玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管

史志潔，王曉霞

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玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管

史志潔，王曉霞

目的觀察玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管(CNV)的臨床療效及安全性。方法回顧性分析在我院就診的病理性近視脈絡膜新生血管患者19例19眼的臨床資料。采用玻璃體腔注射一次初始劑量為0.5 mg(0.05 mL)康柏西普眼內注射液。術后1、3、6個月隨訪復診，行最佳矯正視力(BCVA)，熒光素眼底血管造影(FFA)，光學相干斷層掃描(OCT)和眼壓檢查。隨訪期內若發現仍為活動性CNV、CNV病灶擴大或新病灶出現則再次行康柏西普玻璃體腔注射治療。結果術后1、3、6個月隨訪，BCVA均較術前(0.14±0.03)提高(均P<0.05)，在6個月隨訪時為(0.43±0.04)；黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)均較術前(304.80±17.62)μm降低(均P<0.05)，在6個月隨訪時為(230.1±6.85)μm。術后6個月FFA檢查16眼CNV完全閉合，3眼CNV大部分閉合。治療中9眼行1次玻璃體腔注射，8眼行2次注射，2眼行3次注射；僅2眼出現一過性眼壓升高，經藥物治療后眼壓恢復正常。結論玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管可能是一種安全、有效的治療方法。

病理性近視；脈絡膜新生血管；康柏西普；玻璃體內注射

病理性近視(pathological myopia,PM)是一組以屈光度進行性加深、眼軸不斷增長、常伴有視網膜脈絡膜組織進行性損害的眼底改變，且視力不易矯正的常見眼病之一。我國PM的高發性及其對眼底損害的嚴重性，使其成為我國30歲以上青中年人群視力損害和致盲的第二大病因[1]。在病理性近視的視網膜脈絡膜損害中，病理性近視脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)是引起病理性近視患者視力嚴重下降，甚至視力喪失的一個重要原因[2]。目前，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)類藥物已經成為治療各種原因CNV病變的主要藥物[3]，其中雷珠單抗注射液在治療病理性近視CNV中已經取得了較好的療效[4-5]。雷珠單抗費用昂貴，且在臨床上出現單純注射雷珠單抗療效欠佳的病例，而康柏西普注射液(conbercept)在治療濕性老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變中取得了一定療效[6-7]。本研究采用玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管，取得了一定的臨床療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集我院2014年10月至2016年5月在我院就診，經視力、眼壓、裂隙燈、散瞳下眼底檢查、FFA、OCT檢查確診為病理性近視脈絡膜新生血管，無全身嚴重心腦血管疾病、局部手術禁忌及抗VEGF藥物禁忌的患者作為研究對象。19例(19眼)患者中男8例，女11例，年齡27～69歲，平均43.26歲。

1.2納入標準參照文獻[8-9]確定納入標準：①屈光度≥-6.0 D；②眼軸長度≥26.0 mm，有漆裂紋或視盤周圍脈絡膜萎縮灶等病理性近視眼底改變；③黃斑中心凹下或中心凹旁有活動性CNV病灶；④年齡>18歲，病程<0.5 a。

1.3排除標準①由病理性近視以外其他原因如年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)、炎癥、外傷、醫源性及息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)等引起的CNV；②合并有糖尿病視網膜病變、視網膜血管阻塞等視網膜血管病變；③曾接受過其他抗VEGF藥物、曲安奈德、光動力療法(photon dynamic treatment,PDT)治療者；④有嚴重心腦血管疾病、玻璃體內注射禁忌證及抗VEGF藥物禁忌證者；⑤無法控制的高眼壓或青光眼，合并有葡萄膜炎及嚴重白內障、角膜病、玻璃體混濁等屈光間質混濁的病變。

1.4儀器與藥物FFA(Topcon，Japan)，OCT儀(海德堡公司，德國)，非接觸式眼壓計(Topcon，Japan)，自動驗光儀(Topcon，Japan)，康柏西普注射液(康弘公司，成都)，鹽酸丙美卡因滴眼液(Alcon，USA)，左氧氟沙星滴眼液(參天制藥株式會社，日本)。

