拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化臨床觀察

趙艷

[摘要] 目的 觀察拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化的臨床效果。 方法 選取2013年8月～2014年11月唐山市傳染病醫(yī)院收治的乙肝肝硬化患者86例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對照組，每組各43例。對照組患者口服拉米夫定片，100 mg/次，1次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸，6 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)服用1年。觀察比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、凝血酶原活動度（PTA）、白球比（A/G）]水平、Child-Pugh評分及HBV-DNA定量，記錄兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]水平。 結(jié)果 治療后，對照組和治療組ALT、TBil均較治療前顯著下降，PTA、A/G均較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后ALT、TBil、PTA、A/G組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，對照組和治療組Child-Pugh評分及HBV-DNA定量均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后Child-Pugh評分及HBV-DNA定量組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，對照組和治療組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化能有效改善肝功能，抑制肝纖維化，其療效優(yōu)于單用拉米夫定，且安全可靠，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 拉米夫定；安絡(luò)化纖丸；乙肝肝硬化

[中圖分類號] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0170-04

Clinical observation of Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis

ZHAO Yan

Department of Infectious Diseases， Tangshan Infectious Disease Hospital， Hebei Province， Tangshan 063000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis. Methods Eighty six cases of patients with hepatitic cirrhosis admitted to Tangshan Infectious Disease Hospital from August 2013 to November 2014 were selected as research objects， and they were divided into treatment group and control group by random number table， with 43 cases in each group. The control group was given Lamivudine Tablets orally， 100 mg/time， once a day， on basis of control group， the treatment group was added with Anluohuaxian Pills， 6 g/time， twice a day. Both groups were taken the medicine for one year continuously. The levels of liver function indexes [alanine transaminase （ALT）， total bilirubin （TBil）， prothrombin activity （PTA）， albumin/globulin （A/G）]， Child-Pugh scores and HBV-DNA of the two groups before and after treatment were observed and compared， the levels of the hepatic fibrosis indexes [hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， procollagen of type Ⅲ （PC-Ⅲ）， collagen of type Ⅳ （Ⅳ-C）] of the two groups before and after treatment were recorded. Results After treatment， the levels of ALT， TBil of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， PTA， A/G were all increased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The levels of ALT， TBil， PTA， A/G after treatment between the two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）. After treatment， the Child-Pugh scores and HBV-DNA of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of Child-Pugh scores and HBV-DNA after treatment between the two groups （P > 0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PC-Ⅲ， Ⅳ-C of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）， and the levels of HA， LN， PC-Ⅲ， Ⅳ-C after treatment in the treatment group were all obviously lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Both groups had no obvious adverse reactions. Conclusion Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis can significantly improve liver function， inhibit liver fibrosis， the efficacy is better than application of Lamivudine alone， and it is safe， reliable and worthy of clinical further promotion and application.

[Key words] Lamivudine； Anluohuaxian Pills； Hepatitic cirrhosis

慢性乙肝病毒感染是我國肝硬化發(fā)生的主要原因，乙肝病毒活動會反復(fù)損害肝臟，最終導(dǎo)致肝硬化，甚至可能發(fā)展為肝硬化失代償期或肝癌[1-2]。持續(xù)抑制病毒復(fù)制有利于延緩肝硬化患者的病情進(jìn)展，早期抗病毒治療能有效改善肝功能，延長患者生存期[3]。核苷類似物具有療效強(qiáng)、見效快、耐藥基因屏障高的特點(diǎn)，乃乙肝肝硬化抗病毒治療的優(yōu)選。拉米夫定屬于核苷類似物，為臨床治療乙肝肝硬化公認(rèn)有效的抗病毒藥，其在阻止乙肝病程進(jìn)展方面有著不可低估的作用[4]。乙肝肝硬化的治療除了抗病毒，還需抗肝纖維化，保護(hù)肝功能。安絡(luò)化纖丸為純中藥制劑，其能有效抑制膠原纖維增生，并促進(jìn)膠原纖維重吸收[5]。本研究采用拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化臨床效果良好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月～2014年11月唐山市傳染病醫(yī)院收治的乙肝肝硬化患者86例作為研究對象，其中，男49例，女37例；年齡33～64歲，平均（45.6±8.9）歲；乙肝病程5～18年，平均（11.8±2.3）年；肝功能Child-Pugh分級A級64例，B級22例。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]（2010年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：HBV DNA≥10 000 copies/mL；病原學(xué)檢查示連續(xù)2次HBsAg陽性，HBeAg陽性或陰性；治療前半年谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥40 U/L；影像學(xué)檢查有肝硬化表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他肝炎病毒感染引起的肝硬化；既往使用核苷類似物抗病毒治療；合并人類免疫缺陷病毒感染；罹患肝癌；合并嚴(yán)重心腎疾病。將86例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組和對照組，每組各43例。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能分級等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者對本研究知情同意并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組患者口服拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030581]100 mg/次，1次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸（森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20010098），6 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)服用1年后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

觀察比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、凝血酶原活動度（PTA）、白球比（A/G）]水平、Child-Pugh評分及HBV-DNA定量，記錄兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]水平。肝功能指標(biāo)的檢測采用Beckman Coulter全自動生化分析儀，HBV-DNA的檢測采用熒光定量PCR法，肝纖維化指標(biāo)的檢測采用化學(xué)發(fā)光法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組ALT、TBil均較治療前顯著下降，PTA、A/G均較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后ALT、TBil、PTA、A/G組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；TBil：總膽紅素；PTA：凝血酶原活動度；A/G：白球比

