圍絕經期抑郁激素替代療法的研究進展

吳南順

[摘要] 圍絕經期抑郁癥是指首發于圍絕經期的抑郁癥，目前具體病理生理機制不明，但與圍絕經期卵巢激素水平的波動有關。因此，激素替代療法可能是通過激素穩定效應，從而發揮抗抑郁作用。本文旨在概述目前關于激素替代療法治療圍絕經期抑郁癥的研究。當前研究證據表明，激素替代療法，尤其是經皮雌二醇療法對圍絕經期抑郁癥有一定療效，但僅針對圍絕經期和絕經早期女性。

[關鍵詞] 圍絕經期；抑郁癥；激素替代療法；雌激素；孕酮

[中圖分類號] R711.59 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0038-05

Research progress on hormone replacement therapy of perimenopausal depressive disorder

WU Nanshun

Department of Obstetrics and Gynecology， the Ninth People's Hospital of Chongqing， Chongqing 400700， China

[Abstract] Perimenopausal depressive disorder （PDD） refers to new depression which occurs in perimenopause. Currently， its pathophysiological mechanisms remain uncertain， but related to ovarian hormone fluctuation. Thus， hormone replacement therapy （HRT）， through its hormone-stabilizing effects， may display an antidepressant function. This article reviews the most recent literature of HRT in treating PDD. The available evidence supports that HRT， especially estrogen delivered through a skin patch， has a certain effect in the treatment of PDD， but only among peri- and early postmenopausal women.

[Key words] Perimenopause； Depressive disorder； Hormone replacement therapy； Estrogen； Progesterone

全球范圍內，抑郁癥的發病率男性為5.8%，而女性為9.5%[1]。眾多資料表明，女性發生抑郁癥的風險高于男性，其中圍絕經期抑郁癥（perimenopausal depressive disorder，PDD）發生率逐年增加，尤其是有過負面經歷的女性，發病風險更高，在發達國家可高達26%～33%[2]。PDD的危害不僅限于抑郁癥狀本身，有報道稱患有PDD的女性死于心血管病的風險增加50%[3]。因此正確認識和治療PDD顯得十分重要，本文通過分析最新研究，探討激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）在PDD患者中的應用。

1 PDD的相關概念

1.1 圍絕經期的新概念

圍絕經期通常是指由于卵巢功能的衰退，從絕經前開始出現絕經相關的內分泌、生物學和臨床癥狀，至完全絕經后1年的這段時期。圍絕經期平均持續4年[4]，但月經周期改變可能追溯到絕經前4～8年[5]。最新的生殖衰老分期標準（STRAW+10）[6]將圍絕經期分為以下3個階段：絕經過渡早期（-2），持續的月經周期紊亂，前10個周期中至少有2個連續周期的經期改變≥7 d；絕經過渡晚期（-1），前12個月停經間期≥60 d；絕經后早期（+1a），末次月經后第1年。STRAW+10進一步明確絕經后早期為末次月經后6年內，絕經后晚期則指在此之后的時間。其中只有絕經后第1年屬于圍絕經期。

隨著絕經過渡期開始，卵巢卵泡的損耗，卵巢對卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）變得不那么敏感，機體處于雌激素相對不足的狀態。FSH分泌增加，雌二醇水平隨之波動，早期表現為分泌增加、無排卵周期頻繁出現、月經周期逐漸紊亂。到絕經過渡晚期，血漿FSH處于高值，月經周期持續不規則，表現為長時間的閉經和低雌激素狀態。其他一些激素隨著年齡增加而降低，因此生育功能也隨之下降，如睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮等雄激素。雄激素于20歲開始下降，于40～50歲晚期達到下降峰值[7-8]。

1.2 PDD的流行病學

PDD是指首發于圍絕經期的抑郁癥[9]。流行病學研究發現，絕經后女性患抑郁癥的風險并未增加，但是相對于絕經后女性，圍絕經期女性的抑郁癥狀更常見[10-13]。Cohen等[14]通過對460例無抑郁病史的女性進行長達7年的隨訪，發現圍絕經期新發抑郁（根據SCID-IV定義）的風險是絕經前的2倍（校正OR=1.8）。而Bromberger等[15-16]的兩項報告證實，在絕經過渡晚期和絕經后早期，首發或復發的重度和輕微抑郁發作的風險增加。Freeman等[17]在一項研究中報道，進入圍絕經期后，既往無抑郁癥病史的女性患抑郁癥的風險增加2～4倍，而有抑郁癥病史的女性患抑郁癥的風險增加5倍。