1.5治療方法第1次注射康柏西普后，根據術后隨訪情況決定是否再次注射康柏西普(1+pro re nata,1+PRN)[10]。術前3 d行左氧氟沙星滴眼液點術眼，每日4次。手術方法：鹽酸丙美卡因滴眼行表面麻醉后，5%聚維酮碘消毒液浸泡結膜囊60 s后生理鹽水徹底沖洗結膜囊。30G注射針頭距角膜緣后3.5 mm處玻璃體腔內緩慢推入0.5 mg(0.05 mL)的康柏西普注射液，棉簽輕壓針口處20 s，以防藥物反流。術后涂氧氟沙星眼膏，無菌紗布覆蓋術眼1 d。術后第2天開始給予左氧氟沙星滴眼液滴術眼，每次1滴，每日4次，持續3周。隨訪期內若發現活動性CNV、CNV病灶擴大或新病灶出現，則再次注射治療，行再次注射的間隔時間最少為1個月。

1.6術后觀察術后1、3、6個月采用國際標準對數視力表行遠視力的最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)；非接觸式眼壓計(non-contact tonometer,NCT)測量眼壓；熒光素眼底血管造影(fluorescence fundus angiography,FFA)檢查CNV形態及滲漏情況、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)顯示的黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness,CMT)及CNV閉合情況。

2　結果

2.1治療前后遠視力的BCVA比較治療前近視屈光度(diopter,D)度數為-6.00 D～-19.00 D； BCVA為0.02～0.60(0.14±0.03)，術后1、3、6個月BCVA分別為：(0.32±0.04)、(0.39±0.05)、(0.43±0.04),差異有統計學意義，(F=10.09，P<0.05)；術后1、3、6個月BCVA與術前相比，均明顯提高，差異有統計學意義(均有P<0.05)。

2.2治療前后CMT比較治療前CMT值為(304.8±17.62) μm，術后1、3、6個月的CMT值分別為：(259.2±10.11) μm、(251.6±8.51) μm、(230.1±6.85) μm，差異有統計學意義，(F=141.02，P<0.05)；術后1、3、6個月CMT值均明顯提高，差異有統計學意義(均有P<0.05)，治療前后CMT變化情況見圖1。

2.3眼底熒光造影術后6月隨訪FFA示：16眼CNV完全閉合，病灶處未見明顯熒光素滲漏；3眼CNV大部分閉合，病灶處造影晚期可見輕微熒光素滲漏，見圖2。

A.右眼CNV初診　B.術后1月　C.術后3個月　D.術后6個月黃斑區CNV病灶(白箭頭①)；病灶周圍視網膜水腫(白箭頭②)；周圍視網膜色素上皮包裹(白箭頭③)圖1　右眼病理性近視CNV OCT像

A.初診時黃斑區CNV病灶熒光素滲漏、積存(黑箭頭①)　B.末次隨診黃斑區CNV病灶僅有熒光素著染現象(黑箭頭②)圖2　同眼CNV FFA造影

2.4治療前后眼壓治療前所有患者眼壓均在10～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術后隨訪中，有2眼于玻璃體內注射注藥后第二天出現一過性眼壓升高，經藥物治療后眼壓恢復正常。

2.5玻璃體腔注藥次數及并發癥19例19眼治療過程中，9眼行1次玻璃體腔注射治療，8眼行2次治療，2眼行3次治療；平均注射次數為1.63次。3例患者出現注射部位球結膜下出血，于2周后結膜下出血吸收完全。隨訪期間，所有患者未見晶狀體損傷、眼內炎、角膜擦傷等局部并發癥及全身嚴重并發癥。

