成人彌漫性低級別膠質瘤替莫唑胺化療的臨床研究*

陳寶師 張偉 張忠 江濤

·臨床研究與應用·

成人彌漫性低級別膠質瘤替莫唑胺化療的臨床研究*

陳寶師 張偉 張忠 江濤

目的：比較成人彌漫性低級別膠質瘤患者手術加常規分割放療后加替莫唑胺化療（化療組）和不加替莫唑胺化療（對照組）的無進展生存時間（progression free survival time，PFS），明確化療對于成人彌漫性低級別膠質瘤患者的治療意義。方法：回顧性分析首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質瘤患者，其中對照組（46例）行手術后僅接受放療，化療組（18例）行手術和放療后，接受替莫唑胺化療4～12個周期，比較兩組患者的PFS是否存在顯著性差異。結果：化療組的中位PFS為67.8個月，對照組的中位PFS為51.3個月。采用Kaplan-Meier生存分析的Log-rank法進行檢驗（χ2=8.741，P=0.003），差異具有統計學意義。結論：成人彌漫性低級別膠質瘤患者接受替莫唑胺化療能提高PFS。

成人彌漫性低級別膠質瘤 無進展生存時間 替莫唑胺 化療

Department of Neurosurgery，Capital Medical University，Beijing Tiantan Hospital，Beijing 100050，China

This work was supported by the Beijing City Youth Talent Plan（No.2015000021223ZK28）

AbstractObjective:To compare the therapy effects of chemotherapy and non-chemotherapy groups and to determine the value of chemotherapy for adult diffuse low-grade gliomas.Methods:We reviewed and analyzed 64 patients with adult diffuse low-grade gliomas admitted to the Beijing Tiantan Hospital from May 2005 to April 2008.Among the patients，18 received 4 to 12 cycles of temozolomide chemotherapy after operation and radiotherapy，whereas the other 46 cases only received radiotherapy.The progression-free survival of the two groups was compared.Results:The median progression-free survival of the chemotherapy and the control groups were 67.8 and 51.3 months，respectively.The results of the comparison implied a significant difference（χ2=8.741，P=0.003）.Conclusion:Chemotherapy can improve the progression-free survival of the patients with adult diffuse low-grade gliomas，and thus，can be recommended as its effective therapy.

膠質瘤是顱內中最常見的原發腫瘤，成人彌漫性低級別膠質瘤在WHO分級中被劃分為Ⅱ級腫瘤，包括星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤及混合性少突星形細胞瘤，約占膠質瘤總數的15%～25%［1］。成人彌漫性膠質瘤不包括Ⅰ級膠質瘤和腦干膠質瘤。但由于膠質瘤易復發、血腦屏障的存在以及藥物敏感性等問題，很多成人彌漫性低級別膠質瘤患者對化療存在一定程度的恐懼和排斥，因此很多成人彌漫性低級別膠質瘤患者行手術和接受放療后沒有及時采取化療。成人彌漫性低級別膠質瘤患者多為年齡在20～40歲的青年人群，常因癲癇發作入院檢查［1-2］。本研究對首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質瘤患者進行回顧性分析。其中18例患者行手術后接受常規分割外照射放療，并接受加替莫唑胺化療；46例患者僅行手術后接受常規分割外照射放療，分析兩組病例的無進展生存期（progression free survival time，PFS）。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質瘤患者。其中男性39例，女性25例，均有組織病理學診斷，其中病理診斷為星形細胞瘤27例，少突星形細胞瘤22例，少突膠質細胞瘤15例。所有患者均接受常規分割外照射放療，根據行手術加放療后是否進行替莫唑胺化療將患者分為化療組和對照組。腫瘤未能達到全切的患者建議加行化療，化療組患者腫瘤全切14例，部分切除4例；對照組患者腫瘤全切33例，部分切除13例。手術方法均采用全麻插管，在顯微鏡下開顱行腫瘤切除。所有患者的KPS評分均≥60分，評估生存時間≥6個月。根據增強MRI影像學觀察腫瘤的控制情況，依據可測量的靶病灶，治療前進行血、尿、便常規及心、肝、肺、腎功能檢查，無化療禁忌證。所有患者治療前均簽署知情同意書并得到醫院倫理委員會批準。兩組患者性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤直徑，差異無統計學意義（表1）。

1.2方法

1.2.1放療方案所有患者均采用常規分割外照射放療，放療時間為6 w，每周放療5 d，每次放療劑量1.8 Gy，共放療30次，總放療劑量為54 Gy。

1.2.2化療方案化療組患者采用兩種方法進行化療：1）替莫唑胺第1個周期的劑量是150 mg/m2/d，1次/ d，共5 d，然后停藥23 d。第2個周期開始時，如果第1個周期非血液學不良反應≤2級（除脫發、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則劑量增至200 mg/m2/d；2）連續口服5 d，停用23 d，28 d為1個周期。化療組治療周期為4～12個周期，平均治療8.7個周期。每2 w復查血常規。

1.3隨訪

所有患者定期復查增強頭顱MRI，出現明顯神經系統不適癥狀后需隨時進行增強MRI檢查。測量腫瘤體積，如腫瘤體積較治療前增加25%以上或在新的部位發生轉移可定為腫瘤發生進展。

1.4統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。根據患者的MRI情況判斷患者的腫瘤進展情況，對兩組患者的PFS進行生存分析。計數資料比較采用χ2檢驗，應用Kaplain-Meier法進行統計學分析，采用Log-rank法進行檢驗，并繪制生存曲線，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

