糖皮質激素治療突發性聾的研究進展

管紅霞 張志堅 江洋 等

[摘要] 糖皮質激素是一種具有顯著抗炎作用的甾體抗炎藥，目前廣泛應用于臨床各種疾病的治療。目前對糖皮質激素治療突發性耳聾的報道頗多，但藥物的選擇、給藥途徑及給藥時間尚無明確的標準。本文就糖皮質激素治療突聾的機制、有效給藥方式進行綜述，希望能為臨床治療提供參考依據。

[關鍵詞] 突發性聾；糖皮質激素；研究進展

[中圖分類號] R764.437 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0041-05

Research progress of glucocorticoid in the treatment of sudden deafness

GUAN Hongxia ZHANG Zhijian JIANG Yang LIAO Hua HUA Qingquan

Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Glucocorticoid is a kind of steroidal anti-inflammatory drugs with significant anti-inflammatory action， which is widely used for clinical disease currently. At present， A lot of papers report the application of glucocorticoid in the treatment of sudden deafness， but the drug selection， administration routes and administration time are still undefined. This paper reviews the mechanism and effective administration method about glucocorticoid in the treatment of sudden deafness， which hopes to provide reference basis for clinical treatment.

[Key words] Sudden deafness； Gluocorticoid； Research progress

突發性聾（sudden deafness）即突聾，指突然（可在數分鐘、數小時或3 d內）發生的感音神經性聽力損失，且至少有2個相鄰頻率聽力下降20 dB以上，可伴有耳鳴、眩暈、惡心等不良反應[1]，影響患者的學習、工作和生活。盡管本病有自愈傾向，自愈率為30%～60%[2]，但考慮到疾病本身的危害性，目前臨床上多主張早期積極治療和干預[3]，其病因復雜，診治標準不一，導致各種療效報道結果差別很大[4-6]。糖皮質激素是目前臨床上主要的初始治療藥物，但針對不同突發性聾患者藥物選擇、給藥途徑（口服、靜脈滴注、鼓室給藥等）、給藥時間等均無統一標準。希望本文的探討能為臨床突發性聾的治療提供參考依據。

1 作用機制

目前突發性聾的發病機制不清，內耳微循環障礙被認為與該病有直接關系，并受到廣泛關注[7]。該理論認為突發性聾發生是由于多因素導致內耳微循環血管痙攣、栓塞、出血等，引起局部毛細血管擴張、組織水腫、缺氧、代謝紊亂等，故認為治療關鍵在于改善內耳微循環，又因內耳供血動脈為一終末支迷路動脈，無側支循環，一旦發生病變，無法通過其他動脈供血代償，導致藥物大部分不能到達內耳而發揮作用，故應及時疏通血管，促進藥物藥效的發揮。其他學說還有病毒感染、耳蝸炎癥、免疫介導內耳組織損傷等。

糖皮質激素能夠改善內耳微循環。國外研究提示內耳存在大量的糖皮質激素受體[8]，糖皮質激素通過與這些受體結合，能抑制毛細胞擴張、消除內耳水腫、解除血管痙攣，從而改善內耳微循環，保證藥物及時到達內耳，中斷并改善內耳損傷，促進內耳功能的恢復。同時它也有抗炎、抗病毒、免疫抑制等作用，對其他學說觀點也能起到支持作用。Shirwany等[9]對豚鼠研究發現，經鼓室注射地塞米松后，耳蝸內血流量增加了29%，且持續1 h以上，而聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）閾值和毛細胞形態無明顯改變。國內動物實驗也證實鼓室給藥不會造成內耳組織的損傷[10]。這些都表明激素局部治療的有效性和安全性。

2 給藥途徑

全身給藥（口服給藥或靜脈滴注）和局部給藥（鼓室注射）是目前臨床最常用的兩類給藥方式。Wilson等[3]利用隨機、雙盲實驗首次證實了糖皮質激素治療突發性聾的有效性，之后國內外大量的研究報道也證實了這一結論[4-6]，糖皮質激素逐漸成為臨床治療突聾的首選藥物。起初的治療方案多限于全身給藥（口服或靜脈滴注），但它降低了全身血液循環中的白細胞數，抑制了炎性介質的形成和釋放[11]，可引起患者全身的不良反應（如血糖升高、骨質疏松、消化性潰瘍等），這在一定程度上限制了糖皮質激素的使用范圍。Silverstein等[12]于1996年首次采用經鼓室內激素給藥治療突發性聾，并取得滿意療效，開創了突發性聾鼓室局部給藥的新路徑。該方法激素使用量少，避免了全身給藥引起的不良反應，能明顯提高內外淋巴液中藥物的濃度，但它對技術要求較高，價格稍貴，操作不當容易引起頭暈、惡心等不良反應。起初該方法多用于全身用藥療效不佳的補救治療[13]，近年來有學者提出將鼓室給藥作為突聾治療的一線方案，并在臨床上取得了滿意的療效[14-15]。

