潑尼松治療抗甲狀腺抗體相關的復發(fā)性流產的

林素仙 陳萍 姜建昌 王勝男 沈曉露 徐芳

[摘要] 目的 觀察潑尼松對于抗甲狀腺抗體相關的復發(fā)性流產的臨床療效。 方法 選取2013 年1月～2014 年10月期間我院就診的抗甲狀腺抗體相關的復發(fā)性流產患者50例，治療組28例，予中小劑量潑尼松治療，檢測治療組治療前后的抗甲狀腺抗體（包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體）水平，對照組22例，未給予相應治療，觀察比較治療組和對照組的妊娠結局。另外將治療組根據抗甲狀腺抗體水平高低分為低水平抗體組和高水平抗體組，對比分析兩組的妊娠結局。 結果 治療組治療后兩種抗甲狀腺抗體水平均明顯低于治療前（P<0.05），治療組的活產率為67.86%，相比對照組的31.82%差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），低水平抗體組的活產率88.89%，明顯高于高水平抗體組的33.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 中小劑量潑尼松能有效降低抗甲狀腺抗體水平，提高抗甲狀腺抗體相關的復發(fā)性流產患者的妊娠成功率，值得推廣應用。

[關鍵詞] 抗甲狀腺球蛋白抗體；抗甲狀腺過氧化物酶抗體；復發(fā)性流產；潑尼松

[中圖分類號] R654.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）05-0092-03

復發(fā)性自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指妊娠婦女連續(xù)兩次或兩次以上發(fā)生自然流產，近年來發(fā)病率成上升趨勢，該類疾病的發(fā)病機制復雜[1]。許多原因不明的RSA可能與免疫相關，免疫型RSA是當前的研究熱點，除了我們所熟知的抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病之外，甲狀腺功能正常的抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）陽性與RSA的關系也日益受到重視[2-3]。本文選取2013年1月～2014年10月期間就診于我院的ATA陽性的RSA患者50例，結合其臨床資料，探討中小劑量潑尼松對于ATA相關的復發(fā)性流產的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

ATA相關的RSA患者定義為：RSA患者出現(xiàn)ATA陽性但甲狀腺功能正常，并排除其他常見的導致RSA的因素包括：夫婦一方或雙方染色體異常、多囊卵巢、生殖解剖異常、糖尿病、甲狀腺功能異常、抗磷脂抗體綜合征、抗核抗體陽性、男方精液異常。選取2013 年1月～2014 年10月期間我院門診就診的ATA相關的RSA患者50例，獲知情同意后，予以分為兩組，28例入治療組，另22例入對照組。治療組平均年齡（29.89±5.06）歲，平均流產次數（3.35±1.23）次，平均抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPO-Ab）水平（317.80±45.50）IU/mL，平均抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab）水平（52.88±5.41）IU/mL；對照組平均年齡（29.23±4.89）歲，平均流產次數（3.16±1.09）次，平均TPO-Ab水平（306.31±39.98）IU/mL，平均TG-Ab水平（57.25±6.12）IU/mL。兩組患者在年齡、流產次數、ATA水平等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者治療前均檢測TPO-Ab和TG-Ab水平，治療組患者均于妊娠前給藥，根據ATA水平的高低不同給予10～30 mg/d的潑尼松（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020675，規(guī)格：5 mg）口服，每2周復查ATA水平，若ATA水平降低50%以上，則予以潑尼松減量（≤10 mg），并囑患者備孕，孕后每4周測ATA水平，根據抗體水平高低調整潑尼松劑量（≤15 mg），至妊娠20周。對照組未給予相應治療，未監(jiān)測抗體水平，隨訪妊娠結局。

1.3 觀察指標

治療組治療前后測TPO-Ab和TG-Ab水平，比較治療前后TPO-Ab和TG-Ab水平的變化，對比分析治療組和對照組的活產率。另將治療組根據ATA水平高低分為低ATA組（孕期TPO-Ab≤100 IU/mL且TG-Ab≤30 IU/mL）和高ATA組（孕期TPO-Ab>100 IU/mL或TG-Ab>30 IU/mL或兩者均高），對比分析兩組的活產率。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，ATA水平為計量資料，治療組治療前后多個時間點ATA水平的比較行F檢驗，各組妊娠結局為計數資料，以率表示，其中治療組和對照組妊娠結局的比較采用χ2檢驗，而低ATA組和高ATA組妊娠結局的比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療組治療前后TPO-Ab、TG-Ab水平比較

