重復經顱磁刺激結合鹽酸美金剛與言語訓練

[摘要] 目的 探討低頻重復經顱磁刺激（rTMS）結合鹽酸美金剛與言語訓練治療腦梗死后運動性失語患者的效果。 方法 選取2012年5月～2015年6月四川省八一康復中心收治的60例腦梗死且根據西方失語癥成套測驗（WAB）確定為運動性失語的患者，按照隨機數字表法分為A組（言語訓練+rTMS），B組（言語訓練+rTMS+鹽酸美金剛），C組（言語訓練），每組各20例。三組患者均給予藥物和常規康復治療，言語訓練及rTMS治療均為1次/d，6次/周；美金剛起始劑量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d， 第4周20 mg/d。治療4周后，采用WAB評價失語指數（AQ）及WAB中自發言語、聽理解、復述、命名的得分情況來判斷各組療效。 結果 治療前，三組的自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，三組的自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分均優于治療前（P < 0.01）。組間比較：B組自發言語、復述、命名和AQ評分優于A組（P < 0.05）；B組自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分優于C組（P < 0.01）；A組自發言語、聽理解和AQ評分優于C組（P < 0.05）。 結論 低頻重復經顱磁刺激結合鹽酸美金剛與言語訓練對腦梗死后運動性失語癥具有較好的效果。

[關鍵詞] 腦梗死；運動性失語；美金剛；經顱磁刺激；言語訓練

[中圖分類號] R741 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0083-04

Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy on the treatment of motor aphasia after cerebral infarction

GUO Chun1 ZHU Gaoping1 DENG Wanying1 MA Teng1 DU Aimin2 ZHAO Zeyu3▲

1.Department of Neurology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 2.Department of Neurosurgery， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 3.Department of Anesthesiology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with memantine hydrochloride and speech therapy on treatment of cerebral infarction patients with motor aphasia. Methods From May 2012 to June 2015， in Sichuan Bayi Rehabilitation Center， 60 patients with cerebral infarction and diagnosed as motor aphasia according to the Western Aphasia Battery （WAB） were selected， they were divided into three groups accoding to random number table， with 20 cases in each group， group A （speech therapy +rTMS）， group B （speech therapy+rTMS+Memantine hydrochloride）， and group C （speech therapy）. All patients of three groups were treated by medicine and conventional rehabilitation therapy. For speech therapy and rTMS treatment， once a day， six times per week. For memantine， 5 mg/d in the first week， 10 mg/d in the second week， 15 mg/d in the third week， and 20 mg/d in the fourth week. After 4 weeks treatment， the effect of each group was evaluated by WAB evaluation index （AQ） and scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling and naming in WAB. Results Before the treatment， there were no statistically significant difference on scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ among three groups （P > 0.05）. After treatment， the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ score in the three groups were better than those before treatment （P < 0.01）. Group comparison： the scores of spontaneous speech， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group A （P < 0.05）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group C （P < 0.01）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension and AQ in group A were better than those in group C （P < 0.05）. Conclusion Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy has preferable effect for the motor aphasia after cerebral infarction.

[Key words] Cerebral infarction； Motor aphasia； Memantine； Transcranial magnetic stimulation； Speech therapy

失語癥系大腦皮質語言功能區病變導致的言語交流能力障礙[1]。據報道，腦卒中后失語的發病率高達21%～38%，運動性失語是其中常見的一種[2]。目前，言語訓練是失語康復的主要方法，但該訓練需在一對一的模式下進行，大量的重復工作、良好的依從性要求、治療周期長、高昂的費用給患者、家庭及社會帶來沉重負擔[3]。近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通過刺激局部大腦或相關區域來干預、調控神經功能，在失語癥的康復方面顯示出顯著的潛力[4]。影響神經遞質的藥物也陸續用于治療失語癥的臨床研究，鹽酸美金剛（Memantine hydrochloride）是其中之一。美金剛是N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可改善患者的認知、行為癥狀及日常功能，包括言語、學習和記憶[5]。本研究旨在觀察低頻rTMS聯合美金剛與言語訓練治療腦梗死后運動性失語的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年5月～2015年6月四川省八一康復中心收治的腦梗死后運動性失語患者60例，按照隨機數字表法分為3組，A組（言語訓練+rTMS），B組（言語訓練+美金剛+rTMS），C組（言語訓練），每組各20例。三組病例性別、年齡、教育程度、發病時間、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）分布等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），有可比性。見表1。

表1 三組患者的一般資料（x±s）

注：NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表

納入標準：年齡在42～80歲；符合全國第四屆腦血管病學術會議制訂的診斷標準[6]，經頭顱CT或MRI檢查確診為左側半球梗死；病情基本平穩，無嚴重并發癥；母語為漢語；右利手；意識清醒能合作者；小學以上文化水平；根據西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）[7]：失語指數（aphasia quotient，AQ）得分<93.8分，并確定為運動性失語；發病前語言功能正常；未服用鹽酸美金剛或其他可能改善言語障礙的藥物；患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

排除標準：嚴重的感覺、運動器官損害引起的語言、閱讀以及書寫障礙；伴智力減退、意識障礙、認知障礙；精神病史；合并癲癇或伴有重度的心、肺、肝、腎等內科疾病；體內有金屬異物或植入電子裝置者。