關于不同給藥方式療效的差異，報道不一。張志堅等[16]比較口服、靜脈滴注、鼓室注射三種不同給藥途徑對突發性聾的療效，結果顯示三種療效無明顯差異，這與屈永濤等[17]報道的結果一致。一項關于糖皮質激素治療突發性聾的Meta分析也提示靜脈滴注與鼓室注射兩者療效并無明顯差異[18]。而彭易坤等[19]類似的研究顯示鼓室注射相比全身給藥療效更好。這種差異可能與藥物劑量、給藥時間等不同有關。為了探求更佳的治療效果，有學者提出將全身用藥聯合鼓室注射作為突發性聾的初始治療方案以提高療效，并在臨床上肯定了這一結論[6]，但也有學者認為這一方案并沒有凸顯聯合用藥優勢[20-21]，原因可能是：①聯合用藥仍難以抵抗可能影響內耳的全身性免疫反應以及聽覺通路中樞部分的炎性反應；②鼓室給藥濃度不夠；③圓窗膜通透性不良，影響藥效的發揮；④選用的激素在內耳停留時間相對較短；⑤那些隨時間推移可自愈或單純使用全身激素即可取得很好療效的患者混雜于其中，使鼓室給藥的治療優勢不能體現[22-23]。

3 藥物選擇

臨床常用的糖皮質激素藥物主要有地塞米松、甲強龍、強的松等，每種藥物各有優劣。汪建等[24]進行甲強龍和地塞米松靜滴治療突發性聾的對比研究，結果顯示兩者療效無顯著差異（分別為85.71%和84.8%），但甲強龍組患者血糖升高百分比（28.6%）明顯小于地塞米松組（61.1%）。故認為對于突發性聾伴糖尿病患者，甲強龍更有優勢。其原因可能有：①從結構上看，甲強龍的甲基增加了自身親脂性，琥珀酸鈉基團的存在使其具有較低電活性，理論上更容易透過血-迷路屏障和細胞組織-脂質屏障，發揮更好的治療作用。②從半衰期上看，甲強龍屬中效糖皮質激素，半衰期為12～36 h，地塞米松屬長效糖皮質激素，半衰期為36～54 h。因此，地塞米松在體內累積效應遠大于甲強龍，對糖代謝影響也更大。

關于全身用藥時藥物選擇優劣，目前臨床報道較少，矛盾多集中在鼓室局部給藥。鼓室給藥能明顯提高藥物在內耳濃度、延長停留時間、增強療效[25-26]。Parnes等[13]的動物研究顯示氫化可的松、地塞米松、甲強龍均可經圓窗膜滲入內耳，且同一藥物在鼓階和前庭階的濃度相同。內、外淋巴液藥物濃度在1 h內達到峰值后都迅速下降，且內淋巴液中藥物濃度高于外淋巴液，提示可能存在一個主動轉運機制促使激素進入內淋巴液。此外，甲強龍在內、外淋巴液中濃度明顯高于其他兩種藥物，且持續時間也最長，故有人認為甲強龍應作為糖皮質激素鼓室給藥的首選。Gianoli等[27]類似研究顯示曲安奈德在內耳中也有較高濃度，且療效均優于地塞米松。這些結果在國內也有相關報道[28-29]。Hargunani等[30]指出在鼓室內給藥后，地塞米松與內耳糖皮質激素受體結合能力優于強的松，長達24 h。Battaglia等[31]認為激素治療的有效性取決于其與相應受體結合能力大小，比較地塞米松與甲強龍結合受體能力，結果顯示地塞米松結合受體能力更優，該學者分析Parnes等[13]研究中甲強龍在內耳中濃度更高的原因可能是甲強龍與其受體結合能力較差導致激素游離濃度偏高。此外，該學者還發現兩種激素聯合鼓室給藥療效較單一激素要高，但這一方案尚缺乏足夠的臨床依據，其可行性還有待進一步研究。