2.2 兩組Child-Pugh評分及HBV-DNA定量比較

兩組治療前Child-Pugh評分及HBV-DNA定量組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組Child-Pugh評分及HBV-DNA定量均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后Child-Pugh評分及HBV-DNA定量組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

治療前兩組各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L，x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05；HA：透明質(zhì)酸；LN：層粘連蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前膠原；Ⅳ-C：Ⅳ型膠原

2.4 安全性

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

我國慢性乙肝病毒感染患者眾多，居世界首位，慢性乙肝病情如若控制不好容易發(fā)展為肝硬化，甚至是肝癌，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康，威脅患者的生命安全[7-10]。在我國，約80%的肝硬化患者都是由慢性乙肝發(fā)展而來的[11]。慢性乙型肝炎可分為四個階段，即免疫耐受、免疫清除、低/非復(fù)制階段以及再治療階段。免疫耐受階段，患者HBV病毒復(fù)制活躍，但肝臟組織學(xué)變化不明顯，肝纖維化表現(xiàn)輕微或沒有。免疫清除階段、再治療階段為肝硬化的高發(fā)期，機(jī)體免疫系統(tǒng)在清除HBV病毒的同時(shí)，還會造成肝細(xì)胞的壞死，肝內(nèi)纖維組織增生修復(fù)，炎癥和壞死反復(fù)出現(xiàn)，最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[12-15]。活躍的病毒復(fù)制是乙肝進(jìn)展的誘發(fā)因素，病毒載量持續(xù)高水平的患者，其肝硬化以及肝癌的累積發(fā)生率也較高。乙肝肝硬化治療的關(guān)鍵是抗病毒，通過抑制病毒復(fù)制可以改善肝功能。核苷類似物能夠阻止病毒DNA鏈的延長及其合成，降低脫氧核糖核酸多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，最終實(shí)現(xiàn)抑制乙肝病毒復(fù)制的目的[16-17]。所有的抗病毒口服藥均能改善乙肝肝硬化患者的血清學(xué)、生化學(xué)以及病毒學(xué)指標(biāo)，抑制甚或逆轉(zhuǎn)肝纖維化及肝硬化的進(jìn)展，而且抗病毒藥即使用于治療失代償期乙肝肝硬化也仍然有效，且能明顯減少失代償期肝硬化患者行肝移植的人數(shù)[18]。核苷類似物拉米夫定能在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽，此活性物能競爭性抑制HBV-DNA合成酶，快速有效地抑制HBV-DNA復(fù)制，減少病毒載量，改善肝臟炎性反應(yīng)，減輕肝臟損害，抑制肝纖維，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，尤其適用于病毒復(fù)制活躍的慢性乙肝患者[19]。

患者感染乙肝病毒后，病毒復(fù)制誘發(fā)肝細(xì)胞變性壞死，肝臟中的儲脂細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞，纖維結(jié)締組織大量產(chǎn)生。當(dāng)肝纖維化發(fā)展到一定程度，肝臟正常結(jié)構(gòu)就會遭到破壞，部分功能就會喪失，肝硬化由此逐步發(fā)展而來，因此尋找能夠阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的有效藥物，對于臨床治療乙肝肝硬化有著重要的價(jià)值[20]。安絡(luò)化纖丸的主要成分有地黃、三七、水蛭、僵蠶、地龍、白術(shù)、郁金、牛黃等，主要功效為健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)。現(xiàn)代藥理研究表明，安絡(luò)化纖丸能有效清除肝內(nèi)膽汁淤積，降低門脈高壓，促進(jìn)纖維結(jié)締組織降解及重吸收，有利于逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

本研究采用拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化，結(jié)果顯示，治療后，兩組ALT、TBil均較治療前顯著下降，PTA、A/G均較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組肝功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，提示，無論是單用拉米夫定還是聯(lián)用安絡(luò)化纖丸對肝功能的改善均有效，但安絡(luò)化纖丸改善肝功能的作用不明顯。本研究結(jié)果亦顯示，治療后，兩組Child-Pugh評分及HBV-DNA定量均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但兩組治療后Child-Pugh評分及HBV-DNA定量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示安絡(luò)化纖丸對乙肝病毒復(fù)制的抑制作用不顯著，這與以往的研究報(bào)道結(jié)果一致[21-23]。本研究中，兩組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平較對照組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說明安絡(luò)化纖丸能有效抑制肝纖維化，在延緩乙肝肝硬化病情進(jìn)展中有重要作用。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)，說明，拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化安全可靠。從以上結(jié)果可以看出，拉米夫定聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化不僅能有效改善肝功能，還能顯著抑制肝纖維化，且安全可靠，其療效優(yōu)于單用拉米夫定。

綜上所述，在采用拉米夫定抗病毒治療的同時(shí)聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療，能有效改善組織修復(fù)和再生作用，提高膠原酶活性，對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化、延緩或阻止乙肝肝硬化進(jìn)入失代償期具有重要意義，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-11-06 本文編輯：張瑜杰）