重型顱腦損傷1例用藥分析

吳可柱，范奇源，藺　菁

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重型顱腦損傷1例用藥分析

吳可柱1，范奇源2，藺菁3

神經外科；顱腦損傷；用藥分析

顱腦外傷是神經外科常見疾病之一，有著較高的致殘率和病死率。由于顱腦外傷患者經常伴有其他臟器系統損傷，因此對于安全、有效地選用藥品提出了更高的要求。通過選取武警江西總隊醫院神經外科1例重型顱腦損傷患者病例資料，對其治療過程中藥品的使用進行分析評價，以期為臨床工作提供有益的參考。

1　病例報告

患者，男，37歲，因車禍外傷持續昏迷4 d，于2014-01-01轉入我院。入院查體：神志昏迷、無睜眼、不語、刺痛肢體過伸反應，格拉斯哥昏迷指數(glasgow coma scale，GCS)為4。肺部聽診呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，心腹部查無異常，左膝青紫腫脹，可見一長約2 cm皮膚挫裂傷口。血常規檢查：白細胞14.4×109/L，中性粒細胞85.48%，紅細胞及血紅蛋白正常；肝功能檢查：ALT 73 U/L，AST 110 U/L。診斷為特重型閉合性顱腦損傷、兩肺挫裂傷、肺部感染、多處皮膚軟組織挫裂傷。

2　討　　論

2.1腦保護藥及輔酶類藥物的使用患者入院前已昏迷4 d，予抗炎、脫水處理，1月8日聯合應用依達拉奉、納洛酮改善顱腦創傷愈后，并同時使用腦苷肌肽、單唾液酸四已糖神經節苷脂鈉(monosialotetrahexoseylgang-lioside sodium，GM1)等營養腦神經藥物(表1)。為改善腦外傷愈后，臨床上經常使用腦保護藥物，但此類藥物的選用存在很大的盲目性，目前尚沒有一種腦保護藥得到國際注冊批準并公認有效。本例同時使用了其中幾種，一方面該類藥物價格較高，同時聯用將增加患者的藥物治療費用，且從病例觀察整個使用過程，并未體現出明顯的治療效果。

表1　特重型閉合性顱腦損傷患者主要藥品的使用情況

而且用藥時機存在問題，腦水腫是腦損傷發病機制的重要原因之一，李曙晨等[1]選取110例急性顱腦損傷患者對與繼發性腦水腫的關系進行研究，結果表明顱腦損傷后，患者血液中高遷移率蛋白-1(high mobility group B1，HMGB1)和上皮細胞來源中性粒細胞激活肽-78(epithelial neutrophil-activating peptide-78，ENA-78)均有不同程度的升高，且與繼發性腦水腫密切相關，腦損傷后1 h即發生腦水腫，并持續至傷后72 h。GM1通過減少腦外傷后興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的釋放、穩定細胞膜達到減輕腦水腫、保護腦組織的作用[2]。但患者入院時已發生車禍4 d，錯過最佳用藥時機，因此聯用該藥物效果將大打折扣。依達拉奉作為一種新型羥自由基清除藥，常應用于治療早期機型腦梗死(acute myocardial infarction，ACI)，依據《中國顱腦創傷腦保護藥物指南》，自由基清除藥治療急性顱腦損傷患者無效，對急性顱腦損傷的治療也缺乏足夠循證依據支持[3]。另外，依達拉奉主要的不良反應在于對肝腎功能的影響[4]，而顱腦外傷患者多伴有身體其他臟器損傷，因此在使用藥物證據不足且可能對肝腎功能造成進一步損傷的前提下，建議不使用依達拉奉。

患者自入院后，聯用核黃素磷酸鈉、復合輔酶以及輔酶Q10氯化鈉等輔助藥品，使用療程為13 d。該類藥品臨床上常出現超適應證使用情況，核黃素磷酸鈉適用于因核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、結膜炎及陰囊炎等疾病，經檢查發現患者并無上述癥狀表現，僅作為預防用藥。且核黃素磷酸鈉作為維生素B2的磷酸鹽，兩者藥理作用基本一致，某些情況下臨床如需預防性使用時，完全可以用維生素B2進行替代，這也符合醫師開具處方“經濟”的原則。復合輔酶主要成分為輔酶A、輔酶I和還原性谷胱甘肽，其適應證為急、慢性肝炎，冠狀動脈硬化、心肌梗死等輔助治療。據此，超適應證用藥也是本例不合理用藥的一個重要方面。

