多西他賽聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床研究

王　軍　　師迎旭　　李　凱

1.內蒙古自治區包頭市腫瘤醫院藥劑科，內蒙古包頭　014030；2.內蒙古自治區包頭市腫瘤醫院綜合內科，內蒙古包頭　014030；3.內蒙古醫科大學附屬醫院檢驗科，內蒙古呼和浩特　010050

多西他賽聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床研究

王軍1，2師迎旭3李凱2

1.內蒙古自治區包頭市腫瘤醫院藥劑科，內蒙古包頭014030；2.內蒙古自治區包頭市腫瘤醫院綜合內科，內蒙古包頭014030；3.內蒙古醫科大學附屬醫院檢驗科，內蒙古呼和浩特010050

目的 觀察多西他賽聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶對晚期胃癌患者的治療效果。方法 回顧性分析62例接受多西他賽聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶治療方案的晚期胃癌患者臨床資料，觀察近期療效、毒副反應、中位無進展生存（PFS）時間及總生存（OS）時間。結果 62例患者中，部分緩解17例，病情穩定32例，疾病進展13例，總有效率為27.42%，疾病控制率為79.03%。中位隨訪14.2個月，中位PFS為5.7個月（95%CI 3.31～7.90），中位OS為13.7個月（95%CI2.2～22.6）。常見的不良反應為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀。多因素COX分析提示，近期療效是PFS與OS的獨立預后因素，治療前患者的CA19-9水平是PFS的獨立預后因素（P＜0.05）。結論 晚期胃癌接受多西他賽聯合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶的治療方案，可耐受毒副反應，可作為晚期胃癌的化療方案。

晚期胃癌；多西他賽；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer.Methods The clinical data including shortterm effects，toxic and side effect，themedian progression-free survival（PFS）time and overall survival（OS）time of sixty-two advanced gastric cancer patients who were given the combination therapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracilwere analyzed retrospectively.Results Among 62 cases of patients，17 cases had partial remission，32 cases had stable disease，13 cases had progression of disease the overall response rate was 27.42%，disease control rate was 79.03%.Themedian follow-up of 14.2 months，PFSwas 5.7 months（95%CI 3.31-7.90），and OSwas 13.7 months（95%CI 2.2-22.6）.Themost common adverse effectswere bonemarrow suppression，gastro-intestinal toxicity. Multi-factor COX regression analysis showed that short-term effects was the independent prognostic factor of PFS and OS，and the CA19-9 level before treatmentwas the independent prognostic factors of PFS（P＜0.05）.Conclusion The advanced gastric cancer patientswho received the combination chemotherapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil showed effectively and safely，and the combination chemotherapy regimen is worthy of clinical promotion for patientswith advanced gastric cancer.

［Key words］Advanced gastric cancer；Docetaxel；Oxaliplatin；5-Fluorouracil

在我國，每年因胃癌（gastric cancer，GC）而死亡的人數高達60萬例，占我國惡性腫瘤相關死亡原因的第2位［1-2］。因GC早期臨床癥狀不顯著，導致大多數病例在就診時已處于晚期［3-5］。目前，常用的聯合方案存在毒副作用較大、中位無進展生存時間（medianprogression-freesurvivaltime，mPFS）及總生存時間（overall survival，OS）較短等缺點，故尋找療效更佳聯合治療方案尤為重要［6-8］。多西他賽是一種常用于治療晚期腫瘤等的半合成的紫杉類藥物［9］。報道稱，多西他賽不論是單獨用藥還是與其他化療藥聯合使用，均顯示出對GC晚期患者良好的療效［10-11］。本研究回顧性分析包頭市腫瘤醫院 （以下簡稱 “我院”）2012年5月～2015年6月收治的62例接受多西他賽聯合奧沙利鉑、5-FU聯合治療方案的晚期GC患者的臨床資料，觀察其臨床療效及安全性。現報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院經病理或細胞學檢查且接受多西他賽聯合奧沙利鉑、5-FU 3周方案治療的62例晚期GC患者為研究對象，其中，男38例，女24例；年齡31～75歲，平均（52.16±8.47）歲。納入標準：符合文獻對于GC的診斷標準［12］；無化療禁忌者。排除標準：既往接受過姑息性化療者；胃部腫瘤無法實施手術切除及本人及家屬不配合者。課題研究內容均事先征得受試對象或者近親屬知情同意，同時得到醫院倫理道德委員會批準實施。

1.2方法

化療方案：多西他賽75mg/（m2·d）（批號：13050112，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產）；奧沙利鉑130mg/（m2·d2）（批號：10122801，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產）；5-氟尿嘧啶 400～500 mg/（m2·d）（批號：100626，上海旭東海普藥業有限公司生產）。每3周為1個周期。每2個周期對受試對象進行全面檢查。若周期治療完成后，受試對象療效為有效或病情穩定，則維持原化療方案繼續治療。

1.3評價指標

近期療效評價：依據世界衛生組織（WHO）制訂的相關實體瘤療效評定標準［13］對方案的近期療效進行評價，即：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progression of disease，PD）。總有效率（overall response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。生存狀況采用PFS與OS）評價。依據抗癌藥物不良反應分級（NCICTC 2.0版對受試對象化療過程中出現的不良反應進行評價，分為0～4級［14］。

