結直腸癌患者胸苷酸磷酸化酶活性與XELOX新輔助化療療效的關系

白景舒　程衛東　李斌　趙雪峰

大連大學附屬新華醫院肛腸科，大連　116021

結直腸癌患者胸苷酸磷酸化酶活性與XELOX新輔助化療療效的關系

白景舒#程衛東李斌趙雪峰

大連大學附屬新華醫院肛腸科，大連116021

目的研究結直腸癌中胸苷酸磷酸化酶（TP）活性與XELOX新輔助化療療效之間的關系。方法收集64例采用XELOX方案化療的結直腸癌患者臨床資料，根據TP酶活性不同分為TP高酶活性組（32例）和TP低酶活性組（32例），統計兩組患者的化療效果以及術后5年生存期。結果TP高酶活性組患者化療后病灶減小程度高于TP低酶活性組，周圍組織的浸潤程度低于TP低酶活性組，同時患者的術后生存率亦高于TP低酶活性組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。結論結直腸癌中胸苷酸磷酸化酶活性越高，XELOX化療敏感性越高，化療效果越好，預后相對優于TP酶活性低者。

結直腸癌；胸苷酸磷酸化酶；酶活性；新輔助化療

Oncol Prog，2016，14（3）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前發病率較高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌和乳腺癌，位居我國第三位［1］，并且每年仍以4.2％的速度持續增長［2］。目前，結直腸癌的治療方式仍以手術切除為主，因其臨床效果常受到腫瘤分期、周圍組織浸潤程度等其他因素影響，故使治療效果不理想［3］。對于結腸癌患者，尤其是Ⅲ期、Ⅳ期患者予術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）干預可以有效地降低腫瘤分期，提高手術切除率和治愈率，減少術中癌細胞擴散，降低術后復發概率。XELOX新輔助化療方案是目前應用比較廣泛的臨床化療方案之一。

胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）為血小板源性內皮細胞生長因子，其表達水平在多種人類腫瘤組織中都有不同程度的提高，這與腫瘤的生長、侵襲、轉移、血管生成及預后關系密切［4］。但是關于TP在結直腸癌中的臨床報道較少，本文通過研究結直腸癌中TP活性與XELOX化療療效之間的關系，為臨床結直腸癌的個性化治療及預后工作提供一定的實驗依據。

1.1一般資料

收集大連大學附屬新華醫院2009年2月至2010年2月收治的64例結直腸癌患者的臨床資料，均為采用XELOX新輔助化療方案治療并經手術切除的Ⅲ期及Ⅳ期患者。所有患者年齡39～80歲，平均年齡（55.04±11.74）歲；Ⅲ期40例，Ⅳ期24例（肝臟轉移18例，脾臟轉移6例）；結腸癌38例，直腸癌26例，并且患者均知情并簽署知情協議書，每3個月隨訪1次，隨訪日期截至2015年2月。根據予患者測定的酶活性中位數分為TP高酶活性組和TP低酶活性組，每組32例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、浸潤程度等一般資料無明顯差異（P＞0.05）。（表1）

1　資料與方法

表1　兩組基本特征比較［n（％）］

1.2納入與排除標準

納入標準：①病理診斷證實為原發性結直腸癌，無其他惡性腫瘤病史；②術前無其他新輔助化療或放療史；③依據TNM腫瘤分期標準，臨床分期明確為Ⅲ期或Ⅳ期；④預計生存期在3個月以上；⑤臨床資料記錄完整。

排除標準：①患者同時患有其他惡性腫瘤；②腫瘤分期不確定或已經發生轉移；③其他器官嚴重病變；④臨床資料缺失或失訪。

1.3XELOX化療方案及TP酶活性檢測

XELOX化療：化療前30 min給予患者3 mg格拉斯瓊靜脈注射，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2；卡培他濱：從化療起始日起1000 mg/m2，早晚飯后30 min口服，每天2次，口服2周后停1周，3周為1個療程。同時予患者口服維生素B6100 mg，早晚各1次，以減輕藥物反應。化療期間每周檢查1次血常規，療程開始及結束時檢查肝功能和腎功能。每例患者均接受3～6個化療療程，化療結束1個月后進行手術切除治療。

TP酶活性檢測：手術切除腫瘤病灶后取相應的新鮮腫瘤組織，采用ELISA法檢測腫瘤組織中TP酶活性。

1.4化療效果評價標準

新輔助化療后，使用B超、CT等檢測病灶大小、周圍組織浸潤以及淋巴結轉移狀況。按照WHO實體瘤判定標準：CR，可見病灶完全消失且維持1個月以上；PR，病灶體積縮小50％以上且維持1個月以上；SD，病灶體積減少小于25％，但未見增長；PD，病灶體積增加。化療有效率=（CR+ PR）例數/總例數×100％。

1.5統計學方法

本研究所有數據均使用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組患者的TP酶活性差異采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗進行分析，術后5年生存情況比較采用Kaplan Meier中的Log-rank檢驗進行分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1結直腸癌腫瘤組織中TP酶活性檢測

術后取一定質量的腫瘤組織檢測其相應的TP酶活性，因TP酶活性不符合正態分布，故選取酶活性中位數作為參照標準。其中TP高酶活性組的TP濃度為（381.57±63.22）ng/ml，明顯高于TP低酶活性組（202.18±65.52）ng/ml，兩組對比差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2兩組患者化療療效比較