治療組TPO-Ab水平在治療前、治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周這5個時間點的方差分析有顯著性差異（P<0.05），進一步分別將治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周的TPO-Ab水平與治療前的TPO-Ab水平兩兩進行比較，顯示治療后各個時間點的TPO-Ab水平均明顯低于治療前（P<0.05）。同樣，TG-Ab水平在治療前、治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周這5個時間點的方差分析有顯著性差異（P<0.05），進一步分別將治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周的TG-Ab水平與治療前的TG-Ab水平兩兩進行比較，顯示治療后各個時間點的TG-Ab水平均明顯低于治療前（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組妊娠結局比較

治療組患者的活產率為67.86%，明顯高于對照組的31.82%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 低ATA組和高ATA組妊娠結局的比較

治療組中低ATA組數為18例，活產16例，活產率為88.89%，高ATA組10例，活產3例，活產率為30.00%，采用Fisher確切概率法，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

早在上世紀90年代，國外就有學者提出ATA與不育癥、RSA患者之間存在一定的相關性。Macacci等[4]對早期胚胎丟失和ATA關系的研究結果顯示，29例早期胚胎丟失的患者（觀察組）ATA的陽性率為40.9%，明顯高于69例有正常妊娠史的對照人群（對照組）的14.5%。查閱近幾年的文獻，國外仍有學者不斷提出ATA與RSA之間存在一定的相關性[5-8]，認為ATA的存在能增加RSA的發(fā)生。近幾年，我國也有學者注意到ATA與RSA的相關性，高金瑜等[9]研究100例RSA和100例有正常妊娠史的女性，前者TG-Ab和TPO-Ab的陽性率分別為24%和28%，而后者為4%和6%。近1年不斷有文獻報道認為ATA和RSA存在相關性[10，11]。Zhong YP等[12]報道在行體外受精過程中，ATA的存在降低了胚胎植入的成功率，且增加了胚胎植入成功后的流產率。本文也就ATA與RSA之間的關系作了相關的研究，結果與上述的研究是相符的。

既然ATA與RSA之間存在相關性，那么針對ATA的治療在RSA患者中是否有效呢？

Palagiano[7]早在2006年就提出在RSA患者中針對ATA的治療有希望降低流產率。Kokcu等[5]在報道中也提出在某些不明原因的ATA陽性的RSA患者中，抑制ATA也許能增加該類患者的妊娠成功率。在2012版的妊娠和甲狀腺疾病診治指南中這樣提到：甲狀腺自身抗體陽性增加流產、早產等妊娠并發(fā)癥的風險，但是干預治療的隨機對照試驗研究甚少，所以不推薦也不反對給予干預治療。所以目前對于妊娠合并甲狀腺功能正常的ATA陽性的患者，是否治療以及怎么治療都還沒有形成共識。早在1999年，Reznikoff-Etievant等[13]報道，用潑尼松和阿司匹林治療ATA陽性者的妊娠成功率為84.9%。近幾年國外曾有零星報道靜脈丙球、糖皮質激素或硒代甲硫氨酸可能有一定的療效[14，15]，但未有定論。國內少有相關研究，林其德等報道[16]，若僅ATA陽性，推薦可連續(xù)用潑尼松5mg/d直至妊娠20周以上為止。關于ATA陽性導致RSA的具體機制目前也不清楚，推測可能與ATA直接導致胎盤的損害或者與免疫紊亂相關[17，18]。這些與我們常見的風濕免疫病相似，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。抑制異常免疫最快速有效的藥物便是糖皮質激素，在治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者時，最常用的藥物便是潑尼松，潑尼松在FDA的分級屬于B級，國內外文獻均提及妊娠合并風濕免疫性疾病時，小劑量潑尼松使用是安全的（≤15 mg）[19，20]。基于以上理論基礎，本研究采用前述方案：孕前予以中小劑量激素降低抗體濃度，孕期予以小劑量激素維持治療。

本研究結果顯示，中小劑量的潑尼松治療后，治療組TPO-Ab和TG-Ab水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明潑尼松能有效降低ATA的水平。另治療組的活產率為67.86%，相比對照組的31.82%有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明潑尼松治療能有效增加ATA相關的RSA患者的妊娠成功率。另外我們將治療組根據ATA濃度高低分為低ATA組和高ATA組，結果顯示低ATA組的活產率明顯高于高ATA組（P<0.05），提示RSA不僅與ATA是否陽性相關，還可能與抗體滴度高低相關，故我們在治療時還應該隨訪監(jiān)測抗體的滴度，使其盡量降至低水平。

綜上所述，中小劑量的潑尼松治療ATA相關的RSA療效顯著，能顯著降低TPO-Ab和TG-Ab水平，提高活產率，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2015-07-21）