1.4統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存率和生存時間采用Kaplan-Meier法評估；多因素分析采用COX模型分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般臨床資料

62例受試對象的腫瘤特征、治療情況及治療前腫瘤標志物CEA、CA19-9水平等情況見表1。

表1　一般臨床資料（n=62）

2.2近期療效

62例受試對象經過周期化療藥物治療后，所有患者均評價療效，無CR患者，PR 17例，SD 32例，PD 13例，ORR為27.42%，DCR為79.03%。見表2。

表2　接受化療治療的胃癌患者近期療效［n（%）］

2.3接受化療治療的胃癌患者無進展生存情況

從受試對象接受化療方案開始隨訪記錄，截至到2015年6月31日，隨訪2.6～44.9個月，中位隨訪14.2個月，發生死亡48例，存活12例，失訪2例，受試對象的中位PFS為5.7個月（95%CI 3.31～7.90）。見圖1。

單因素分析及多因素COX回歸分析結果表明，治療前CA19-9水平及化療的近期療效是PFS的獨立預后因素（P＜0.05）。見表3～4，圖2～3。

2.4接受化療治療的胃癌患者總生存情況

從受試對象接受化療方案開始隨訪記錄，截至到2015年6月31日，受試對象的中位OS為13.7個月（95%CI 2.2～22.6）。見圖4。

圖1　接受化療治療的胃癌患者的生存函數

表3　影響受試對象PFS的單因素分析（n=62）

圖2　治療前CA19-9水平正常及升高組患者的PFS曲線

圖3　近期療效不同患者的PFS曲線

表4　PFS多因素COX回歸分析

圖4　受試對象的總生存曲線

單因素分析及多因素COX回歸分析結果顯示，近期療效是OS的獨立預后因素（風險系數為3.8；95% CI：1.6～8.1）。見表5、圖5。

表5　受試對象總生存時間的單因素分析（n=62）

圖5　近期療效不同患者的OS曲線

2.5不良反應

最常見的不良反應為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀，發生率分別為75.1%和66.4%；腹瀉10例，脫發7例，輕度神經毒性5例。因毒副作用而減少多西他賽和奧沙利鉑治療劑量5例，3例患者單獨減少多西他賽治療劑量，2例患者單獨減少奧沙利鉑治療劑量。整個治療過程中，沒有發生與化療相關的死亡事件。

3　討論

GC由于多數患者在確診時已經處于晚期，所以預后較差［16-17］。既往研究表明，GC晚期且伴有多部位復發轉移的GC患者接受兩種或者以上藥物聯合化療治療的方案，可使中位生存時間延長至1年甚至更長。但這些方案均存在不同程度的毒副作用［18-19］。

本研究中，62例GC晚期患者，隨訪持續3年多的時間，獲得詳實治療數據。所有患者均評價療效，CR為0例，而DCR達到79.03%。與蘇丹等［19］的研究結果一致。本研究中，中位隨訪14.2個月，中位PFS為5.7個月，中位OS為13.7個月。張苗苗等［20］采用多西他賽聯合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶方案治療晚期GC患者41例的臨床研究結果表明，接受聯合化療后ORR為26.8%，DCR為78.0%，中位PFS為5.6個月，中位OS為12.3個月。與本研究結果一致，提示GC晚期患者接受多西他賽聯合化療方案能夠獲得較好的術后生存時間。

單因素分析及多因素COX回歸分析表明，治療前CA19-9水平及化療的近期療效是PFS的獨立預后因素；化療近期療效是OS的獨立預后因素。研究中化療達PR或者SD的患者預后較PD患者好，可能是PD患者體質每況愈下導致差異。但腫瘤標志物CA19-9是否可以作為療效評價的指標之一，目前沒有統一的定論。故后續實驗需擴大樣本量繼續觀察。

此外，本研究化療方案的最常見不良反應為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀。骨髓抑制和消化道不適癥狀發生率較其他研究高［21］，而腹瀉、脫發及神經毒性發生率較低，可能原因：①5-氟尿嘧啶長時間持續靜脈給藥利于藥物的吸收，大大提高了藥物抗腫瘤活性；②奧沙利鉑代替傳統的順鉑藥物；③本研究樣本量偏少。整個治療過程中，沒有發生與化療相關的死亡事件。這提示GC晚期患者對于該聯合化療方案的耐受性較好，可成為晚期GC患者的臨床化療方案。

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Clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer

WANG Jun1，2SHIYingxu3LIKai2
1.Department of Pharmacy，Baotou Tumor Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region，Baotou014030，China；2.DepartmentofGeneralMedicine，Baotou Tumor Hospital，InnerMongolia AutonomousRegion，Baotou014030，China；3.Department of Clinical Laboratory，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010050，China

R969.4

A

1673-7210（2016）09（b）-0096-04

2016-06-04本文編輯：程銘）

教育部“春暉計劃”項目（Z2012009）。

王軍（1972-），男，碩士研究生，副主任藥師，主要從事藥物研究與藥學管理工作。

李凱（1972-），男，博士，主任醫師，主要從事腫瘤內科研究工作。