垂體中葉素的生物學功能研究進展

潘琪 劉井瑞 高志棣 邵緯

[摘要] 垂體中葉素（IMD）是一種具有多種生物學功能的新型生物活性肽類，其在人體各系統具有重要生物學功能，在心血管系統疾病中通過降低體內氧化應激水平從而減輕損傷而產生的強大保護作用；在腎臟、肺臟中具有抑制炎癥介質、保護血管內皮細胞的重要作用；以及通過eNOS/NO途徑，減輕高肺血流性肺動脈高壓和肺血管結構重構的形成；在神經系統IMD/AMD2可以促進體內多種激素的釋放；IMD對血糖和胃腸運動也具有一定的調節作用；在腫瘤疾病方面發現IMD在體外可以促進人乳腺癌MCF-7細胞的增殖等重要生物學作用，為其作為臨床重要診斷手段及治療藥物提供理論依據。

[關鍵詞] 垂體中葉素；生物學功能；進展；

[中圖分類號] R34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0046-04

Advances in the research on the biological function of intermedin

PAN Qi1 LIU Jingrui2 GAO Zhidi2 SHAO Wei2

1.Department of General Surgery， the Ninth People's Hospital of Qingdao City， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 2. Department of General Surgery， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 3. Department of Oncology， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China

[Abstract] Intermedin （IMD） is a new type of bioactive peptides with many biological functions. It has important biological function in human body system： in the cardiovascular system disease， IMD can reduce the level of oxidative stress to ease the damage caused by the strong protective effect. In the kidney and lung it is in the role of inhibition of inflammatory mediators， and it protect vascular endothelial cells. It reduce the formation of pulmonary hypertension and pulmonary vascular structural remodeling through eNOS/NO pathway. In the nervous system IMD/AMD2 can promote the release of a variety of hormones， IMD can adjust blood glucose and gastrointestinal movement. It also has a certain role in tumor disease， IMD can promote the proliferation of human breast cancer cells， which provides theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of it.

[Key words] Intermedin； Biological function； Progress

垂體中葉素（Intermedin，IMD）是一種具有多種生物學功能的新型生物活性肽類，而且也是CGRP家族成員之一 。比如在心血管系統周圍性注入IMD時可以降低周圍性血壓，而中樞性注入IMD可以明顯的升高血壓和激動交感神經。由于其在生物特點的各個方面與腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）具有很多相似的地方，故又把垂體中葉素當作 ADM2[1]，由于其生物學作用多種多樣，涉及到生物體的多個系統，故本文就垂體中葉素作一綜述。

1 IMD/AMD2的生物學結構和功能

1.1 IMD/AMD2的生物學結構

降鈣素（CT）是一種與鈣代謝相關的激素，發現的時間已經很久遠。在1983年，大鼠降鈣素基因（CT）植入特性組織后產生32個氨基酸的rCT生物活性肽和37個氨基酸的raCGRP生物活性肽。科學家發現：CGRP是神經系統產生的，CT是甲狀腺濾泡旁細胞產生的[2]。胰淀粉樣多肽（IAPP）產生于糖尿病患者的胰腺組織，腎上腺髓質素（ADM）是腎上腺嗜鉻細胞瘤產生的[3-4]。以上四種活性肽類均為降鈣素超家族成員。垂體中葉素是2004年發現的新的CGRP降鈣素成員，研究人員發現：IMD和AMD2基因和蛋白質部分結構完全相同，這也是解釋了垂體中葉素和腎上腺髓質素2是同一研究對象[5]。研究人員還發現：小鼠和大鼠的垂體中葉素的前體基因相差不多，兩組序列相差不到10%。

研究發現：IMD基因位于人類23號染色體遠端，其編碼代謝產生的氨基酸為 IMD1-47和IMD8-47。人和魚類、鼠類的IMD前體基因具有很大的相似性，大鼠和小鼠IMD前體肽只有一個氨基酸不同。IMD核苷酸的這種高度穩定性也充分證實了IMD可能具有重要的生物學功能[6]。

