數量眾多，生產的藥品總量仍然驚人。如果大家都擠在一塊兒做一致性評價，上哪有去找那么多的臨床試驗基地？退一步說，即使有足夠多的臨床試驗基地，能否有這么多的病床？”該業內人士提出，藥品一致性評價需要對藥品進行臨床試驗，將數據與原研藥進行對比，而臨床試驗需要大量的住院病人，醫院沒有這么多病床用于一致性評價。“尤其是北京、上海、廣州等大城市，連看病的患者都住不上院，哪還有多余的病床用來做一致性評價？而且醫院對此也沒有積極性。”該業內人士說，很多大醫院主觀上根本不愿承接臨床試驗的工作，因為一致性評價的技術水平比較低，相較之下，他們更愿意承接水平較高的新藥臨床試驗。同時，由于行政體制的原因，食藥監管部門也無權以行政命令的方式要求醫療機構必須接受一致性評價的工作。

此外，該業內人士還指出，如何找到對照品也是一個棘手問題。且不說有些原研藥已經沒人生產，即使有，那些原研藥生產者誰會愿意為競爭者提供對照品？還有就是人種問題，原研藥的試驗人群是白種人，但一致性評價試驗人群換成了黃種人，由于體質、種族基因等多種因素的不同，兩次得出的試驗結果客觀上未必一致。

仿制藥與原研藥的差距是客觀存在的

仿制藥與原研藥在質量上的差距是客觀存在的，但不一致不代表沒有療效，這些仿制藥也可以治病。該業內人士說，以青霉素為例，國內有若干生產廠家，大家都是仿制藥，都有明確的療效。但是有經驗的醫生在用青霉素時都會選擇華北制藥廠的產品，為什么？就是因為華北制藥廠生產的青霉素是公認不良反應發生率最低的青霉素，相對最安全。要知道青霉素的不良反應是最兇險的，絕大多數的不良反應是急性休克性死亡。但華北制藥廠的青霉素遠不能滿足全國的需要，國家還要允許其他的藥廠生產青霉素，患者中也還有人要用其他廠生產的青霉素。還有最典型的印度藥，由于印度是為數不多的不簽署知識產權保護各項公約的國家，所以世界上處于專利即知識產權保護期的新藥在印度幾乎都有生產，盡管這些印度生產的“新藥”與原研藥存在著很大的質量差異，但并不影響對印度人民救死扶傷，況且由于其價格低廉，很多中國人都去印度購買這些“新藥”。這些起碼說明兩個問題：一是藥品質量的不一致是客觀存在的；二是即使質量不一致，但為了有藥治病、治得起病，一些質量略差的同類藥品還要發揮其應有的作用。

強制企業開展一致性評價與法律精神相悖

對于強制企業對上市藥品進行一致性評價的要求是否合理的問題，該業內人士明確表示，其“與法律精神相悖”。他說，法律有一個原則，就是信賴保護。所謂信賴保護，是指法律已認可的事項，在其認可期限內不能再行添加新的調整項目，這是基于保護對法律的信心和信任的普遍原則。當然，法律可以修改，但修改的法律只能調整以后的法律關系。比如北京市現在實行小客車搖號制度，申請人只有在搖上號后才能給車上牌，但如果在搖號政策沒頒布之前，車主就已經上了車牌，那也就沒什么好爭議的，繼續使用。法不溯往，不能說現在交通緊張了，以前的車號就得作廢。該業內人士說，目前被要求進行一致性評價的這些藥品，都是當初主管部門批準上市的，而批準時并沒有告知今后要企業自行進行一致性評價，否則就如何如何。強制企業對上市藥品進行一致性評價，顯然違背了信賴保護原則。

退一步說，即使有些藥品與原研藥差距巨大，有些甚至沒有療效，那責任也應由當初批準的部門來負，誰批準誰負責不僅是當今社會的共識，也是法律的規定。換句話說，如果要做一致性評價，這個錢也應由批準部門支付。如果有企業在申請上市時弄虛作假，一經發現，直接吊銷，也用不著做一致性評價。

重啟藥品淘汰機制是解決問題的最佳辦法

該業內人士表示，要求企業對上市藥品進行一致性評價，其實是主管部門基于保障人民群眾用藥安全有效的一種措施，其出發點無疑是正確的，而客觀上確實有很多仿制藥品不能達到治療的效果。對于如何解決這一問題，該業內人士指出，恢復藥品淘汰機制是最可行的辦法。他說，20世紀90年代以前，我國主管部門每年會公布淘汰藥品目錄，對療效不確切、不良反應嚴重、耐藥性超過一定比例的藥品宣布淘汰。他舉例說，20世紀80年代末，當時我國還沒有加入有關知識產權條約，有藥廠仿制了抗菌藥麥迪霉素，取名麥白霉素，上市后經幾年的臨床應用后發現療效較差，其生物利用度太低。該藥上市沒幾年，就出現在了主管部門發布的淘汰藥品目錄中，生產企業也無話可說。所以，恢復藥品淘汰機制是最好的辦法，也不需要非得做一致性評價，只要療效不確切，不良反應風險大的藥品直接淘汰即可。而驗證這些藥品要靠生產者自覺，但主要要靠主管部門進行驗證。殊不知目前市場上充斥的大量原研太平藥——中成藥，也迫切需要藥品淘汰機制。此外，該業內人士還指出，進行一致性評價所消耗的大量資金，最終會體現在藥品價格上，這無疑又增加了百姓負擔。

最后，該業內人士強調，藥品一致性評價是國際通行的上市仿制藥品質量監控手段，很有必要。我國的問題是事先沒說好，對今后申請上市的仿制藥就不會再出現爭議了。