2.2腸外營養劑的使用由于患者屬于腦外傷術后，且處于持續昏迷狀態，因此針對性地使用中長鏈脂肪乳進行腸外營養治療，可提供機體所需的能量以及必需脂肪酸。鄭鐵晉[5]對照研究腸內營養與腸外營養對130例神經外科危重患者的作用，結果表明與腸外營養相比，早期腸內營養支持在各項營養指標上無顯著差異，但術后并發癥(肺部感染、腸道感染及尿路感染)發生率明顯降低，機械通氣時間縮短，且患者恢復情況優于腸外營養組。駱蘇丹等[6]則對152例神經外科顱腦損傷患者進行腸內營養組和序貫組(術后首先腸外營養，后經鼻飼輸注腸內營養)，結果表明序貫療法在各項生化指標上與對照組無顯著差別，但在血漿清蛋白、24 h排出氮等指標優于腸內營養組，且在術后并發癥、治療后GCS評分方面也體現出明顯優勢。本例在入院后一直使用腸外營養制劑(表1)，建議考慮采用腸外營養+腸內營養的貫序療法，這樣可能更有助于改善患者的營養狀況和術后恢復。

該患者入院7 d后每日加用丙氨酰谷氨酰胺注射液與250 ml葡萄糖同時輸注(表1)。按照說明書要求“必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體一起輸注”，但實際應用中基本上都是與葡萄糖或氯化鈉配伍。有研究表明，丙氨酰谷氨酰與葡萄糖或氯化鈉配伍，其穩定性在24 h內未見明顯變化，因此臨床上大都認為這種配伍沒有問題[7]。但使用某種藥物要考慮的不僅在于其穩定性，更重要的在于目的性。正常人體大多數組織都能合成谷氨酰胺，在受到創傷、感染等情況后，肌體對谷氨酰胺的需求量大大增加，超過自身合成能力，需要進行額外補充。按照說明書與可配伍的氨基酸一起輸注，則可改善氨基酸代謝、促進肌體氮正平衡，同時補充的谷氨酰胺則可按照需求進行代謝，合成其他非必需氨基酸。如果與之配伍的是葡萄糖或氯化鈉，補充的谷氨酰胺則成為簡單的氮供體，達不到預期的補充氨基酸需求[8]。另外，該藥品的溶媒配比也存在問題，由于丙氨酰谷氨酰胺為一種高濃度溶液，在輸注前必須進行稀釋，按照要求1體積本品應與至少5體積的載體溶液混合，本例中丙氨酰谷氨酰胺注射液(20 g)體積為100 ml，因此至少應加入500 ml溶液進行配液，而實際使用時僅與250 ml葡萄糖進行配比稀釋，因此也是不按照說明書使用的用藥問題。

2.3抗菌藥物的使用患者自入院時伴有肺部感染，痰培養結果顯示肺炎克雷伯菌生長、超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)試驗陰性，抗感染治療選用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(表1)，治療6 d后，其白細胞計數為15.3×109/L。哌拉西林限定日劑量(defined daily dose, DDD)為14 g、半衰期為1.2 h，對于時間依賴性抗菌藥物要求血藥濃度大于最低抑菌濃度，持續時間應超過給藥間隔的40%，因此隨意延長給藥時間將不能保證達到有效濃度，建議使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可采取每8 h或者6 h1次[9]。

在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉6 d且抗感染效果不佳的情況下，科室根據體外藥敏實驗結果改用乳酸環丙沙星進行抗菌治療，繼續用藥7 d后，血常規檢查結果：白細胞達到19.2×109/L、中性粒細胞89.38%。患者肺部感染情況仍未得到控制，且尿道口出現絮狀物，考慮為留置導尿管時間較長引起的尿路感染。進一步取尿液進行細菌培養。結果顯示，大腸埃希菌生長，且超廣譜β-內酰胺酶試驗為陽性。喹諾酮類由于在腎臟、前列腺中濃度較高，且能被口服，曾被廣泛用于尿路感染治療中，但近年來有研究發現產ESBLs大腸埃希菌攜帶ESBLs質粒可同時帶有對喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物的耐藥基因，造成了大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥性迅速上升[10]。程巍等[11]對78例ICU內顱腦損傷患者術后感染情況進行統計分析，均不同程度的出現多重耐藥菌感染情況，其感染危險因素較多，包括氣管切開、機械通氣、使用激素等，且藥敏試驗顯示耐藥菌株對亞胺培南、頭孢吡肟的敏感性最高。本例患者同時存在肺部感染和尿路感染，致病菌株分別為肺炎克雷伯菌和產ESBLs大腸埃希菌，且本例為重癥患者，損傷腦干，宜首選碳青霉烯類或聯合治療方案。在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉控制感染不佳的情況下，不宜換用環丙沙星進行治療，建議采用碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南等)或者聯用氨基糖苷類和頭霉素類的治療方案[12]。

2.4抗消化性潰瘍藥的使用應激性潰瘍(stress ulcer, SU)是指機體在各類嚴重創傷、危重疾病等嚴重應激狀態下，發生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化，重型顱腦損傷就是其中的一個重要應激源。為防止應激性潰瘍的發生，自入院后至1月7日，一直使用H2受體抑制藥(H2receptor antagonist，H2RA)西咪替丁(表1)，用至1月6日患者解黑便3次，血常規檢查血色素偏低，考慮為消化道出血，遂聯用血凝酶、洛賽克止血，至1月10日未解黑便，停用洛賽克。