1.2 IMD/AMD2的分布以及生物學效應

IMD/AMD一樣在體內分布廣泛，具有很多復雜的內在聯系；相比AMD，IMD較為少量的分布于哺乳動物體內，常發現于腦、垂體、心臟、腎、胃腸道、血漿、胰腺、肺、脾、胸腺和卵巢等部位。IMD集中分布于循環系統和泌尿系統，尤其分布于血管內皮細胞、冠狀動脈的平滑肌細胞以及腎小球動脈的管壁平滑肌上面[7]。IMD在體內分布的特點跟其在人體和動物體內的生物學功能具有內在的聯系。IMD/AMD2通過CRLR/RAMPs蛋白修飾共同復合體發揮效應[7]，有許多重要的生物學價值需要研究。IMD是一種與CGRP超家族和腎上腺素質素相關的一種新的生物活性多肽，它可以代謝產生一些 C-氨基酸末端的肽類：IMD1-53，IMD1-47和IMD8-47。IMD與CGRP成員和ADM具有相似的受體和配體，比如CALCRL受體，該受體是經過化學和生物修飾的蛋白質。相比CGRP 超家族，IMD在CGRP1上分布的受體含量更少，而在AM1和AM2受體上分布的含量較為高。

2 IMD/AMD2在各個系統中的研究進展

2.1 IMD/AMD2在心血管系統中的作用

IMD/AMD2對損傷的大鼠心肌組織具有重要的抗損傷作用。有實驗證明：人工培養的大鼠動物細胞（H9c2細胞系）分為對照組和IMD組：MTT檢測相關心肌細胞生命指標、細胞電子顯微鏡下結構、細胞內鈣離子濃度和細胞凋亡后，結果顯示IMD組細胞內鈣離子濃度和細胞凋亡指數明顯低于實驗組；有可能IMD通過降低細胞內鈣超載和減輕細胞內缺氧來改善缺氧心肌細胞的[8]，鈣超載和氧自由基對于解釋心肌細胞受傷具有重要的依據。另外相關研究也有證明：IMD可以通過RhoA and Rac1機制來增加大鼠冠狀動脈微血管內皮細胞滲透性而減少人臍靜脈內皮細胞滲透性的作用，這種通過改善冠狀動脈微血管內皮細胞骨架而降低血管通透性的生物作用的機制應該得到重視[8]。IMD/AMD2具有外周血管擴張作用、中樞升壓作用及抗血管鈣化作用等作用。相關研究表明：IMD/AMD2經外周注入大鼠體內，其降壓效果明顯優于腎上腺素質素，其降壓效果與劑量呈正相關；當IMD-47持續長久注入大鼠體內，其血壓明顯低于正常大鼠血壓[9]。大鼠側腦室持續注入 IMD1-53后，大鼠血壓和心率會經歷一段明顯的升高趨勢，注射藥物的劑量會隨之增加而效應變強，而其他注入方式卻出現血壓的明顯降低和心率的緩慢升高[10]。IMD對心血管系統有著重要的調節作用有待于研究和觀察。研究發現，對膿毒癥后的大鼠早期和晚期給予IMD均可明顯改善心臟功能，氧供和氧耗明顯升高，認為IMD通過結合降鈣素受體樣受體與受體活性修飾蛋白1～3所組成的受體復合物發揮作用，IMD對膿毒癥大鼠的心臟功能有較好的治療作用[11]。