4 治療時機

關于突發性聾治療時機的把握，一般認為發病2周內有聽力提高的患者可能獲得較好的最終聽力恢復；相反，2周內聽力提高不明顯的患者在4個月的隨訪中也很少再有聽力大幅提高[4-5]，故一般將2周設定為治療的關鍵點。除外全身激素運用引起的不良反應導致突發性聾治療受限，盡早的全身給藥得到了臨床醫師的認同。但對于鼓室注射，盡管它的有效性得到了大家的公認，然而對治療時機把握卻眾說紛紜，概括起來有三種：①在全身使用激素同時聯合鼓室內注射[22]；②單獨運用鼓室內注射，將其作為一線主要治療方案；③作為一種補救療法，在全身使用激素3～5 d[32]、5～7 d[33]、2～4周[34-35]、6周[36]甚至3個月后[37]才開始使用。而對于療程，認為單純以全身激素治療為初始治療方案者，療程不得少于14 d，若療效欠佳，可改用鼓室激素注射作為挽救性治療方法，療程為2～3周。對鼓室注射聯合全身激素作為初始治療方案者療程不得少于7 d，如7 d后療效欠佳，可加用其他治療措施，如高壓氧治療。就劑量而言，全身給藥推薦量為：強的松1 mg/（kg·d）（最大劑量通常為60 mg/d）或甲強龍48 mg/d或地塞米松10 mg/d，全劑量7～14 d，然后逐漸減量；鼓室內注射推薦劑量：甲強龍40 mg/mL或地塞米松10 mg/mL[38]。有學者認為使用高濃度劑量能夠提高療效，但關于其確切療效及安全性，尚無明確報道。

5 不良反應

全身用藥常見的不良反應有血壓升高、血糖升高、骨質疏松、消化性潰瘍等。Rauch等[39]報道口服糖皮質激素治療突發性聾14例，有88%患者出現不良反應，如血糖升高、口渴、睡眠及飲食改變等。也有學者研究顯示口服強的松量大于60 mg/d時出現撤藥綜合征[30]。近年來關于激素對突發性聾伴糖尿病患者血糖影響的研究也較多。糖皮質激素能夠抑制外周組織對葡萄糖的利用，增加肝臟糖異生，促進肝糖元合成，減緩葡萄糖氧化分解過程，從而升高血糖，加重糖尿病患者病情[40]，而因糖尿病導致的血脂異常和動脈粥樣硬化等能加重糖尿病患者的內耳微循環障礙，被認為是突發性聾的誘因之一[41]，二者之間形成惡性循環，是激素治療突發性聾伴糖尿病患者的一大隱患。

鼓室注射盡管不良反應少，但仍有部分患者出現耳痛、出血、頭暈、鼓室內感染、鼓膜穿孔、聽力下降等。Choung等[42]認為鼓室內注射甲強龍比注射地塞米松更易引起患者局部疼痛和灼熱感。為盡可能減少不良反應發生，應注意：①治療前盡量暫停抗凝藥物以減少出血；②操作前清理外耳道防治感染；③穿刺前表面麻醉鼓膜可減輕穿刺引起不適感；④穿刺點多選取前下或后下象限。

6 結論

自Kleyn于1944年首次報道了突發性聾以來，其發病率逐年上升，且日趨年輕化。盡管本病有自愈傾向，再加上激素的應用，大大提高了療效，但仍導致部分患者永久性的聽力下降，這對患者造成的影響不容忽視，必須引起臨床醫生的高度重視。盡管國內外學者開展了大量的研究工作，也取得了一定的成果，但對于突發性聾的病因、發病機制、診治仍不能達成共識。各國制訂的突發性聾指南[1，38]之間對一些問題的看法仍有較大差異，沒有明確具體的最優治療方案。這也就解釋了為什么臨床上突發性聾各種療法療效參差不齊，結果差別很大，即便同一治療方法也可能得出相反結論。

在給藥方式方面，全身給藥常作為首選的首次主要治療方法，但由于血-迷路屏障的影響，藥物進入內耳的濃度降低，限制了藥效的發揮，療效不確切，為使內耳達到有效的濃度，往往需使用大劑量的激素，而這易導致骨質疏松、消化道潰瘍等，并能加重高血壓、糖尿病患者病情。與之相比，鼓室給藥更符合內耳的解剖及生理基礎，它避開了血-迷路屏障，能夠使藥物在內耳直接發揮作用，提高內、外淋巴液中藥物的濃度，延長藥物作用時間。故對于這類患者，可優先選擇鼓室注射[40]。盡管全身給藥聯合鼓室注射較單一激素給藥優勢沒有得到公認，但聯合用藥并沒有降低療效，也沒有引起患者明顯不適，與突發性聾可能造成的永久性聽力下降相比，不良反應、費用等不應該作為方案制訂的重要依據，故推薦激素聯合用藥作為臨床治療突發性聾的首選。