1.2 治療方法

所有患者均給予抗血小板聚集、控制血壓和血糖、調解血脂、常規康復和防治并發癥等。言語訓練采用圖片和實物相結合進行語音、視聽、復述及口語表達訓練，其中包括發音、呼吸、閱讀、聽、說、視知覺訓練及做口腔操等，1次/d，6次/周，連續4周。A組和B組均給予低頻rTMS治療（武漢依瑞德CCY-1型經顱磁刺激儀），線圈直徑為12.5 cm，最大強度為1.2 T，治療強度為健側肢體運動誘發電位閾值的70%，頻率為1 Hz，10次脈沖/序列，序列間隔為10 s，以右側半球語言鏡像區為刺激位點，每天共30 min，1次/d，6次/周，連續4周。B組服用鹽酸美金剛（商品名為易倍申），其用法為：起始劑量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d，第4周20 mg/d。

1.3 觀察指標

所有患者在治療前和治療4周后接受WAB評估，AQ=（信息量+流暢度/20+聽理解/10+命名/10+復述/10）×2，若AQ<93.8分診斷為失語癥，最后以治療前后各項評分改變差異判斷療效。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行分析處理，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均完成整個療程。低頻rTMS治療中未出現癲癇、腦出血等，個別患者出現心悸、頭痛、惡心等不良反應，降低治療頻率及縮短治療時間后自行消失。僅個別患者服用美金剛后出現惡心、胃腸不適、失眠、頭昏等，多在起始劑量和調整劑量中出現，但癥狀輕微，短暫。治療后進行血常規和生化檢查均未發現明顯異常。

治療前，三組的自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，三組的自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分均優于治療前（P < 0.01）。組間比較：B組自發言語、復述、命名和AQ評分優于A組（P < 0.05）；B組自發言語、聽理解、復述、命名和AQ評分優于C組（P < 0.01）；A組自發言語、聽理解和AQ評分優于C組（P < 0.05）。見表2。

3 討論

目前，普遍認為失語癥恢復的高峰期是在腦卒中后2～3個月，本研究中，C組運用言語訓練，通過反復的視覺、聽覺以及言語發音器官的刺激訓練，促進殘存的語言功能充分利用，結果發現患者的自發言語、復述、聽理解、命名及AQ評分均較治療前明顯提高，說明言語訓練仍是一種有效的治療方法。

失語癥的恢復是以神經可塑性為基礎的，雙側大腦皮質經胼胝體抑制保持腦功能的平衡正常。當局部腦區發生缺血損害時，患側半球興奮性降低，對健側半球的抑制減弱，因此健側對患側的抑制程度相對增強，雙側大腦之間抑制失衡[8]。而失語的恢復過程就是使雙側大腦半球的興奮性恢復到平衡狀態，抑制患側的不良激活，并進行有效的語言功能網絡重組[9-11]。在本研究中，A組給予低頻rTMS連續治療4周后，WAB各項評分均較治療前顯著提高（P < 0.01），并且AQ、自發言語、聽理解評分明顯高于僅予言語訓練的C組（P < 0.05），提示低頻rTMS既能提高語言理解能力，又能改善言語輸出能力，與以往的研究一致[12]。其機制可能為：不同頻率的rTMS對神經組織可起到不同的興奮或抑制作用[13]。高頻率rTMS易化皮質神經細胞，增加大腦皮質興奮性；低頻率rTMS 抑制皮質神經細胞，降低皮質的興奮性，長期作用下可使大腦皮質的可塑性發生改變。另外，rTMS使突觸得以調整、芽生，并通過影響神經遞質傳遞、基因表達等來干預皮質神經功能網絡重建[14]。

有研究認為rTMS較安全，低頻或單脈沖磁刺激不會造成實驗動物和正常人的癇樣放電或發作[15]。本研究中患者對低頻rTMS治療也顯示出良好的耐受性。但低頻rTMS對腦梗死失語康復的長期療效、適用性、安全性仍需大量的試驗研究支持，而不同失語類型、病灶部位等因素對rTMS療效的影響也需進一步研究證實。

近年來關于美金剛改善卒中后失語癥的研究陸續有報道，Berthier采用強制性誘導失語癥治療和美金剛來改善慢性失語癥患者的言語能力，結果顯示這兩種治療方式都有顯著的作用，尤其將兩種治療方式同時結合起來效果更好[16]。趙彥坡等[17]觀察短期應用美金剛治療急性卒中后失語，結果發現治療組言語能力的改善程度顯著高于對照組。本研究中B組在rTMS治療基礎上聯合美金剛治療，結果B組AQ、自發言語、復述、命名評分均顯著高于A組（P < 0.05），也證實了其在改善卒中后失語方面具有良好的作用。

其可能作用機制為：拮抗促離子型NMDA受體，抑制Ca2+內流，對抗谷氨酸神經毒性，阻止遲發型腦損傷[18]；促進大腦皮層及邊緣系統的神經營養因子（BDNF）mRNA的表達，增加BDNF含量[18-19]；抑制5-HT受體和煙堿型膽堿受體，從而起到神經保護作用[20]。當然，最近也有研究發現其神經保護機制可能還涉及到其他的作用機制，但目前尚無明確定論，待進一步研究證實[21]。

研究顯示[22]美金剛有安全、有效、耐受性好的特性。中樞神經系統不良反應（如幻覺、激惹、血壓升高等）顯著減少。本研究中服用美金剛的患者無嚴重不良反應發生，可能與其不同于傳統NMDA受體高親和力阻斷劑的獨特作用機制有關。

綜上所述，rTMS聯合美金剛及言語治療，相互協同，優勢互補，縮短治療療程，有利于患者的全面康復。然而本研究中樣本量偏少，治療和觀察的時間相對較短，未能進行大樣本、長程追蹤觀察，尚還有待于今后進一步的研究探索。

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（收稿日期：2015-10-27 本文編輯：蘇 暢）