1.3 性激素水平與PDD發生的關系

一項關于卵巢老化的研究對抑郁病史、種族、年齡方面的數據進行校正后得出，抑郁癥狀與絕經過渡期雌二醇總體水平升高明顯相關（OR=1.27，95%CI：1.00～1.60）[18]。隨后一項對無抑郁病史女性的長期研究指出，FSH水平、抑制素β的下降水平、黃體生成素（LH）的下降水平、雌二醇波動幅度、女性自身的FSH和LH平均水平均與抑郁情緒發生關系密切[19]。其中符合抑郁癥臨床診斷標準的女性中，FSH和LH升高水平、抑制素β下降水平、雌二醇和FSH的波動幅度與PDD發生高度相關（雌二醇可變性：OR=2.45，95%CI：1.54～3.89）。

西雅圖中年婦女健康研究（SMWHS）發現，尿中雌酮、FSH、睪酮和皮質醇與抑郁情緒無明顯關聯[20-21]。一項對社區45～54歲女性的橫斷研究報道，25%女性有過抑郁情緒（流調用抑郁自評量表評分≥16分），但是抑郁情緒與雌二醇或雄激素無明顯相關性[22]。測量的頻率和時間的不同，敏感性和統計模型的不同，導致絕經期抑郁與雌激素關系的研究數據有限和結果差異。

關于睪酮水平與絕經過渡期抑郁癥狀的關聯同樣富有爭議。早期美國婦女健康研究（SMAN）表明，絕經前期或絕經過渡早期女性中，睪酮水平與重度抑郁癥狀呈顯著負相關[23]。但是隨訪8年之后，結果發生逆轉，睪酮水平與抑郁癥狀有關[24]。來自于動脈粥樣硬化多民族研究（MeSA）的證據進一步提示，絕經后10年內的女性中，游離睪酮水平與重度抑郁癥狀呈明顯負相關[25]。

盡管激素與PDD之間的關系不甚明了，但積累的數據表明，與女性抑郁易感性密切相關的是激素水平的波動，而非激素絕對水平，且激素波動可能是一些女性發生PDD的觸發點[26]。

1.4 PDD診斷

PDD是以情緒低落、焦慮不安、思維遲鈍、興趣減退為主要特點，并伴有自主神經功能紊亂和內分泌功能障礙，尤其是性腺功能減退或衰老，但無智力障礙的一種心理疾病[27]。同其他疾病一樣，主要依靠病史、臨床表現及相關實驗室檢查進行診斷。臨床表現往往并沒有特異性，如對前途感到悲觀、控制不住的哭泣、注意力不集中、易激惹、社交能力減退、性功能減退、失眠、乏力、甚至自殺傾向等。同時病情嚴重程度不一，輕者呈一過性抑郁，嚴重者可表現為重度抑郁。大部分人伴有自主神經功能紊亂，如潮熱、盜汗、心悸等。需要注意的是，圍絕經期婦女有盜汗、潮熱、心悸等癥狀，并伴有情緒低落，需首先除外軀體疾患。診斷主要依據《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版、《美國精神障礙的診斷統計》第4版（DSM-Ⅳ）以及《國際精神疾病分類》第10版（ICD-10）。臨床上要重點與圍絕經期抑郁相關癥狀相鑒別。圍絕經期抑郁相關癥狀一般病程短、癥狀輕，與遺傳無相關性，多由負性生活事件或軀體不適引發，屬心理干預范疇；而PDD起病隱匿、病程長、癥狀較重，與遺傳有一定關系，屬于情感性精神疾患，心理干預無效者，必須服用藥物，屬臨床治療范圍[28]。

2 HRT在PDD中的應用

Young等[29]研究發現，對無精神病癥狀重癥抑郁患者采取避孕措施時，雌孕激素聯合應用組抑郁癥狀明顯輕于非激素組。而Romano-Torres等[30]對中年卵巢切除（人類絕經期的動物模型）慢性抑郁模型大鼠行抗抑郁治療，發現雌激素具有抗抑郁的作用，如Freeman等[19]研究中提到的圍絕經期女性雌激素水平波動較大，是抑郁癥高發期，因此，針對PDD應用HRT，尤其是雌激素替代療法，似乎可行。

2.1 HRT在圍絕經期和絕經期的臨床研究

Hadine等[31]為明確睡眠障礙與PDD發病的關系，進行了一項雙盲隨機對照研究。選取40～60歲的圍絕經期和絕經女性，患有符合DSM-IV標準的輕到中度單向抑郁的同時，滿足失眠綜合征診斷標準，共計72例。隨機分為三組，分別應用經皮17-β雌二醇（0.05 mg/d）、安眠藥唑吡坦（10 mg/d）和安慰劑8周。結果顯示三組抑郁癥狀改善情況沒有明顯差異。但亞組分析發現，三組圍絕經期女性中，雌二醇濃度升高預示著抑郁癥狀改善，而絕經女性中則沒有這種現象。這提示雌二醇水平提高對圍絕經期女性情緒的特異性作用。

