腸易激綜合征的發(fā)病機制研究進展

彭珊 趙鋼 李春艷

[摘要] 腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c病，其發(fā)病機制尚未完全闡明。近年來對IBS發(fā)病機制的研究取得了實質性進展，認為IBS由多種因素引起，包括異常腸道黏膜細胞及神經(jīng)遞質、胃腸動力、內臟高敏感、腸道感染、小腸細菌過度生長、腦腸軸、精神心理因素、飲食因素等。

[關鍵詞] 腸易激綜合征；發(fā)病機制；動力異常；內臟高敏感性

[中圖分類號] R574 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0054-04

Advances in the pathogenesis of irritable bowel syndrome

PENG Shan ZHAO Gang LI Chunyan

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 116011， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome （IBS） is a functional gastrointestinal disorder characterized by abdominal pain and discomfort associated with altered bowel habits. But the exact cause and the pathogenesis of IBS are poorly understood now. Recent years have witnessed substantial progress in our understanding of pathophysiology of IBS. Multiple factors， like genetic factors， gastrointestinal dysmotility， visceral hypersensitivity， intestinal infection， small intestinal bacterial overgrowth （SIBO）， the brain-gut axis，psychological factors， and so on.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Pathogenesis； Dysmotility； Visceral hypersensitivity

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床上常見的一種腸道功能紊亂性疾病，以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變?yōu)橹饕卣鳎Y狀持續(xù)或間歇發(fā)作，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學和生化學異常[1]。隨著生活水平的提高，IBS發(fā)病率越來越高，門診及住院率也隨之上升，給患者及家屬、社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。本病的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前研究認為主要與胃腸道動力、內臟高敏感性、黏膜免疫、腸道微生態(tài)、腦腸軸及腦腸肽異常，以及飲食、精神心理等因素互相作用有關。IBS發(fā)病機制的研究受到越來越多的學者關注。

1 異常腸道黏膜細胞

人體腸道黏膜擁有豐富的具有調節(jié)神經(jīng)、免疫、內分泌功能的細胞，主要包括：腸嗜鉻細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、樹突狀細胞等。近年來，諸多研究發(fā)現(xiàn)，腸道黏膜細胞數(shù)量及活性異常對IBS的發(fā)病具有重要意義。

1.1 腸嗜鉻細胞

生理情況下，腸腔壓力改變、糞便及食物通過、迷走神經(jīng)反射等均可刺激腸嗜鉻細胞向腸黏膜局部及腸腔釋放生理量的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），以維持腸道正常的運動、感知及分泌功能。腸嗜鉻細胞數(shù)量及5-HT釋放的變化均可導致IBS患者腸道功能異常。Sikander等[2]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT含量增多能夠增強胃腸道的運動、分泌功能，增加腸道移行性復合運動的頻率，并可導致內臟高敏感性，使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等IBS癥狀。

1.2 肥大細胞

胃腸道中的肥大細胞在受到感染、機械牽拉后活化，以脫顆粒方式釋放多種具有生物活性的細胞因子如組胺、類胰蛋白酶、5-HT等，作用于胃腸黏膜血管、神經(jīng)末梢，調節(jié)腸道免疫及感覺。IBS患者肥大細胞數(shù)量及活性增強，釋放過多活性因子如組胺、類胰蛋白酶，引起癥狀。IBS患者升結腸及回盲部、直乙結腸交界黏膜肥大細胞及肥大細胞陽性神經(jīng)纖維數(shù)量較對照組增多，且與患者腹痛的頻率及程度密切相關[3]。