針對SU的預防，H2RA的效果與硫糖鋁效果相似，而質子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)效果優于前兩者，其抑酸作用更持久、且持續使用無耐受性。王斯亮[13]對132例重型顱腦損傷患者的預防應激性潰瘍出血情況進行對照研究，在給予脫水降顱壓、控制感染、維持電解質平衡等一系列支持治療后，分為奧美拉唑及西咪替丁組，結果顯示奧美拉唑組應激性潰瘍出血發生率為6.1%，而西咪替丁組發生率為24.2%，說明前者更能有效地預防重型顱腦損傷并發應激性潰瘍出血。實際臨床應用時，大多數醫師更愿意選用H2RA，原因在于H2RA相對較安全，且PPIs價格較高。奧美拉唑能抑制H+-K+-ATP酶，作用于壁細胞分泌胃酸的最后環節，能抑制不受H2受體拮抗藥影響的部分基礎胃酸分泌，顯著降低胃酸、保護胃黏膜、緩解胃腸血管痙攣狀態。而西咪替丁對膽堿能受體及胃泌素受體無阻斷作用，故療效有限。針對本例患者為重度腦損傷術后，且感染一直未得到較好控制(見2.3)。因此在重大手術術后，估計有并發SU可能者，且應激源未得到有效控制情況下，建議在術后直接靜脈輸注PPIs(如奧美拉唑 40 mg，2/d)，使胃內pH值迅速上升至4.0以上，以預防SU的發生。

2.5中藥注射劑的使用中藥注射劑的出現改變了中藥傳統的給藥方式，能使中藥迅速發揮療效，其中舒血寧和血栓通作為臨床上常見品種，都具有擴張血管、降低外周血管阻力、增加腦血流量的作用，實際臨床應用中也有兩者用于顱腦損傷術后輔助治療的案例[14]。急性顱腦損傷后腦微血栓形成及微循環障礙是產生繼發性腦水腫及腦缺血的重要病理基礎，張榮軍等[15]選取46例重型顱腦損傷患者，研究銀杏葉提取物(extract of ginkgo biloba，ECb)對患者的腦保護情況。對照結果表明，經ECb治療組患者血漿P-選擇素(P-selectin)水平顯著降低，P-selectin是血小板活化釋放的特異性指標之一，能促進血栓的形成。故推斷ECb可能在一定程度上能減輕重型顱腦損傷患者的腦損害，達到輔助治療目的。

但中藥本身作為一個大復方，包含著許多化學成分，因此注射劑的某些安全性問題如與西藥配伍等，可能在使用傳統中藥制劑時沒有出現過。本例中就存在潛在的配伍禁忌，在給患者輸注舒血寧的同時，靜脈滴注前列地爾，而文獻[16]表明，兩者混合后可出現白色絮狀物，存在安全隱患。另外，舒血寧和血栓通藥理性質基本一致，同時應用存在重復用藥的問題，活血化瘀類中藥制劑以消化系統和皮膚附件受累最為嚴重，對于顱腦損傷等危重患者使用止血藥或活血藥都應當加強監護[17]。

通過此次病例分析，發現神經外科臨床用藥存在不合理現象，主要表現為：重復用藥，神經外科收治的多為顱腦損傷等重癥患者，常伴有不同程度的肝腎損傷，同類型藥品重復使用不僅不能使療效相加，卻會使藥物的毒性增加，加重肝腎負擔，且無形中增加藥物治療費用；超適應證用藥，這種問題在臨床中普遍存在，基于探索藥品新療效、并且在安全的前提下“超適應證用藥”應該收到保護，但某些確無治療效果的用藥值得商榷；輸液配伍，藥品溶媒的選擇仍然是臨床上常見的問題之一，本例中就出現了溶媒體積與種類的選用與說明書要求不符，因此藥品的安全性和藥效的發揮將受到影響；抗生素使用，應當根據藥敏結果準備若干合理的治療方案，在未掌握某種抗生素抗菌譜前提下，憑經驗進行調整，將可能貽誤最佳治療時機，影響最終的治療效果。

臨床醫師可能存在對藥物基本知識掌握不夠，對相應的藥理學、藥動學特性缺乏了解，造成臨床不合理用藥情況的出現。臨床藥師應當利用藥學專業知識對用藥適宜性進行評價，及時糾正不合理用藥。為此，臨床藥師應當努力提升自身的專業水準，在掌握藥理及相關知識的同時，還應學習一定的臨床知識，從而與醫師一起促進臨床安全、合理用藥。

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(2015-09-05收稿2015-12-15修回)

(責任編輯岳建華)

吳可柱，碩士，主管藥師。

1.330001南昌，武警江西總隊醫院藥劑科；2.336000宜春，武警江西總隊宜春市支隊衛生隊；3.102613北京，武警綜合保障基地門診部

藺菁，E-mail：linjing08118@foxmail.com

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