3　討論

CNV又稱視網膜下新生血管，是許多眼底疾病共有的一種體征，病變多見于黃斑部，常嚴重損害中心視力，成為致盲的主要原因之一。由病理性近視引起的脈絡膜新生血管在我國的高發性及損害中心視力的嚴重性，使病理性近視CNV成為嚴重損害30歲以上中青年人群的主要致盲原因之一。

目前病理性近視CNV的確切發病機制尚不完全明確，組織牽拉機制、血流動力學改變及遺傳因素學說是當前病理性近視CNV發病機制的主要理論[10]。組織牽拉機制認為，病理性近視的眼軸增長使后極部各層組織均受到牽拉變薄，脈絡膜毛細血管層的血管可穿過視網膜萎縮灶或破損的玻璃膜(Bruch membrane)在視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)和神經感覺層之間形成新生血管膜，局部組織缺血缺氧、炎癥細胞表達上調、VEGF釋放，促成了病理性近視CNV的發生。血流動力學機制認為脈絡膜血液循環血流灌注延遲及視網膜層血液循環障礙，導致局部組織細胞的缺血缺氧，VEGF表達上調，導致病理性近視CNV形成。病理性近視RPE-Bruch膜—脈絡膜毛細血管層病變、后極部組織缺血缺氧，引起血管生長因子和血管抑制因子之間的平衡被打破，VEGF表達增加，促進內皮細胞分裂增殖遷移、新生血管生成、血管壁通透性增高等。因此，抑制VEGF的表達上調、改善病理性近視脈絡膜、視網膜血液循環障礙，將有助于病理性近視CNV的治療。

目前抗VEGF類藥物已成為治療CNV的主要方法之一，各種抗VEGF藥物在病理性近視CNV的治療中也取得了較好的療效。其主要有兩大類：第一類為VEGF結合制劑；第二類為一種融合蛋白藥物，可模擬VEGF受體。雷珠單抗制劑(ranibizumab,商品名lucentis)是VEGF結合制劑，可結合VEGF-A所有活化亞型，抑制CNV的生成，治療AMD、病理性近視CNV等疾病有一定的療效[4-5,11]。然而，雷珠單抗注射劑存在價格偏貴，玻璃體腔注射次數較多，一些患者治療效果不佳等不利因素。康柏西普是利用倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)表達系統產生的一種重組融合蛋白，其與VEGF親和力高，能夠更緊密地與VEGF結合，可同時阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B，且可穿透視網膜[12]。研究顯示，應用康柏西普治療濕性AMD的過程中，使用1+PRN、3+PRN、3+Q3M給藥方案，均可改善視力且維持改善后的效果，減少了給藥次數的同時減少了給藥風險和費用負擔[7]。本研究應用康柏西普治療高度近視CNV，使用1+PRN給藥方案，取得了較好的效果[10]。術后1、3、6個月隨訪，BCVA均較術前(0.14±0.03)提高，在6個月隨訪時為BCVA達到(0.43±0.04)； CMT也均較術前(304.8±17.62) μm降低，在6個月隨訪時為(230.1±6.85) μm。術后6個月FFA檢查16眼CNV完全閉合，3眼CNV大部分閉合。這可能與康柏西普能夠與多個VEGF受體相結合且可穿透視網膜能力有關。

本研究表明，玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視CNV的患者短期內取得了較好的療效，1+PRN的給藥方案降低了玻璃體腔注射的風險，同時減輕了患者的經濟負擔。因本研究樣本量少和隨訪時間短等因素，結果還有待于大樣本和長期隨訪研究進一步證實。

[1]Gao LQ,Liu W,Liang YB,et al.Prevalence and characteristics of myopic retinopathy in a rural Chinese adult population: the Handan Eye Study[J].Arch Ophthalmol,2011,129(9):1199-1204.

[2]Neelam K,Cheung CM,Ohno-Matsui K,et al.Choroidal neovascularization in pathological myopia[J].Prog Retin Eye Res,2012,31(5):495-525.