1.3 T淋巴細胞

研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜T淋巴細胞及其分泌的細胞因子數(shù)量、活性異常及細胞亞型比例失常，導致抑炎、促炎失衡。有研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者結腸各部分黏膜上皮內及固有層內淋巴細胞數(shù)量顯著增多，CD45+CD4+ T淋巴細胞及CD4+CD8+的淋巴細胞數(shù)目較對照組增加，而CD19+ T淋巴細胞數(shù)目減少[4-5]。推測IBS患者腸道T淋巴細胞數(shù)量增多、亞型分布失調，與發(fā)病密切相關?？赡芘cT細胞激活周圍腸神經(jīng)及釋放免疫活性因子，影響腸黏膜通透性有關，具體機制有待進一步研究。

1.4 樹突狀細胞

研究表明，IBS模型大鼠腸道DC數(shù)量高于對照組，并通過激活CD4+ T淋巴細胞分泌IL-4，調節(jié)黏膜免疫，參與IBS內臟高敏感的形成。IL-4的表達上調促進抗原特異性IgE的產(chǎn)生，導致肥大細胞活化，從而增強異常炎性反應[6]。另有研究報道，感染后IBS患者存在樹突狀細胞介導的免疫耐受異常，導致黏膜炎癥的發(fā)生[7]。認為樹突狀細胞通過活化肥大細胞及T淋巴細胞，增強腸道黏膜免疫反應，導致黏膜低度炎癥，以及異常免疫耐受，參與IBS的發(fā)病。

2 異常神經(jīng)遞質

2.1 血管活性腸肽

血管活性腸肽是一種非膽堿能非腎上腺素能物質，與腸黏膜上皮細胞的受體結合可刺激上皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制腸道平滑肌收縮，發(fā)揮著抑制性神經(jīng)遞質的作用。血管活性腸肽與其受體相互作用后還可以提高腸道環(huán)形平滑肌細胞中L型鈣離子通道蛋白的表達，從而加速腸道的運動和傳輸[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血漿及乙狀結腸黏膜血管活性腸肽水平均高于對照組，腹瀉型IBS患者直腸血管活性腸肽含量較對照組是升高，證實了血管活性腸肽在IBS致病中的作用[9-10]。

2.2 P物質

P物質可促進炎癥介質釋放，刺激小腸、結腸黏膜分泌水和電解質，還能促進肥大細胞脫顆粒，釋放組胺白三烯、緩激肽等，引起局部炎性反應、介導內臟高敏反應。國內外研究均發(fā)現(xiàn)：腹瀉型IBS患者乙狀結腸黏膜P物質含量明顯升高，提示P物質在IBS致病中的作用[9-11]。

2.3 降鈣素基因相關肽

降鈣素基因相關肽具有擴張腸壁血管，增加內臟血流，加快腸道蠕動以及調節(jié)胃腸分泌的作用，介導IBS腹瀉及腹痛等癥狀的產(chǎn)生。Shi等[12]測得IBS大鼠血清及結腸黏膜降鈣素基因相關肽含量高于對照組。牛慶慧等[13]發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者回盲部和乙狀結腸黏膜降鈣素基因相關肽陽性神經(jīng)肽纖維強度較對照組高，而IBS其他亞型組降鈣素基因相關肽的表達與對照組比較無統(tǒng)差異，表明IBS腹瀉與降鈣素基因相關肽分泌過多有關。提示降鈣素基因相關肽可能為IBS致病的因素，具體機制尚不清楚，可能與其他炎癥因子協(xié)同調節(jié)腸道功能。

3 胃腸道動力異常

IBS患者胃腸道動力異常表現(xiàn)為廣泛性及高反應性，可累及胃、食管、小腸、結腸乃至全消化道，同時對各種生理及非生理刺激動力反應增強。

3.1 胃食管動力異常

臨床上發(fā)現(xiàn)IBS患者食道下括約肌壓力降低，常合并胃食管反流病，而食管排空異常的患者也常伴有IBS樣癥狀，提示了IBS患者可能存在上消化道動力異常。國內學者行24 h pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，IBS患者食道pH基本處于4以下，表明食道長期處于高酸狀態(tài)[14]。Thomaidis等[15]發(fā)現(xiàn)IBS患者近端食管收縮振幅明顯高于對照組，而食道下端括約肌靜息壓明顯低于對照組，提示食管也存在動力紊亂，且IBS常有胃食管反流病重疊。DuPont等[16]研究中76%的IBS患者存在胃排空時間延長現(xiàn)象，表明胃食管動力異常參與了IBS的發(fā)生。