2.2 IMD/AMD2在神經系統中的作用

IMD/AMD2可以促進體內多種激素的釋放。在人類下丘腦室上核和室旁核分泌與促黑激素共同分泌 IMD/AMD2，而且垂體前細胞 IMD/AMD2免疫組化染色陽性。IMD/AMD2 刺激促腎上腺皮質激素（ACTH）、催乳素（PRL）、催產素的釋放，但抑制生長激素（HGH）的釋放[12]。相關研究報道也表明：IMD/AMD2的功能作用特點與腎上腺素的相差不多。IMD/AMD2與血壓的調節具有重要的作用。中樞性外源性藥物 IMD1-53用藥后，大鼠血壓和心率明顯升高；當ADM受體抗體注入大鼠體內后，血壓和心率有所緩解。以上說明 IMD/AMD2與腎上腺素具有共同的受體，可能通過過 CGRP和ADM受體發揮生物功能。相關報道，內源性IMD/AMD2對血壓和心率的影響卻是比較小的[13]。

2.3 IMD/AMD2在內分泌系統中的作用

除了上述IMD/AMD2對神經內分泌激素的影響外，IMD/AMD2 對血糖和胃腸運動也具有一定的調節作用。在STZ糖尿病模型的研究中，IMD/AMD2隨著糖尿病病情的加重而含量增加。在糖尿病病情發展加重的過程中：胃腸激素的分泌量減少、胃腸蠕動減慢以及胃腸神經內分泌神經遞質的含量也減少。推測可能 IMD/AMD2對人體消化系統具有一定的生物學作用[14]。

2.4 IMD/AMD2在泌尿系統中的作用

IMD/AMD2在腎臟中有大量表達，而且對于衰竭器官具有擴張血管的效應。高血壓伴有慢性腎功能衰竭的大鼠模型研究提示：免疫組化結果顯示在模型第5、6天，內在 IMD/AMD2明顯衰減。推測IMD/AMD2可能對于大鼠腎臟具有保護作用[15]。IMD/AMD2在對腎小管上皮細胞耐缺氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）機制方面發揮重要作用。有關研究表明：IMD可以通過上調 cyclin D1啟動子活性及AP-1位點結合活性，增加cyclin D1、cyclin E蛋白表達，從而直接促進細胞周期進展，促進腎組織IRI后細胞增殖和修復，減少細胞凋亡周期，對于細胞功能恢復具有重要作用[16]。另外，IMD/AMD2對于腎臟擴張血管和保護的作用可以推測：IMD/AMD2可以劑量依賴性地增加腎臟血流，具有增加尿量的作用。

2.5 IMD/AMD2在呼吸系統中的作用

IMD/AMD2對正常大鼠肺動脈血管影響輕微，但對有腎動脈高壓的大鼠具有降低肺血管阻力，增加肺臟血流量的作用。具體機制可能是通過激活cGMP通路來時實現的，因為cGMP激活后可以代謝產生NO，NO具有局部擴張血管的作用[17]。急性肺損傷是由多種原因導致呼吸功能障礙，臨床表現為頑固性低氧血癥。其病理生理機制為肺泡表面上皮的損傷和各種炎癥介質的釋放以及肺泡表明活性物質的減少等具有重要作用。有報道顯示：IMD1-53在急性肺損傷的模型中發揮重要作用，通過減少炎癥介質和SP-A含量，增加肺泡儲氣量，改善肺泡血流比值，以上說明IMD1-53在急性肺損傷早期可發揮保護作用[18]。

2.6 IMD/AMD2在消化系統中的作用

重癥胰腺炎是臨床上較為棘手的一種疾病，心臟衰竭并發癥是重癥胰腺炎死亡的常見原因；IMD/AMD2作為一種重要的內源性血管保護肽，相關研究表明：SAP動物模型中在應用外源性 IMD/AMD2后，其凋亡基因表達降低、生存基因表達升高，心肌細胞凋亡指數下降，重癥胰腺炎大鼠死亡率明顯下降。以上也表明：IMD/AMD2對于SAP大鼠具有保護作用[19]。最新動物實驗研究表明：IMD/AMD2在正常大鼠和胰腺炎大鼠胰腺炎組織中均有表達，且IMD/AMD2含量與胰腺炎嚴重程度呈現為正相關；考慮AMD和IMD具有相似的功能，所以推測IMD/AMD2也具有抑制炎性反應、降低氧自由基方面發揮作用[20]。