在藥物選擇方面，目前臨床最常用的激素為甲強龍和地塞米松，尚無明確的證據顯示甲強龍或地塞米松療效更優，但對于突發性聾伴糖尿病患者，建議選用甲強龍以減輕不良反應。在治療時機上，病程2周內，選擇全身激素給藥聯合鼓室注射的治療方案，推薦用藥時間為7～14 d，若療效不顯著，可依據患者病情改用鼓室注射2～3周；病程2周以上的，全身給藥療效較差，多推薦鼓室激素給藥，療程為2～3周。全身給藥推薦劑量為地塞米松10 mg/d或甲強龍48 mg/d，鼓室給藥推薦地塞米松5 mg/mL或甲強龍40 mg/mL。然而單一的激素治療在改善聽力方面的作用往往不顯著，臨床上常適當輔以擴張血管、營養神經等藥物，有助于提高療效。有報道稱這種綜合治療方案有效率在40%～75%不等[43]。

綜上所述，盡管激素治療突發性聾的報道很多，也取得了較好的療效，但高質量的文獻并不多見，也沒有個性化的治療方案。2004年德國突發性聾指南對突發性聾進行的分型，并針對不同證型采取不同的治療方案，這種分型治療的方法在我國尚未普及，可能是造成療效比較差異較大的原因之一。此外，突發性聾的有效治療時機較短，如何及時明確診斷也是治療的關鍵。規范診治標準，進行高質量、大樣本的隨機對照研究是提高突發性聾診療水平的迫切需要，同時加強對突發性聾病因及發病機制的研究、增強學術交流也是目前突發性聾研究的重心。

[參考文獻]

[1] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會，中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會.突發性聾的診斷和治療指南（2005年，濟南）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2006， 41（8）：569.

[2] Ho GM，Lin HC，Shu MT，et al. Effect iveness of intratympanic dexamethasone in jection in sudden deafness patients assalvage treatment [J]. Laryngos Cope，2004，114（7）：1184.

[3] Wilson WR，Byl FM，Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss：a double-blind clinical study [J]. Arch Otolaryngol，1980，106（12）：772-776.

[4] 劉陽云，江文，毛坤華，等.突發性聾療效評估的時機探討[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2012，26（7）：308-311.

[5] 劉陽云，江文，毛坤華，等.突發性聾愈后的時間規律及臨床意義[J].聽力學及言語疾病雜志，2013，21（3）：241-243.

[6] 韓東一，楊仕明.開展中國突發性聾多中心臨床研究意義重大[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，48（5）：353-354.

[7] Ban JH，Jin SM. A clinical analysis of psychogenic sudden deafness [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2006，134（6）：970-974.

[8] Shimazaki T，Iehimiya I，Suzuki M，et al. Localization of glucocorticoid receptors in the murine inner ear [J]. Ann Otol Rhinol Laryngol，2002，111（12）：1133.

[9] Shirwany NA，Seidman MD，Tang W. Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear blood flow，auditory sensitivity，and histology in the guinea pig [J]. Am J Otol，1998，19（2）：230-235.

[10] 劉宏建，董明敏，遲放魯.地塞米松經鼓室給藥對豚鼠耳蝸結構和功能的影響[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40（6）：440-443.

[11] Ryan AF，Pak K，Low W，et al. Immunological damage to the inner ear current and future therapeutic strategies [J]. Adv Otorhinolaryngol，2002，59：66-74.

[12] Silverstein H，Choo D，Rosenberg SI，et al. Intratympanic steroid treatment of inner ear disease and tinnitus（preliminary report [J]. Ear Nose Throat，1996，75（8）：468-471，474，476.

[13] Parnes LS，Sun AH，Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids：an animal study followed by clinical application [J]. Laryngoscope，1999， 109（7）：1-17.

[14] Fitzgerald DC，McGuire JF. Intratympanic steroids for idiopathic sudden sensorineural heating loss [J]. Ann Otol Rhinol Laryngol，2007，116（4）：253-256.

[15] Plaza C，Henrriz C. Intratympanic steroids treatment of sudden hearing loss after failure of intravenous therapy [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2007，137（1）：74-78.

[16] 張志堅，王新春，廖華，等.糖皮質激素的不同給藥途徑及時機對重度和極重度突發性聾療效的影響[J].聽力學及言語疾病雜志，2011，19（6）：529-531.

[17] 屈永濤，陳紅耀，張慧平，等.不同途徑激素給藥治療突發性聾的療效分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，29（4）：324-326.