3.2 小腸動力異常

有學者應用小腸測壓管監(jiān)測小腸運動各時相，結果表明：腹瀉型IBS患者小腸移行性復合運動（migrating motor complex，MMC）周期縮短，Ⅲ相延長，而便秘型IBS患者MMC周期延長，Ⅲ相縮短，而MMCⅠ相延長，MMCⅡ相時程較長[17]。國內學者采用16導水灌注測壓導管對IBS患者進行MMC的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者的MMC周期明顯延長，而腹瀉型IBS患者MMC周期明顯縮短，提示IBS患者小腸運動功能存在異常，主要與MMC周期異常有關[18]。

3.3 結腸動力異常

主要表現(xiàn)在結腸平滑肌電活動、收縮功能、結腸反射，以及傳輸時間的變化。便秘型IBS患者表現(xiàn)為結腸慢波頻率明顯增加，高幅收縮波減少，乙狀結腸內壓力可增高至正常的10倍，腸內容物運轉速度減慢導致便秘；腹瀉型IBS患者結腸高幅收縮波明顯增加，乙狀結腸腸腔內壓力正常或降低，表現(xiàn)為腹瀉為主[19]。梁榮新等[20]研究證實腹瀉型IBS患者乙狀結腸推進性運動增強；便秘型IBS患者胃結腸反射強度弱且消失快。結腸高幅度的收縮傳遞運動增強引起腹痛及腹瀉等癥狀，而與慢波頻率有關的分節(jié)收縮增加會引起腹脹及便秘。

4 內臟高敏感性

內臟高敏感性指的是內臟器官對各種機械、化學、神經(jīng)電、溫度刺激的敏感增強，表現(xiàn)為對生理性的腸道活動的感知增強，內臟生理性刺激也可以被感知并引起腹痛、腹脹等癥狀。內臟高敏感性作為IBS主要的病理生理基礎，在IBS發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，直腸內球囊擴張時IBS患者的初始感覺閾值與痛覺閾值明顯降低[21]。張超等[22]研究發(fā)現(xiàn)在結腸鏡檢查過程中，IBS患者腹部疼痛感知水平高于健康對照；且IBS各亞型患者在接受結腸鏡檢查過程中承受腹部疼痛感知水平相當，說明IBS亞型患者在結腸鏡中腹部疼痛所反映的內臟高敏感性水平基本一致，證實了內臟高敏感性在IBS致病中的作用。

5 腸道感染及黏膜屏障異常

5.1 腸道感染

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，部分急性腸道感染緩解后會發(fā)生感染后IBS（postinfectious IBS，PI-IBS），7%～30%的IBS患者既往有急性胃腸道感染病史[23]。Marshall等[24]針對加拿大Walkerton地區(qū)細菌性痢疾感染人群的流行病學調查顯示，PI-IBS的發(fā)病率在感染后2～3年為28.3%，感染后8年為15.4%，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腸道蠕動次數(shù)增加和腹痛。認為腸道急性感染后，雖然腸道病原體已清除，但腸黏膜會存在長期慢性低度炎癥，腸黏膜內有異常增多的炎癥細胞及細胞因子，免疫細胞活化削弱腸黏膜屏障，分泌5-HT、白介素、抗體等，導致腸道分泌、感覺、運動異常，出現(xiàn)腹瀉、腹痛癥狀。