2.7 IMD/AMD2 在臨床腫瘤疾病中的作用

AMD最初發現于腎上腺嗜鉻細胞瘤，以后有大量的腫瘤組織中發現了AMD的表達，而且也同樣證實了AMD具有以下重要的生物學功能：①刺激有絲分裂；②抑制免疫反應；③抑制凋亡；④刺激新血管的形成[21]。有學者發現IMD在術前血漿中的水平與患者較差的預后高度相關，IMD是一種潛在的乳腺癌患者預后的生物標志物[22]。最近有報道：在人體腎上腺腫瘤和非腎上腺腫瘤中已經檢測到AM2/IMD、CRLR、RAMP1、RAMP2、RAMP3 mRNA 的大量存在，但具體詳細的機制尚未清楚。

3 小結與展望

通過上述了解，我們認識到 IMD/AMD2在各個系統中具有重要的生物學功能：比如在心血管系統，IMD在缺血再灌注損傷、糖尿病、冠狀動脈疾病、心室重構等，尤其在心血管系統疾病中具有強大的保護作用，且該保護作用主要是通過降低體內氧化應激水平從而減輕損傷所致。還有在腎臟、肺臟中具有抑制炎癥介質、保護血管內皮細胞的重要作用，上調腎組織IMD的表達能明顯減輕腎間質纖維化，但其作用不是通過直接抑制TGF-β1的表達實現的，其確切機制有待進一步研究[23]；IMD可能通過eNOS/NO途徑，減輕高肺血流性肺動脈高壓和肺血管結構重構的形成，這一理論正待研究者證實[24]。隨著腫瘤高發期的到來以及腫瘤治療的迫切需要，IMD/AMD2 在腫瘤系統方面的研究價值十分重要，如有學者發現IMD 在體外可以促進人乳腺癌MCF-7細胞的增殖，并能抑制腫瘤細胞的凋亡，其機制可能與VEGF、COX-2和Bcl-2基因表達水平變化有關[25]。重癥胰腺炎作用臨床上較為嚴重的急腹癥，其高居不下的死亡率給臨床醫生和患者帶來了災難性后果。如何早期診斷并對病情給予合理評價顯得十分必要，臨床評分系統的復雜性和耗時給臨床推廣帶來不利。血清免疫學標志物操作簡便，能在短期內給予臨床評價。期望 IMD/AMD2在重癥胰腺炎機制方面得到深入的研究。同時也進一步充實對降鈣素基因超家族新成員的理解。

[參考文獻]

[1] Havemann D，Balakrishnan M，Borahay M，et al. Intermedin/adrenomedullin 2 is associated with implantation and placentation via trophoblast invasion in human pregnancy [J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（2）：695-703.

[2] Rosenfeld MG，Mermod JJ，Amara SG，et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing [J]. Nature，1983，304（5922）：129-135.

[3] Rink TJ，Beaumont K，Koda J，et al. Structure and biology of amylin [J]. Trends Pharmacol Sci，1993，（4）：113-118.

[4] Kitamura K，Kangawa K，Kawamoto M，et al. Adrenomedullin： a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，1993，192（2）：553-560.

[5] Roh J，Chang CL，Bhalla A，et al. Intermedin is a calcitonin/calcitonin gene-related peptide family peptide acting through the calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein receptor complexes [J]. J Biol Chem，2003，279，（8）：7264-7274.

[6] Takei Y，Inoue K，Ogoshi M，et al. Identification of novel adrenomedullin in mammals： a potent cardiovascular and renal regulator [J]. FEBS Letters，2004，556（1）：53-58.