[3]Lala C,Framme C,Wolf-Schnurrbusch UE,et al.Three-year results of visual outcome with disease activity-guided ranibizumab algorithm for the treatment of exudative age-related macular degeneration[J].Acta Ophthalmol,2013,91(6):526-530.

[4]修立恒,李佳林,李常棟,等.玻璃體內注射雷珠單抗治療病理性近視合并脈絡膜新生血管療效觀察[J].眼科新進展,2015,35(11):1067-1070.

[5]易佐慧子,陳長征,鄭紅梅,等.抗血管內皮生長因子單克隆抗體ranibizumab治療病理性近視脈絡膜新生血管療效觀察[J].中華眼底病雜志,2013,29(4):367-371.

[6]韓姬,王玲,劉偉仙,等.康柏西普玻璃體腔注射對糖尿病視網膜病變患者視力的影響[J].中國全科醫學,2015,18(5):502-506.

[7]余嵐,陳長征,易佐慧子,等.玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型老年性黃斑變性的療效觀察[J].中華眼底病雜志,2015,31(3):256-259.

[8]Mones JM,Amselem L,Serrano A,et al.Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia:12-month results[J].Eye,2009,23(6):1275-1280.

[9]Silva RM,Ruiz-Moreno JM,Rosa P,et al.Intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization:12-month results[J].Retina,2010,30(3):407-412.

[10]丁雯芝,鄒俊.病理性近視脈絡膜新生血管發病機制的研究進展[J].眼科新進展,2014,34(10):987-989.

[11]封自慧,田蕊.雷珠單抗玻璃體內注射治療老年性黃斑變性臨床觀察[J].中華眼外傷職業眼病雜志,2015,37(7):539-541.

[12] Wang Q,Li T,Wu Z,et al.Novel VEGF decoy receptor fusion protein conbercept targeting multiple VEGF isoforms provide remarkable anti-angiogenesis effect in vivo[J].PLoS One,2013,8(8): e70544.

Conbercept Intravitreal Injections for the Treatment of Choroidal Neovascularization in Pathologic Myopia

SHI Zhi-jie,WANG Xiao-xia

(Department of Ophthalmology,First People′s Hospital of Luoyang,Luoyang 471000,China)

ObjectiveTo observe the clinical effects of conbercept intravitreal injections for the treatment of choroidal neovascularization (CNV) in pathologic myopia.MethodsThe clinical records of 19 patients(19 eyes) with choroidal neovascularization in pathologic myopia were retrospectively reviewed in our hospital.All patients were treated by intravitreal injections of conbercept 0.5 mg (0.05 mL) as the first initial measurement.The best corrected visual acuity (BCVA),fluorescence fundus angiography (FFA),optical coherence tomography (OCT) and intraocular pressure were observed at 1 month,3 month and 6 month after operation.During the follow-up period,intravitreal injections of conbercept were performed again if active CNV,CNV expansion or new CNV were observed.ResultsAt follow-up period of 1 month,3 month,6 month,compared with preoperative (0.14±0.03); the BCVA were improved (all P<0.05),at 6 month it was (0.43±0.04).Compared with preoperative (304.80±17.62) μm,the central macular thickness(CMT) were decreased(all P<0.05),at 6 month it was (230.10±6.85) μm.At 6 month CNV was completely closed in 16 eyes,and almost closed in 3 eyes by FFA.During the follow-up period,9 eyes were treated with 1 time of intravitreal injection,8 eyes were 2 times,and 2 eyes were 3 times.Only 2 cases had increased transient intraocular pressure,and returned to normal after drug treatment.ConclusionIntravitreal injections of conbercept might be a safe and effective treatment method for treating choroidal neovascularization in pathologic myopia.

pathological myopia；choroidal neovascularization；conbercept；intravitreal injections

1672-688X(2016)03-0202-04DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.03.013

2016-05-28

洛陽市第一人民醫院眼科，河南洛陽 471000

史志潔(1979-)，女，河南洛陽人，主治醫師，從事眼科臨床工作。

R774.5

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