烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的療效觀察

朱冬菊

（攀枝花學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科，四川攀枝花617000）

百草枯系1，1-二甲基-4，4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，屬于聯(lián)吡啶類除草劑，是中國目前使用最廣泛的除草劑之一，因其廣泛應(yīng)用，從而導(dǎo)致了大量的中毒案例，而臨床尚無特異性治療藥物，使得中毒患者的病死率高達(dá)60%～80%，且存活者中大多數(shù)存在肺間質(zhì)纖維化，預(yù)后差［1］，因此，如何提高急性百草枯中毒患者的搶救成功率，降低病死率及改善臟器功能，引起了臨床醫(yī)師的高度重視。本院自2006年7月至2012年7月對收治的急性百草枯中毒患者采用烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療，獲得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年7月至2012年7月因口服百草枯中毒收入本科的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：口服中毒，就診時間為口服百草枯后48h內(nèi)、既往無心、肝、腎基礎(chǔ)疾病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他藥物中毒，合并創(chuàng)傷和其他急性病發(fā)作者，自動出院。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理會通過，所有參于本研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 詳細(xì)采集病史資料，明確患者中毒劑量，觀察終點為死亡或治療3周。將患者按治療方法不同分為兩組，觀察組（A組）48例，對照組（B組）47例；兩組患者入院即予洗胃、導(dǎo)瀉、大劑量激素、VitC、抗感染、補液對癥及重要臟器功能支持治療，同時給予血液灌流，每天1次，共灌流3～7d（聯(lián)合交替使用珠海健帆HA230型和HA330型灌流器）；觀察組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注烏司他丁，每次20萬U加入5% 葡萄糖注射液（GS）250mL靜脈滴注，每天2次，療程1周。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者治療前后3、7d抽靜脈血查血清腫瘤壞死因子（TNF-α）與IL-6的變化，治療3周后通過肺部CT、血氣分析、臨床表現(xiàn)等判斷患者肺纖維化發(fā)生情況，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年4月中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會發(fā)布的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和指南（草案）》［2］；抽血查肝、腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白，明確臟器功能有無損害以及死亡病例的存活時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 共納入95例百草枯中毒患者，其中，A組48例，B組47例。兩組患者性別、年齡及服藥劑量及服藥時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子的比較 兩組治療后3、7d血漿IL-6、TNF-α水平較治療前均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），但 A組較B組下降更明顯（P＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子比較（±s）

表2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子比較（±s）

a：P＜0.05，與本組治療前比較；b：P＜0.01，與本組治療前比較；c：P＜0.01，與B組治療后同時間點比較。

7d IL-6（ug／L） A組 201.78±18.53 105.00±12.65bc 78.77±9.54指標(biāo) 組別 治療前 治療3d 治療bc B組 198.76±13.54 121.00±14.01a98.65±9.78a TNF-α（μg／L） A組 125.73±17.02 68.75±9.03bc 27.96±7.85bc B組 106.67±16.92 85.65±12.07a35.78±8.54a

2.3 預(yù)后及療效比較 治療3周后，A組病死率31.25%（15／48），B組病死率40.43%（19／47），A 組病死率低于 B組（P＜0.05），A組死亡病例存活時間明顯長于B組（P＜0.05），A組肺纖維化發(fā)生率、肝、腎、心臟等器官功能損害發(fā)生率明顯低于B組（P＜0.01或P＜0.05），見表3。