結直腸癌患者按照TP酶活性中位數進行分組后，統計分析兩組患者化療后效果。其中TP高酶活性組CR患者4例，其中有3例Ⅲ期和1例Ⅳ期患者均無遠處轉移，故行根治性手術切除；TP低酶活性組CR患者1例，該患者屬于臨床Ⅲ期，無遠處轉移，亦接受根治性手術切除。結果顯示，TP高酶活性組患者的化療有效率明顯高于TP低酶活性組，同時周圍組織的浸潤程度也明顯小于TP低酶活性組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者化療后的療效［n（％）］

2.3兩組患者術后5年生存時間比較

從術后1周時間開始，分別統計兩組患者術后5年內的生存時間。結果顯示TP高酶活性組患者整體生存時間長于TP低酶活性組患者的整體生存時間，差異具有統計學意義（P＜0.05），見圖1和表3。

圖1　兩組患者的生存曲線

表3　兩組患者術后5年的生存情況［n（％）］

3　討論

XELOX新輔助化療方案是以卡培他濱和奧沙利鉑為化療藥物的治療方案，廣泛應用于臨床多種腫瘤的化療。與同類FOLFOX相比，它能夠明顯地減少化療毒性，縮短住院時間，為患者提供更多便利［5］。TP是DNA合成過程中的重要參與者，能夠催化胸腺嘧啶核苷酸生成胸腺嘧啶和2-脫氧核苷核糖-1-磷酸的可逆反應，并參與DNA合成活動進而促進腫瘤細胞的增殖；也可以從脫氧核苷酸上將脫氧核糖轉移給新的堿基，形成新的脫氧核苷酸，參與血管的形成［6］。此外，TP也可以通過NF-κB、IL-8等參與抑制腫瘤細胞的凋亡活動。早期的研究結果表明，TP在胃癌、乳腺癌、結直腸癌、肝癌等多種惡性腫瘤中異常高表達，密切影響腫瘤的生長、轉移及預后。因此，TP是臨床化療的重要藥物靶點之一，與藥物敏感性及預后密切相關［7-8］，對化療效果也有一定的預示作用［9］。

本研究所有患者在腫瘤分期、年齡、性別、浸潤程度方面并無明顯差異（P＞0.05），故可以排除此類因素的影響，具有可比性。隨后，對兩組患者的XELOX新輔助化療療效進行統計分析，結果表明，TP高酶活性組患者化療后的有效率為87.5％，高于TP低酶活性組的46.9％，同時TP高酶活性組患者周圍組織的浸潤程度低于TP低酶活性組患者，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。患者術后5年的生存期統計結果也表明，TP高酶活性組患者的整體生存期限長于TP低酶活性組，差異亦具有統計學意義（P＜0.05）。以上的結果提示，TP高酶活性組患者較TP低酶活性組患者對XELOX化療更具敏感性，化療效果更為顯著。卡培他濱屬于5-FU前體藥物，在體內可以被TP作用代謝為5-FU的甲酸酯類代謝藥物，發揮其抑制腫瘤生長的作用［10］，也可以減少5-FU對正常組織的細胞毒性。結直腸癌中TP酶活性越高，患者更能有效地將卡培他濱轉化成為相應的藥物作用形式，干擾腫瘤細胞DNA合成活動，從而抑制腫瘤生長。奧沙利鉑屬于鉑類藥物，經口服后作用形成水化類衍生物后與卡培他濱共同作用，參與DNA合成過程。Cassidy等［11］的研究表明，奧沙利鉑與卡培他濱聯合作用，可以提高腫瘤組織中TP表達，提高化療敏感性，這與本文研究結果相似。此外，一些動物實驗研究結果也表明，奧沙利鉑可以提高TP的mRNA表達水平。由此提示，卡培他濱與奧沙利鉑相互協同用藥在治療結腸癌方面會取得更佳的治療效果。但是，Soong等［12］對945例結直腸癌患者的治療研究中發現，Ⅲ期患者中低水平的TP預示更好的臨床轉歸。因此，結直腸癌中TP mRNA表達、TP蛋白表達、TP酶活性與XELOX化療療效之間關系的相關數據還較少，需要進一步研究。

綜上所述，結直腸癌中的TP酶活性與XELOX的化療效果密切相關。TP酶活性越高，XELOX化療敏感性越高，結直腸癌患者的化療效果更佳，患者預后也相對優于TP酶活性較低的患者。由此推測，結直腸癌患者TP酶活性對臨床XELOX的化療效果有一定的預示作用。

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The correlation between enzymatic activity of thymidine phosphorylase and the efficacy of XELOX NC in colorectal cancer patients

BAI Jing-shu#CHENG Wei-dong LI Bin ZHAO Xue-feng
Department of Anorectal，Xinhua Hospital of Dalian University，Dalian 116021，Liaoning，China

ObjectiveTo study the correlation between thymidine phosphorylase（TP）and XELOX neoadjuvant chemotherapy.Method64 cases of colorectal cancer patients who were administered with XELOX regimen were enrolled in this study，and were then stratified as either high TP group（n=32）or low TP group（n=32）by individual TP enzymatic activity，the efficacy and 5-year survival of both groups were analyzed.ResultThe TP lesions shrank more in the high TP group compared with that of the low TP group，besides，a less infiltration and a higher postoperative survival rate were observed in the low TP group，and all differences were of statistical significance（P＜0.05）.ConclusionTP enzymatic activity is higher，the XELOX is more sensitive，the effect of chemotherapy is better in colorectal cancer.

colorectal cancer；TP；enzyme activity；NC

R735.35

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.28

2015-07-29）

（corresponding author），郵箱：Bjs690711@sohu.com