一項關于激素和維生素D對老年性骨質疏松作用的隨機對照試驗[32]將489名絕經老年女性（65～77歲）隨機分組后，分別應用以下藥物治療36周：單獨孕馬結合雌激素（0.625 mg/d）、雌激素聯合骨化三醇、單獨骨化三醇或安慰劑。其中保留子宮女性（試驗對象的59%）同時接受醋酸甲羥孕酮（2.5 mg/d），以保護子宮。HRT并未表現出對抑郁癥狀的臨床改善作用。 同樣在抑郁癥序貫治療研究（STAR*D）[33]中，選取符合DSM-IV標準的896名圍絕經前和544名絕經女性，應用12～14周西酞普蘭，其中1/4的女性應用外源性激素（絕經前口服避孕藥，絕經后激素替代治療）。比較激素組與無激素組西酞普蘭作用，發現絕經前和絕經女性有所差異，在絕經前女性中，西酞普蘭在口服避孕藥的激素組表現出更明顯的抗抑郁作用，而在絕經后兩組無明顯差異。

以上兩項研究的結果表明，雌二醇在圍絕經期可能具有抗抑郁效應，而絕經期則沒有。該結果在Rubinow等[34]關于HRT的綜合分析中也得到證實。

2.2 HRT風險

婦女健康倡導（WHI）指出，雌二醇替代療法可增加非致命性心血管事件[35]及乳腺癌風險[36]，但是后來更多研究指出，由于受試者年齡偏大（50～79歲，平均63歲）、絕經年限長（平均12年），可能處于動脈粥樣硬化進展迅速期，因此可能導致早前結果偏差。Rosano等[37]研究表明，雌激素增加心腦血管疾病的風險不僅與激素劑量、種類和合用孕激素有關，還與年齡、應用時間有關，對年齡<60歲、無心腦血管疾病史的女性，運用HRT不會引起早期心腦血管損害。Clarkson等[38]所做的綜合分析結果顯示，在圍絕經期或絕經早期，HRT不會對心血管系統造成損害，反而延減緩動脈粥樣硬化進展，進而降低絕經后心血管疾病負擔。2011年國際絕經協會指南指出，年齡<60歲的健康女性無需過度擔心HRT的安全問題，如有明確指征，于絕經的前幾年內開始短期使用HRT，其潛在益處很大，風險很小[39]。

2.3 HRT應用中激素劑型、種類

相較于口服雌二醇，經皮吸收雌二醇首先進入體循環，進入肝臟的比例極小，避免了肝臟首過效應；經皮膚吸收直接進入體循環，基本不被破壞，生物利用度高，因而患者總攝入藥量降低；不存在促血栓、促炎癥作用[40]。口服17-β雌二醇與孕馬結合雌激素比較，對心血管顯得更有益處[41]。而孕激素方面，甲羥孕酮特別對抗雌二醇的心血管益處，因此微粒化孕酮（P4）是更安全的替代品[42]。那么經皮雌二醇聯合P4可能是最安全的HRT方案。

2.4 HRT方案

為減少HRT相關風險，主張以可能最小的雌二醇劑量來達到理想效果。同時療程也是值得深思的問題。單純雌激素治療，長時間應用（11年）仍有獲益，而雌二醇、P4聯合方案應該限制在3～5年，以避免增加乳腺癌風險[43]。最近一項研究發現，為預防抑郁癥狀加重，撤減激素應逐漸緩慢進行[44]。且用藥期間需婦科醫師監測HRT對其他系統的影響，及時調整。

3 結論與展望

目前研究證據表明，HRT可用于圍絕經期和絕經早期抑郁癥女性，而不適宜于絕經女性。由于經皮吸收雌二醇生物利用度高，相對副作用小，目前更傾向于選擇。雖然PDD的發生機制不甚明確，但圍絕經期女性雌激素水平的大幅波動可能扮演著重要角色。基于上述假設，建議在實施HRT前考慮以下幾個方面：①是否處于圍絕經期，現有證據表明HRT可能對絕經期女性抑郁無效。②是否抑郁，主要依靠病史、臨床表現及相關實驗室檢查進行診斷，可參照《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版、《美國精神障礙的診斷統計》第4版（DSM-Ⅳ）以及《國際精神疾病分類》第10版（ICD-10）。③抑郁發生時間，如與月經紊亂發生一致，HRT可能更有效。④既往病史，HRT可增加心腦血管疾病及乳腺癌的發生風險。

目前HRT療效還需要大型的臨床試驗進一步驗證。如果患者合并嚴重盜汗、潮熱等癥狀，HRT可能只是治療的一部分。若抑郁癥狀持續不緩解，可能需要傳統的抗抑郁治療。

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（收稿日期：2015-11-20 本文編輯：任 念）