[7] Ni X，Zhang J，Tang C，et al. Intermedin/adrenomedullin2： an autocrine/paracrine factor in vascular homeostasis and disease. [J]. Sci China Life Sci，2014，57（8）：781-719.

[8] Aslam M，Gündüz D，Schuler D，et al. Intermedin induces loss of coronary microvascular endothelial barrier via derangement of actin cytoskeleton： role of RhoA and Rac1 [J].Cardiovasc Res，2011，92（2）：276-286.

[9] Ashraf A，El-Shahat NO，Ramadan MM. Cardiac functions in patients with sepsis and septic shock [J]. Egy Heart J，2012，（4）：191-196.

[10] Rudiger A， Singer M. The heart in sepsis：from basic mechanisms to clinical management [J]. Curr Vasc Pharmacol，2013，11（2）：187-195.

[11] 朱娛，吳躍，田昆侖，等.垂體中葉素對膿毒癥大鼠心臟功能的影響 [J].第三軍醫大學學報，2015，37（7）：634-637.

[12] Takahashi K，Morimoto R，Hirose T，et al. Adrenomedullin 2/intermedin in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis [J]. J Mol Neurosci，2011，43（2）182-192.

[13] Hong Y，Hay DL，Quirion R，et al. The pharmacology of adrenomedullin 2/intermedin.[J]. Br J Pharmacol，2012， 166（1）：110-120.

[14] 王薇，嚴祥，尹紅，等.糖尿病大鼠血漿中介素的水平變化及其對胃動力的影響[J].中國老年學雜志，2011，31（7）：1199-1201.

[15] Hirose T1，Totsune K，Mori N，et al. Expression of adrenomedullin 2/intermedin，a possible reno-protective peptide，is decreased in the kidneys of rats with hypertension or renal failure [J]. AJP Renal Physiology，2010， 299（1）：128-134.

[16] Wang Y，Li R，Qiao X，Tian J，et al. Intermedin/adrenomedullin 2 protects against tubular cell hypoxia-reoxygenation injury in vitro by promoting cell proliferation and upregulating cyclin D1 expression [J]. Nephrology（Carlton），2013，18（9）：623-632.

[17] Lin CC，Roh J，Park JI，et al. Intermedin functions as a pituitary paracrine factor regulating prolactin release [J]. Mol Endocrinol，2005，19（11）：2824-2838.

[18] 于曉敏，劉新民，齊永芬，等.中介素1-53對油酸致大鼠急性肺損傷的保護作用[J].中華結核和呼吸雜志，2006， 29（12）：808-811.

[19] Du X，Cao Y，Xue P，et al. Protective effect of intermedin on myocardial cell in a rat model of severe acute pancreatitis [J]. Cell Mol Biol Lett，2011，16（3）：462-476.

[20] 林旭紅，李永渝.急性胰腺炎發病機制及相關治療的研究進展[J].中國病理生理雜志2010，26（5）：1029-1032.

[21] Zhang W，Wang LJ，Xiao F，et al. Intermedin：a novel regulator for vascular remodeling and tumor vessel normalization by regulating vascular endothelial-cadherin and extracellular signal-regulated kinase [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32（11）：2721-2732.

[22] Lu YM，Zhong JB，Wang HY，et al. The prognostic value of intermedin in patients with breast cancer [J]. Dis Markers. 2015，2015：862158. doi：10.1155/2015/862158.

[23] 喬晞，趙寧，王利華，等.上調腎組織intermedin表達抑制單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化.[J].中華腎病研究電子雜志，2015，4（1）：29-35.

[24] 龐璐璐，齊建光，高揚，等.中介素減輕大鼠高肺血流性肺血管結構重構[J].基礎醫學與臨床，2015，4（1）：29-35.

[25] 任利珍，周蕓，周芩，等.中介素對乳腺癌細胞增殖與凋亡的影響[J].中國藥物與臨床，2013，13（12）：1564-1566.

（收稿日期：2015-08-14 本文編輯：蘇 暢）