[18] Garavello W，Galluzzi F，Gaini RM，et al. Intratympanics teroid treatment for sudden deafness a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Otol Neurotol，2012，33（5），724-729.

[19] 彭易坤，熊世珍，程永華，等.不同途徑給地塞米松治療突發性聾的臨床研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008，22（10）：442-445.

[20] 張彩霞，劉陽云，陳志喜，等.鼓室激素注射為初始治療的突發性聾聽力恢復的時間規律[J].山東大學耳鼻喉眼學報，2015，29（1）：15-18.

[21] Ahnv JH，Yoo MH，Yoon TH，et al. Can intratympanic dexamethasone added to systemic steroids improve hearing outcome in patients with sudden deafness [J]. Laryngoscope，2008，118（2）：279-281.

[22] 張志堅，華清泉，王新春，等.全身應用聯合鼓室注射糖皮質激素治療重度和極重度突發性聾[J].聽力學及言語疾病雜志，2012，20（5）：450-452.

[23] Dispenza F，De Stefano A，Costantino C，et al. Sudden sensorineural hearing loss：results of intratympanic steroids as salvage treatment [J]. Am J Otolaryngol，2013，34（4）：296-300.

[24] 汪建，武肖娜，彭華.甲強龍與地塞米松治療突發性聾的對比研究[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2013，20（3）：123-125.

[25] 傅窈窈，張天宇，趙暉，等.地塞米松鼓室內注射后在大鼠耳蝸中的分布[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009， 44（3）：237.

[26] 王亞林，汪銀鳳.不同濃度甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室給藥后在豚鼠血漿和外淋巴中的代謝[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（10）：853.

[27] Gianoli GJ，Li JC. Transtympanic steroids for treatrnent of sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2001，125（3）：142-146.

[28] 王家順，楊萍麗.鼓室注射曲安奈德治療突發性聾療效分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2012，19（2）：98-100.

[29] 李穗，龔樹生，陳建國，等.3種糖皮質激索經圓窗膜給藥在內耳的藥代動力學研究[J].臨床耳鼻咽喉科雜志，2005，19（1）：24.

[30] Hargunani CA，Kempton JB，DeGagne JM，et al. Intratympanic injection of dexamethasone time course of innereardistribution and conversion to its active form [J]. Otol Neurotol，2006，27（4）：564-569.

[31] Battaglia A，Burchette R，Ceva R，et al. Combination therapy（intratympanic dexamethasone+high-dose prednisone taper）for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otology Neurotology，2008，29（4）：453-460.

[32] Plaza G，Herraiz C. Intratympanic steroids for treatment of sudden hearing loss after failure of intravenous therapy [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2007，137（1）：74-78.

[33] Roebuck J，Chang CY. Efficacy of steroid injection on idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2006，135（2）：276-279.

[34] Kilic R，Safak MA，Oguz H，et al. Intratympanic methylprednisolone for sudden sensorineural hearing loss [J]. Otol Neurotol，2007，28（3）：312-316.

[35] Choung YH，Park K，Shin YR，et al. Intratympanic dexamethasone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss [J]. Laryngoscope，2006，116（5）：747-752.

[36] Haynes DS，O'Malley M，Cohen S，et al. Intratympanic dexamethasone for sudden sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy [J]. Laryngoscope，2007， 117（1）：3-15.

[37] Slattery WH，Fisher LM，Iqbal Z，et al. Intratympanic steroid injection for treatment of idiopathic sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2005，133（2）：251-259.

[38] Stachler RJ，Chandrasekhar SS，Archer SM，et al. Clinical practice guideline：sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（3）：31-35.

[39] Rauch SD，Halpin CF，Antonelli PJ，et al. Oral vs intratympanic corticosteroid therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss：a randomized trial [J]. JAMA，2011，30（20）：2071-2079.

[40] 楊軍，吳皓.鼓室內給藥治療內耳疾病的基礎與臨床[J].哈爾濱醫藥，2010，30（1）：29-30.

[41] Ryu OH，Choi MG，Park CH，et al. Hyperglycemia as a potential prognostic factor of idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2014，150（5）：853.

[42] Choung YH，Park K，Shin YR，et al. Intratympanic dexmetha Sone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss [J]. Laryngoscope，2006，116（5）：747.

[43] Rauch SD. Intratympanic steroidsfor sensorineural hearingloss [J]. Otolaryngol Clin North Am，2004，37（5）：1061-1072.

（收稿日期：2015-11-07 本文編輯：張瑜杰）