化療組18例患者均接受4～12個周期替莫唑胺化療，然后進行療效評價，中位PFS為67.8個月，無失訪病例，有3例患者術后超過8年仍未復發，無2級以上血液學和非血液學不良反應發生（表2）；對照組46例患者，有4例患者失訪，隨訪到的42例患者中位PFS為51.3個月，有2例患者術后超過8年仍未復發。應用Kaplain-Meier法進行統計學分析，采用Log-rank進行檢驗（χ2=8.741，P=0.003），兩組患者PFS的差異具有統計學意義（圖1）。

表2　化療組出現不良反應的臨床資料Table 2Clinical data of the side effects among the chemotherapy groups

圖1　化療組和對照組比較無進展生存曲線Figure 1Progression free survival curve of the chemotherapy and control groups

3 討論

膠質瘤的治療是臨床治療的難點之一，目前大樣本的臨床試驗已經證實，高級別膠質瘤的化療能夠提高患者的生存時間，在術后需加行放療和化療，且目前已達成共識。而對于成人彌漫性低級別膠質瘤治療的認識目前仍有較大差異。部分觀點認為成人彌漫性低級別膠質瘤無需加行化療，因為該病對于化療并不敏感，且增加患者的不良反應，如患者加行化療后會出現骨髓抑制現象，肝腎功能異常，假性進展的幾率也有明顯增加，這些都有可能會影響到患者的生存質量。另外，化療還會加重患者的經濟負擔，因此對于成人彌漫性低級別腦膠質瘤在放療后是否應該進行化療一直存在爭議。

由于成人彌漫性低級別膠質瘤出現試驗終點需要的時間較長，因此化療對成人彌漫性低級別膠質瘤治療效果的評價也需較長的時間。目前對于成人彌漫性低級別膠質瘤的臨床試驗遠少于膠質母細胞瘤。在2000年以前，歐美采用PCV方案（甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿）較多，使用該方案治療成人彌漫性低級別膠質瘤已經20余年，且臨床試驗也陸續有相應進展。腫瘤放射治療協作組RTOG 9802臨床試驗的結果證實高危的成人彌漫性低級別膠質瘤患者（此研究中的低級別膠質瘤復發的高危因素是指年齡≥40歲，星形細胞瘤，腫瘤最大徑≥6 cm；腫瘤跨中線；術前存在神經功能缺損），采用手術加54 Gy放療的中位生存時間（median survival time，MST）為7.8年，而采用手術+放療+PCV方案化療的患者MST提高到13.3年，提高5.5年［3］。PCV方案能夠提高低級別膠質瘤的生存時間被當作1級證據寫入2015年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南。

腫瘤放射治療協作組RTOG 0424試驗采用替莫唑胺加放療治療高危低級別膠質瘤，結果證實手術+放療+替莫唑胺化療與手術+放療相比，MST由40.5個月提高到57.9個月，OS提高43%，3年生存率由54%上升到65%。試驗結果證實手術后同步放化療加替莫唑胺輔助化療的Stupp方案能夠明顯提高患者的OS［4］。但由于替莫唑胺使用時間較PCV方案使用時間短，缺乏中心的大組臨床試驗結果作為支持，目前只作為2B證據寫入了2015年NCCN指南。

根據2015年NCCN指南，成人彌漫性低級別膠質瘤患者如果年齡≥40歲，手術未能達到全切就認為是屬于復發的高危因素，對于成人彌漫性低級別膠質瘤具有復發的高危類型，建議在放療的基礎上加PCV方案或采用替莫唑胺化療，至少需要采用替莫唑胺同步放化療［5］。

國內由于多種原因，PCV方案并沒有在國內推廣使用，在替莫唑胺上市以前，主要采用卡莫司汀和尼莫司汀等亞硝基脲類藥物治療膠質瘤。但在2004年后，替莫唑胺治療逐步成為膠質瘤治療的首選治療，目前膠質瘤治療的首選藥物就是替莫唑胺。本研究中采用手術+放療+化療（替莫唑胺），與單純手術加放療相對照，比較化療組和對照組患者的PFS。替莫唑胺容易透過血腦屏障，在臨床上已證實對于高級別膠質瘤的治療有效［6-7］。本試驗結果顯示，化療組中位PFS為67.8個月，較對照組51.3個月明顯提高，兩組之間存在顯著性差異。對照組腫瘤切除程度高于化療組，而中位PFS卻低于化療組，并且二者之間存在顯著性差異，從而更說明替莫唑胺化療對于提高成人彌漫性低級別膠質瘤有較大的臨床意義。

目前臨床已經證實PCV方案能提高成人彌漫性低級別膠質瘤患者的OS為1級證據，采用替莫唑胺輔助化療能有效提高成人彌漫性低級別膠質瘤為2B級證據，但越來越多的研究證實替莫唑胺治療低級別膠質瘤可以使患者得到生存受益，且有更小的不良反應。至于替莫唑胺治療低級別的更高級別的證據尚待進一步臨床試驗結果驗證。因此，對于成人彌漫性低級別膠質瘤患者，如果年齡≥40歲，腫瘤未能達到全切的標準，身體條件允許，為了提高患者生活質量、延長PFS應當建議患者加行化療。對于替莫唑胺能否提高患者OS，仍需大組病例的多中心試驗結果來加以證實。

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（2016-04-05收稿）

（2016-08-08修回）

（編輯：孫喜佳校對：鄭莉）

Clinical research on temozolomide chemotherapy for adult diffuse low-grade gliomas

Baoshi CHEN，Wei ZHANG，Zhong ZHANG，Tao JIANG

Tao JIANG；E-mail:cbszl1973@sina.com

adult diffuse low-grade gliomas，progression-free survival，temozolomide，chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.17.387

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科（北京市100050）

*本文課題受北京市青年拔尖人才計劃項目（編號：2015000021223ZK28）資助

江濤cbszl1973@sina.com

陳寶師專業方向為中樞神經系統惡性腫瘤的綜合治療。

E-mail：13601212538@163.com