表3 2組患者死亡病例存活時間及器官功能損害情況比較［n（%）］

3 討 論

口服百草枯是臨床常見中毒途徑，經(jīng)口攝入可導(dǎo)致消化道腐蝕，腸道吸收后又致肺、腎、肝、胰等器官急性功能衰竭而使患者迅速死亡，其中，肺衰竭是主要死因，大劑量口服者，24～48h內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），迅速死亡，小劑量口服者可遲發(fā)不可逆肺間質(zhì)纖維化，多在中毒后5～9d發(fā)生，2～3周達(dá)高峰［3］，因此，本實驗選擇治療3周或死亡作為急性百草枯中毒患者的觀察終點。目前，百草枯中毒導(dǎo)致機體組織損傷的詳細(xì)機理尚不完全清楚，大量研究發(fā)現(xiàn)，百草枯中毒可引起全身炎性反應(yīng)，進(jìn)而造成多臟器功能衰竭，其中TNF-α、IL-6被認(rèn)為是導(dǎo)致早期器官損傷的重要炎癥介質(zhì)之一，反應(yīng)組織損傷的程度［4］；因此，目前認(rèn)為，早期抑制炎性反應(yīng)才是降低死亡的關(guān)鍵，同時也可減少后期肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

血液灌流可加速毒物清除，臨床用于治療急性百草枯中毒已有30多年歷史，其療效報道不一。有臨床研究指出，血液灌流對血漿百草枯的有效清除率約為60%，急性百草枯中毒患者經(jīng)過第1次數(shù)小時的血液灌流治療后，血漿百草枯濃度下降超過70%［5］，本次試驗中血液灌流組，治療后3、7d血中TNF－α、IL-6呈進(jìn)行性下降，較治療前明顯降低，證明血液灌流不僅通過清除體內(nèi)中毒物質(zhì)，降低毒物對器官的直接損傷，還能通過有效清除百草枯患者體內(nèi)的炎癥因子，降低機體的炎癥性損傷，因此，血液灌流是目前臨床治療百草枯中毒切實可行的方法，其靶器官保護(hù)作用還需實驗進(jìn)一步證實。

烏司他丁是從健康人尿中提純的一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，有穩(wěn)定溶酶體膜作用，減少細(xì)胞和組織的損傷、改善循環(huán)和組織灌注，近年臨床廣泛用于體外循環(huán)及急性肺損傷的治療，能顯著減輕體內(nèi)炎癥狀態(tài)，保護(hù)臟器功能［6－7］；而動物實驗亦證實烏司他丁可明顯抑制百草枯中毒大鼠炎癥因子TNF－α、IL-1β、IL-6的釋放，有抗炎作用，進(jìn)而降低多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，降低實驗大鼠的病死率［8］；同時烏司他丁還能穩(wěn)定百草枯中毒大鼠的肺泡上皮細(xì)胞細(xì)胞膜和細(xì)胞器的生理功能，減少自由基、炎癥介質(zhì)對肺泡上皮細(xì)胞的損傷，改善肺部微循環(huán)，減少肺部纖維化形成［9］。基于上述理論基礎(chǔ)，本研究將烏司他丁應(yīng)用于急性百草枯中毒患者的治療，發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合血透組，治療后3、7d血清 TNF－α、IL-6明顯下降，與B組比較，下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），從臨床證實烏司他丁可有效抑制百草枯中毒患者體內(nèi)過度的炎性反應(yīng)，治療3周后，通過評估百草枯患者臟器功能，作者發(fā)現(xiàn)觀察組肺纖維化發(fā)生率23.40%，明顯低于B組36.17%（P＜0.01），A組發(fā)生心、肝、腎功能損傷及多器官功能障礙綜合征的比例亦明顯低于B組（P＜0.05），進(jìn)一步證明烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒能有效降低肺纖維發(fā)生率，保護(hù)患者多臟器功能，從而降低MODS的發(fā)生率，降低急性百草枯中毒患者的早期病死率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；結(jié)合作者的研究，其作用機制應(yīng)與其抗炎作用，降低體內(nèi)炎癥因子有關(guān)，因而作者主張臨床早期使用。本研究中由于患者多來自經(jīng)濟差、偏遠(yuǎn)的農(nóng)村，交通不便利，難以長期隨訪，因此，作者未能統(tǒng)計出觀察組與對照組最終病死率，日后還需多病例數(shù)、長時間隨訪的臨床研究進(jìn)一步明確烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療的療效。

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