5.2 腸黏膜屏障破壞

正常情況下，腸上皮細胞間的緊密連接、腸壁黏膜表面分泌物、腸道正常菌群、腸壁免疫系統(tǒng)等構成腸黏膜屏障。研究提示：IBS患者結腸上皮細胞表達緊密連接蛋白降低，導致結腸上皮細胞通透性增加、腸黏膜屏障破壞，使腸壁免疫內分泌細胞、炎癥介質異常，通過神經(jīng)、內分泌等途徑影響腸道動力和感覺，從而產(chǎn)生腹痛、腹瀉、腹脹等IBS癥狀[25-26]。

6 小腸細菌過度生長

小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）主要是因為小腸細菌過度繁殖而造成吸收不良，近端小腸內容物的培養(yǎng)出的菌落數(shù)大于1×105 cfu/mL。Ghoshal等[27]對IBS患者的上消化道吸出液行細菌培養(yǎng)，結果SIBO陽性率為4%～78%，明顯高于對照組。IBS患者由于小腸中過多細菌發(fā)酵攝入的碳水化合物，而氣體產(chǎn)生增多，氣體在腸內積累導致腹脹和胃腸脹氣；以及細菌代謝的毒素等可能刺激腸局部神經(jīng)，影響腸道感覺及運動，引起腹痛。

7 腦腸軸及腦腸肽

中樞神經(jīng)系統(tǒng)接受并整合傳入的信息，經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)傳送到腸神經(jīng)或直接調控胃腸效應細胞，稱為腦-腸軸。胃腸道內外界的信息通過一些神經(jīng)遞質，如5-HT、P物質、降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽等，也稱為腦腸肽，傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦腸軸及腦腸肽出現(xiàn)異常，都會影響到胃腸道的功能[28]。IBS患者存在內臟高敏感，比正常患者更容易感受到刺激。電擊IBS患者腹部時，通過核磁共振技術觀察觀察其頭部活化區(qū)域，發(fā)現(xiàn)IBS患者控制感情的區(qū)域（杏仁核、腦島）及丘腦部、額中回等區(qū)域異常激活，證實了IBS患者中樞神經(jīng)活動功能異常，存在腦腸軸的改變[29]。

8 精神心理因素

近年來，隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的建立，心理精神因素研究逐漸成為IBS發(fā)病機制的熱點。生活節(jié)奏過快、精神壓力過大、突發(fā)社會應激，均有可能引起IBS。2012年美國某機構對141 295例IBS患者心理調查顯示，其中79.1%的IBS患者合并有精神心理障礙[30]。國內學者對160例IBS患者測試發(fā)現(xiàn)，78例合并焦慮狀態(tài)，93例合并抑郁狀態(tài)，進一步證實了精神狀態(tài)異常與IBS的關系[31]。精神心理問題在這個生活節(jié)奏日益加快的社會應得到更多關注。

9 飲食

一般認為飲食對IBS作用機制可能為：食物不耐受、食物過敏、食物吸收不良，以及食物對腸道的直接刺激作用和對腸道菌群的影響等。另外，乳糜瀉較多見于IBS患者，是人體對麥膠等成分吸收不良引起的腹瀉癥狀，主要為上段小腸隱窩及絨毛萎縮，上皮內淋巴細胞浸潤，呈慢性炎癥改變[32]。研究表明IBS患者中乳糜瀉患者占5.7%[33]。證實了食物因素在IBS致病中的作用。

10 小結

綜上所述，IBS是一種異質性、多因素作用、慢性長期疾病，其發(fā)病主要涉及精神心理、動力、感染、免疫、腦-腸軸調節(jié)異常、飲食等，這些因素相互聯(lián)系、相互影響，最終導致動力、敏感性、免疫等異常，在不同亞型、不同個體主要的發(fā)病機制可能有所不同。目前雖然關于IBS的研究諸多，但具體發(fā)病機制尚不完全明確，為治療帶來了困難。因此，必須進一步通過科學、規(guī)范、深入的方法探討IBS的發(fā)病機制，以有效地指導臨床治療。

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（收稿日期：2015-11-23 本文編輯：蘇 暢）